雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效研究

王世坤，謝岳云

中國人民解放軍第一八一醫(yī)院腫瘤科，廣西 桂林 541001

原發(fā)性肝癌在中國是常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是首選治療方法，隨著醫(yī)療手段的不斷改進(jìn)，肝癌的手術(shù)切除率顯著提高[1]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，失去了手術(shù)切除機會。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期肝癌的重要方式之一，TACE主要依靠化療藥物及栓塞供血動脈達(dá)到治療目的。但其化療方案較多，迄今為止尚無標(biāo)準(zhǔn)的肝癌化療藥物或方案[2]。雷替曲塞為高選擇性抗代謝新藥，目前用于一線治療晚期結(jié)直腸癌和惡性胸膜間皮瘤，療效顯著，耐受性較好。其作用機制：通過葉酸鹽轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，被多聚谷氨酰合酶代謝為多聚谷氨?；衔?，選擇性抑制胸苷酸合成酶，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。該藥給藥方便，不良反應(yīng)輕微，抗腫瘤作用確切，廣泛應(yīng)用于各種實體瘤的治療[3]，目前尚未見該藥應(yīng)用于肝癌的介入治療。吡柔比星為半合成蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，作用機制：吡柔比星快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，嵌入DNA雙螺旋鏈，抑制DNA聚合酶α和β，阻礙核酸合成，使腫瘤細(xì)胞終止于G2期而不能進(jìn)行細(xì)胞分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。其抗腫瘤活性與多柔比星相當(dāng)或略高；不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要為白細(xì)胞下降，其他不良反應(yīng)（如肝腎功能不全、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及心臟不良反應(yīng)）輕[4]。本研究探討了雷替曲塞和吡柔比星在肝癌介入治療中的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年6月至2014年11月中國人民解放軍第一八一醫(yī)院收治的75例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)[B超、CT、數(shù)字減影造影（DSA）等]、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）檢查及病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；②生存期≥3個月；③無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療；④肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；⑤體力狀況尚可，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～2分；⑥外周血象基本正常，血小板（PLT）≥100×109/L，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）≥4.0×109/L，血紅蛋白（Hb）≥110 g/L；⑦心、肝、腎及凝血功能無明顯異常；⑧巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為A～C期。依據(jù)治療方法的不同將患者分為研究組（n=39）和對照組（n=36）。兩組患者的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤供血動脈、門脈轉(zhuǎn)移情況、BCLC分期、肝炎情況、TACE次數(shù)、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 方法

采用Seldinger技術(shù)行右側(cè)股動脈穿刺插管，將5 F導(dǎo)管置入腹腔干和肝動脈，進(jìn)行DSA，確認(rèn)腫瘤靶血管，超選擇插管至腫瘤靶動脈給藥。栓塞化療：研究組患者采用雷替曲塞4 mg混合碘油，對照組患者采用吡柔比星150 mg混合碘油，兩組的灌注化療藥物均為奧沙利鉑100 mg。碘油用量則根據(jù)患者的實際情況進(jìn)行選擇（5～15 ml）?；熕幬锏膭┝恳暬颊呷砗透喂δ芮闆r情況略有調(diào)整，全身及肝功能情況尚可的情況下，腫瘤直徑較大、造影顯示富血供的患者可適量增加化療藥物劑量；全身情況較差、肝功能異?；蚰[瘤直徑較小的情況下，可適當(dāng)減少化療藥物劑量；雷替曲塞的總劑量為2～8 mg，吡柔比星的總劑量為100～200 mg，奧沙利鉑的總劑量為50～150 mg。對于部分腫瘤直徑較大、造影顯示富血供或血管直徑較粗的患者加用明膠海綿栓塞。研究組39例患者中，每例患者治療3～4次，共126例次；對照組36例患者中，每例患者治療3～4次，共121例次；兩次治療的間隔時間為4～6周，化療栓塞前復(fù)查上腹部增強CT掃描、B超、AFP、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等，針對復(fù)查結(jié)果判定是否需要繼續(xù)采取介入治療。若腫瘤達(dá)到完全緩解，可每3～6個月隨訪一次，隨訪需復(fù)查上腹部增強CT掃描、AFP、肝腎功能、血常規(guī)等，當(dāng)可疑為部分緩解、疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展時在預(yù)定的時間之前復(fù)查，隨訪終點為患者死亡。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的近期療效、生存情況、AFP改變情況（AFP下降超過50%記為下降）、不良反應(yīng)發(fā)生率及血常規(guī)和肝腎功能指標(biāo)。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評價：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD，基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評價依據(jù)WHO制定的抗癌藥急性與亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4級[6]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評價根據(jù)Levi等[7]制定的奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件-對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

研究組患者的疾病控制率為92.31%（36/39），與對照組的83.33%（30/36）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.704，P=0.401）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效

2.2 生存情況的比較

研究組患者的1年生存率為30.8%，中位生存時間為7個月，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.929，95%CI為5.179～8.821；對照組患者的1年生存率為16.7%，中位生存時間為6個月，標(biāo)準(zhǔn)誤為1.284，95%CI為3.484～8.516，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.270）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線

2.3 AFP改變情況的比較

治療前兩組患者的AFP均高于250 ng/ml，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.677，P=0.098）。治療3～4個周期后，研究組患者的AFP下降率為17.95%（7/39），與對照組的36.11%（13/36）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.158，P=0.076）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

術(shù)后3天研究組患者發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及惡心嘔吐的發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者均未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.5 血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、血漿白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、WBC、Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究組患者的血漿白蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ALT、AST、γ-GT、WBC水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后研究組患者的TB、DB、ALT、AST水平均明顯高于治療前（P＜0.01），血漿白蛋白水平低于治療前（P＜0.05）；治療后對照組患者的TB、DB、ALT、AST、WBC水平均高于治療前（P＜0.05），血漿白蛋白水平明顯低于治療前（P＜0.01）。部分患者出現(xiàn)一過性肝功能、血常規(guī)改變，1周后基本恢復(fù)正常。（表4、表5）

表4 治療前后兩組患者血常規(guī)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血常規(guī)的比較（±s）

注：*與治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=39）對照組（n=36）t值P值6.34±2.06 7.05±2.74 1.275 0.206 6.51±2.21 9.16±3.18*4.158 0.000 119.2±21.8 124.0±20.3 0.973 0.334 112.4±18.6 118.4±19.6 1.364 0.177 WBC（109/L）治療前治療后Hb（g/L）治療前治療后

3 討論

TACE是治療中晚期肝癌的姑息治療方法之一，可將15%～55%患者的中位生存時間從16個月延長到20個月以上[8]。但是，目前TACE并無標(biāo)準(zhǔn)的化療栓塞方案[4]，TACE涉及藥物種類、劑量、化療方式及栓塞物的選擇，而且需要制定計劃重復(fù)治療。研究證實，多藥聯(lián)合化療治療晚期原發(fā)性肝癌的療效較好[9]，但仍無法延長平均生存時間，究其原因與腫瘤大小、是否有包膜、門靜脈癌栓情況、Child-Pugh分級、血清AFP水平、腫瘤碘油的沉積情況有關(guān)[10]。根據(jù)以上因素制定一個合理、有效的單獨或聯(lián)合治療方案以獲得最佳療效顯得尤為重要。近年來臨床上多強調(diào)綜合治療[11]，根據(jù)微波消融、射頻消融、125I粒子植入、索拉菲尼靶向藥物、中醫(yī)中藥等治療方法的優(yōu)缺點[12]，同時結(jié)合患者的個體情況，制定聯(lián)合治療方案，力求最大程度地控制腫瘤、延長生存期、提高生活質(zhì)量。TACE仍是治療中晚期肝癌的重要方式之一，隨著新型抗腫瘤藥物及劑型的出現(xiàn)，TACE治療亦衍生出多種新的抗腫瘤藥物灌注化療栓塞方案，尋求有效的化療方案仍是臨床研究的重點。

表5 治療前后兩組患者肝腎功能指標(biāo)的比較（±s）

表5 治療前后兩組患者肝腎功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與治療前比較，P＜0.01；b與治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=39）對照組（n=36）t值P值組別研究組（n=39）對照組（n=36）t值P值組別研究組（n=39）對照組（n=36）t值P值TB（μmol/L）治療前15.30±5.18 14.01±4.76 1.120 0.266 ALT（U/L）治療后20.03±7.48a 22.54±7.19b 1.479 0.143治療后9.02±2.55a 9.67±2.81b 1.050 0.297治療前6.75±1.83 6.43±1.19 0.904 0.369 AST（U/L）治療前39.19±6.48 37.82±4.48 1.072 0.288 ALP（U/L）治療后36.08±6.67b 33.49±3.93a 2.067 0.043治療前39.01±14.48 42.78±16.23 1.063 0.291 γ-GT（U/L）治療前144.0±52.9 162.4±59.0 1.416 0.161治療后65.14±24.62a 132.5±51.0b 7.185 0.000治療后78.22±30.10a 125.6±48.4b 5.043 0.000治療后138.8±51.0 175.2±61.0 2.811 0.006 DB（μmol/L）治療前49.45±18.52 52.45±20.06 0.673 0.503 BUN（mmol/L）治療前4.72±1.74 4.43±1.23 0.838 0.405治療后4.18±0.99 4.60±1.31 1.574 0.120血漿白蛋白（g/L）治療前123.4±45.8 122.3±47.2 0.099 0.922 Cr（μmol/L）治療前80.53±28.08 69.75±26.97 1.693 0.095治療后122.3±46.8 143.8±53.5 1.854 0.068治療后77.43±24.39 67.80±17.22 1.987 0.051

本研究采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑的灌注化療栓塞方案，以雷替曲塞混合碘油栓塞腫瘤供血動脈，雷替曲塞為高選擇性抗代謝藥，可抑制胸苷酸合成酶，從而抑制細(xì)胞DNA合成，且能長時間潴留在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用[13-14]；同時以奧沙利鉑進(jìn)行肝動脈灌注化療，直接將化療藥物注射到腫瘤局部。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此治療方案效果滿意，疾病控制率可達(dá)92.31%，1年生存率為30.80%，均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究入組病例數(shù)少且入組時間較短有關(guān)。原發(fā)性肝癌患者可以從雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療中取得較好的臨床獲益，主要表現(xiàn)為腫塊縮小、AFP水平下降，且術(shù)后不良反應(yīng)（發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛）減輕，肝腎功能改善。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌不良反應(yīng)較少，其近期療效與吡柔比星聯(lián)合奧沙利鉑治療效果相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效有待臨床進(jìn)一步研究。

[1]王學(xué)松,張慶,于德升,等.原發(fā)性肝癌術(shù)后行肝動脈化療栓塞治療腫瘤復(fù)發(fā)的多因素分析[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2012,15(9):746-748.

[2]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會,中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識[J].肝臟,2009,14(3):237-245.

[3]劉文稚,陳祥明.雷替曲塞臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(8):2136-2138.

[4]宋杰,許虹,唐家強,等.吡柔比星經(jīng)動脈灌注化療栓塞治療原發(fā)性肝癌34例[J].中國藥業(yè),2007,16(17):44-45.

[5]Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis,2010,30(1):52-60.

[6]Miller AB,Hoogstraten B,Staquet M,et al.Reporting results of cancer treatment[J].Cancer,1981,47(1):207-214.

[7]Lévi F,Misset JL,Brienza S,et al.A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid,and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer,1992,69(4):893-900.

[8]Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinioma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[9]馬麗霞,朱晶,劉顯紅,等.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2011,32(14):2773-2775.

[10]李春華,萬華,趙年,等.肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)因素分析[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(10):1876-1879.

[11]張洪新.肝細(xì)胞肝癌微創(chuàng)綜合治療的現(xiàn)狀與展望[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志,2013,2(3):146-148.

[12]李宗芳,王志東.中晚期肝癌的綜合治療現(xiàn)狀[J].西部醫(yī)學(xué),2013,25(10):1441-1443.

[13]Jarmula A.Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as anticancer drugs[J].Mini Rev Med Chem,2010,10(13):1211-1222.

[14]Hagner N,Joerger M.Cancer chemotherapy:targeting folic acid synthesis[J].Cancer Manag Res,2010,19:293-301.