預期錯誤在復合恐懼記憶提取消退中的作用*

陳 偉 李俊嬌 曹楊婧文 楊 勇 胡琰健 鄭希付

(華南師范大學心理學院; 華南師范大學心理應用研究中心; 廣東省心理健康與認知科學重點實驗室, 廣州 510631)

1 前言

伴隨強烈恐懼記憶往往是臨床上許多精神障礙疾病的主要癥狀表現(xiàn), 如創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD, posttraumatic stress disorder)、焦慮癥(anxiety disorder)、恐懼癥(phobia)等。目前臨床心理治療方法存在的重要問題之一是不能有效的抑制恐懼記憶的復發(fā),恐懼癥狀復發(fā)比率高 (Choy, Fyer, & Lipsitz, 2007)。因此尋求更加有效擦除不良恐懼記憶并且抑制恐懼記憶復發(fā)的方法, 一直是國內外研究者的研究焦點與主要目標。

當前實驗室研究恐懼主要采用基于巴甫洛夫條件反射的條件性恐懼模型, 將條件刺激(conditioned stimulus, CS, 中性刺激, 如圖片、聲音、光)與非條件刺激(unconditioned stimulus, US, 厭惡刺激, 如電擊)配對多次強化形成(CS-US)連接, 使得單獨出現(xiàn)條件刺激時會引發(fā)恐懼反應, 稱為恐懼習得。之后如果條件刺激多次出現(xiàn)始終沒有配對非條件刺激(CS-no US)時, 條件刺激引發(fā)的恐懼反應會逐漸減少甚至消失, 這就是傳統(tǒng)的恐懼消退模式(Davis,Walker, & Myers, 2003)。傳統(tǒng)恐懼消退模式(如暴露療法)一直是臨床對 PTSD等情緒障礙的應對策略,但在許多情況下都會被重新誘發(fā), 表現(xiàn)為自發(fā)恢復(Spontaneous recovery)、重建(Reinstatement)、續(xù)新(Renewal)和再習得(Reacquisition)等恐懼返回的行為特征(Bouton & Swartzentruber, 1991; Myers &Davis, 2007)。近年來研究者把焦點轉向記憶的再鞏固過程, 嘗試用各種基于記憶再鞏固的干預模式來消退恐懼記憶。

傳統(tǒng)的記憶固化理論(perseveration consolidation theory), 認為記憶的形成是一次性的過程, 經過編碼、固化和穩(wěn)定階段, 一旦鞏固下來就難以改變(McGaugh, 2000)。而記憶再鞏固理論(reconsolidation theory)認為, 記憶的形成不是一蹴而就的, 是一個不斷提取并再次儲存的過程。記憶每次被提取激活后會進入不穩(wěn)定的狀態(tài), 要經過新一輪的鞏固過程記憶才能保持, 期間需要有蛋白質的合成。如果在這個階段進行藥物或行為干預, 會使原有的記憶受到干擾從而可能改寫(rewrite)或清除(erase)原有的記憶(Lee, Everitt, & Thomas, 2004; Lee, Nader, &Schiller, 2017; Nader, Schafe, & LeDoux, 2000)?；谠凫柟汤碚? Monfils, Cowansage, Klann和LeDoux(2009)使用動物條件恐懼模型, 首次提出一種安全、無傷害無入侵性的方法來消除恐懼記憶, 即提取消退(retrieval-extinction)范式。該范式通過單獨呈現(xiàn)的CS條件刺激激活原始記憶使其進入不穩(wěn)定狀態(tài), 在這個再鞏固時間窗內進行傳統(tǒng)消退將安全信息融入到原始記憶中從而減弱或抑制恐懼復發(fā)(Monfils et al., 2009)。Schiller等(2010)成功地將這一范式應用于人類被試, 證明了在不使用藥物的情況下使用行為訓練能夠破壞人類恐懼記憶, 有效阻止恐懼復發(fā), 且效果持續(xù)一年以上(Schiller et al.,2010)。提取消退范式不僅對條件性恐懼記憶消除有效, 對成癮記憶這一非常強烈的記憶也具有擦除作用, 我國研究者首次將此范式應用于藥物成癮消退研究上(Xue et al., 2012), 證明了該模式可以有效消退吸毒成癮個體的藥物依賴并減少復吸。之后又針對線索特異性問題, 進一步開發(fā)出非條件性刺激(US)提取消退模式(Liu et al., 2014; Luo et al., 2015)。但是目前關于提取消退范式的研究還存在爭議, 有些研究出現(xiàn)了不一致的結果(Ishii et al., 2015; Kindt& Soeter, 2013; Soeter & Kindt, 2011)。有研究者認為可能是因為這類破壞記憶再鞏固的干預范式作用存在一個前提條件, 只有滿足一定的條件記憶才會進入再鞏固, 這類條件稱為再鞏固的邊界條件(boundary conditions)。大量研究已經證實了一系列邊界條件的存在, 如記憶年齡、記憶強度、提取強度等(Auber, Tedesco, Jones, Monfils, & Chiamulera, 2013;Nader, 2015; Schwabe, Nader, & Pruessner, 2014)。

最近有研究者提出預期錯誤(Prediction Error,PE)也是記憶再鞏固的邊界條件(Fernández, Boccia,& Pedreira, 2016; Li & McNally, 2014)。預期錯誤最早由Rescorla和 Wagner (1972)研究巴甫洛夫條件反射中強化與非強化效果變化時提出, 是指先前認知的信息與現(xiàn)在認知的信息之間出現(xiàn)差異和不匹配, 研究發(fā)現(xiàn)預期錯誤能夠影響條件反射的連結效果(Rescorla & Wagner, 1972)。預期錯誤又分負性預期錯誤(Negative PE)和正性預期錯誤(Positive PE)兩種類型, 負性PE是指預期會出現(xiàn)結果沒有, 正性PE是指預期不會出現(xiàn)結果有(Beckers & Kindt, 2017)。目前學界普遍認為, 記憶再鞏固過程實際上是通過允許新信息整合進原先建立的記憶痕跡(memory trace)中,目的是保持記憶的相關性(Exton-McGuinness, Lee,& Reichelt, 2015)。當提取時沒有偏離原先記憶的信息出現(xiàn)時, 就不需要更新記憶, 因為這種情況下沒有必要冒著記憶被干擾的風險進行再鞏固。這也符合記憶自適應原則, 現(xiàn)實生活中我們也并不是每次回憶事件時被提取的記憶就會變得不穩(wěn)定進入再鞏固。所以只有當記憶提取時出現(xiàn)某些違反預期的新信息時記憶才會變得不穩(wěn)定, 再鞏固才有必要開啟來實現(xiàn)記憶自適應。Sevenster, Beckers和Kindt(2013)的研究將預期錯誤用于記憶再鞏固和恐懼記憶消退方面, 發(fā)現(xiàn)可以用預期錯誤來引發(fā)記憶再鞏固。在該研究中, 預期錯誤被定義為記憶提取階段與習得階段內容不匹配, 在提取階段操縱預期錯誤,進而利用 β-腎上腺素能受體拮抗劑(propranolol)驗證記憶是否進入再鞏固, 結果發(fā)現(xiàn)只有出現(xiàn)預期錯誤, 恐懼記憶才會經歷再鞏固過程(Sevenster et al.,2013)。越來越多的證據(jù)表明, 預期錯誤在引發(fā)記憶再鞏固過程中起到非常關鍵的作用, 但是對于預期錯誤是不是記憶進入再鞏固的必要條件和開啟因素還需進行進一步的研究。

在以往關于預期錯誤的研究中, 研究者們大多數(shù)采用藥物等侵入性干預模式來驗證記憶是否經歷再鞏固, 較少研究將預期錯誤應用于非侵入性的提取消退范式中。而且現(xiàn)有研究很少去探討預期錯誤作為邊界條件對記憶再鞏固的作用, 也很少有研究試圖整合預期錯誤的類型與數(shù)量大小去探究多大程度的預期錯誤開啟再鞏固效果最好。有研究者認為預期錯誤過大可能不會使記憶進入再鞏固, 因為現(xiàn)有信息與原先記憶很不匹配會被認為是與原先記憶無關的全新信息(Díaz-Mataix, Ruiz Martinez,Schafe, LeDoux, & Doyère, 2013; Sevenster, Beckers,& Kindt, 2014)。而且在現(xiàn)實情境中, 預測危險的信號可能是有多個不同的線索, 也可能來自多個不同的感觀通道, 將條件刺激設置成多感官復合模型(聲音 + 圖片)能夠更加貼近現(xiàn)實情境(莊楚群等,2017)。因此, 本研究將嘗試把預期錯誤應用到復合記憶模型的提取消退范式中, 采用多感官復合模型(聲音+圖片)作為條件刺激形成較為復雜的條件性恐懼記憶, 在提取階段通過改變 CS-US配對規(guī)則來操縱預期錯誤的類型以及數(shù)量, 探討預期錯誤是不是啟動記憶再鞏固過程的必要條件, 以及預期錯誤的大小是否會影響記憶進入再鞏固過程。進一步驗證和豐富提取消退這一恐懼記憶消退模式, 提高提取消退范式在心理治療中的臨床應用價值。

2 方法

2.1 被試

被試為 86名在校大學生, 通過自愿報名的方式參加實驗, 有一定的實驗報酬。被試均為右利手,無軀體疾病及精神障礙病史, 視力或矯正視力正常,無色盲色弱, 聽力正常, 最近沒有鼻塞或咳嗽癥狀,且之前沒有參加類似的實驗。整個實驗過程與被試招募標準均通過科研倫理委員會審核。實驗前一天通知被試保持良好睡眠, 實驗三天期間保持正常作息, 以排除實驗被試偏差。實驗前告知被試實驗中會在手臂處接受輕微電擊, 電擊強度是經過科學評定的, 不會對人體造成任何傷害。實驗中如果有任何不適癥狀可以隨時自由退出,所有與被試有關的信息和數(shù)據(jù)都會被嚴格保密。被試了解情況后需在知情同意書上簽字, 隨后填寫《狀態(tài)?特質焦慮量表》。

被試隨機分配進入 4個組, 分別為“無預期錯誤提取消退組” (無PE組)、“單個負性預期錯誤提取消退組” (負性PE組)、“單個正性預期錯誤提取消退組” (正性PE組)和“多重預期錯誤提取消退組”(多重 PE組)。實驗過程中有 2個被試由于在第一天無法習得刺激伴隨電擊的規(guī)律沒有進行接下來的實驗, 在數(shù)據(jù)分析中予以剔除, 故有效被試84人,其中無PE組21人(5名男生), 負性PE組21人(5名男生), 正性 PE組 21人(4名男生), 多重PE組21人(2名男生)。被試年齡范圍為18～24歲(M= 20,SD= 1)。狀態(tài)?特質焦慮量表結果顯示：4組被試在狀態(tài)焦慮分量表(F(3,80) = 1.63,p＞ 0.05)和特質焦慮分量表(F(3,80) = 1.71,p＞ 0.05)上的得分均無顯著差異。

2.2 實驗材料

本實驗條件刺激采用雙線索圖片和聲音組成的復合刺激, 圖片為兩類不同顏色的立體幾何圖形組合, 圖片亮度相同, 背景為白色。聲音選取自經過大范圍評定的本土化情緒聲音庫(劉濤生, 羅躍嘉, 馬慧, 黃宇夏, 2006), 分別為鈴聲(愉悅度 =5 ± 1.11, 喚醒度 = 5.92 ± 1.52, 優(yōu)勢度 = 5.08 ±1.81)和鐘聲(愉悅度 = 5.08 ± 1.43, 喚醒度 = 4.58 ±1.91, 優(yōu)勢度 = 4.68 ± 1.58), 均為中性聲音。兩種聲音的響度相同(材料評定階段, 有 96.5%的人能清晰分辨這兩種聲音)。這兩類圖片與聲音兩兩組合形成兩類復合刺激。實驗中復合刺激刺激呈現(xiàn)時間為 8000 ms, 其中一種復合刺激呈現(xiàn)后不定時會伴隨非條件刺激(電擊), 作為 CS+, 另一種條件刺激呈現(xiàn)后不會伴隨非條件刺激, 作為CS?。非條件刺激采用電擊儀電擊被試右手腕部造成恐懼反應,電擊強度事先根據(jù)每個被試的承受能力進行評定,均控制在每個被試可承受范圍內且不會對人體造成傷害。每次電擊持續(xù)時間為200 ms。為避免實驗材料對被試間造成的影響, 實驗中所有的材料都會進行項目平衡。

2.3 測量指標

使用Biopac 16通道生理記錄儀(型號MP150)記錄被試的皮膚電(skin conductance responses, SCR)信號(Lonsdorf et al., 2017)。實驗中Ag/AgCl電極分別固定在被試左手無名指與食指末端, 電極另一端口連接生理記錄儀的 EDA100C模塊上, 采樣率為500 Hz。分析軟件采用Biopac 16通道生理記錄儀自帶的 AcqKnowledge 4.2軟件, 處理方法參考Schiller團隊采用的計算方法, 具體為：取CS呈現(xiàn)后500～7500 ms時間窗內的最高值和最低值, 兩者之差為 CS誘發(fā)的皮電值, 隨后對所有被試的皮電值要進行范圍校正, 分別除以每個被試的 US誘發(fā)皮電值的平均值, 最后所有數(shù)據(jù)平方根化以減少分布的偏度(Schiller et al., 2010)。

2.4 實驗程序

電擊強度評定階段：在第一天正式實驗開始之前每個被試都需要接受電擊強度評定以確保這個強度能夠讓被試感到很不舒服但能夠忍受。電擊強度的調節(jié)范圍為 10～50 V, 被試每次接受電擊后需對電擊造成的感受進行0～10評級(其中0為舒服、8為極度不舒服但能忍受、9為痛到不能忍受)。選取被試評定為等級8的電擊強度作為該被試整個實驗過程的電擊強度。

實驗材料采用 E-prime 2.0軟件編程呈現(xiàn)在同一電腦屏幕上(聲音刺激通過防噪耳機連接佩戴于被試耳部)。每一試次首先在屏幕上呈現(xiàn)紅色注視點“+”2000 ms提醒被試注意, 隨后呈現(xiàn)條件刺激CS (聲音+圖片), 持續(xù)8000 ms。若CS需伴隨US則電擊會在CS消失前200 ms實施電擊, 電擊持續(xù)時間為 200 ms, 隨后一同消失。試次間隔(ITI)為8～10 s, 間隔期間屏幕呈現(xiàn)“請放松”字樣, 確保被試的皮電值能降到標準水平(如圖1所示)。正式實驗過程分為 3天, 第一天為恐懼習得階段, 第二天為提取?消退階段, 第三天為記憶復發(fā)測試階段,正式實驗全程被試左手連接生理記錄儀收集皮膚電, 右手連接電擊儀。

第一天恐懼習得階段：采用電擊次序建立學習規(guī)則(Sevenster et al., 2013)。CS+和 CS?各呈現(xiàn) 6次, 連續(xù)兩次交替呈現(xiàn), 即先呈現(xiàn)連續(xù)兩個 CS+,再連續(xù)呈現(xiàn)兩個 CS?, 以此類推。其中無 PE組與負性PE組中連續(xù)呈現(xiàn)的兩個CS+中總是第一個不伴隨電擊, 第二個伴隨電擊。正性PE組與多重PE組中連續(xù)呈現(xiàn)的兩個 CS+中總是第一個伴隨電擊,第二個不伴隨電擊。4個組CS?均不伴隨電擊, CS+的電擊比率為 50%, 各組的設置情況如圖 2所示(該圖僅呈現(xiàn) CS+的出現(xiàn)次序)。該階段要求被試全程集中注意力在電腦屏幕上, 并觀察出刺激與電擊之間的規(guī)律。

第二天提取?消退階段：參考 Kindt等人設置預期錯誤的方法(Sevenster et al., 2013, 2014), 無PE組提取時單獨呈現(xiàn)一個不伴隨電擊的 CS+、負性PE組提取時連續(xù)呈現(xiàn)兩個不伴隨電擊的CS+、正性PE組提取時連續(xù)呈現(xiàn)兩個伴隨電擊的CS+、多重PE組提取時連續(xù)呈現(xiàn)4個不伴隨電擊的CS+。提取之后被試休息10 min, 隨后進入消退階段, 消退階段隨機呈現(xiàn)10個CS+和10個CS?, 均不伴隨電擊。該階段要求被試全程集中注意力在電腦屏幕上, 不需要做任何反應。

圖1 實驗流程示意圖

圖2 實驗條件設置圖

第三天恐懼復發(fā)測試階段：首先進行恐懼記憶自發(fā)恢復測試, 使用一個完整的消退序列進行消退,隨機呈現(xiàn)8個CS+和8個CS?, 均不伴隨電擊, 以第二天最后一個試次的 CS+與第三天第一個試次的 CS+變化作為衡量恐懼自發(fā)恢復的指標。再消退結束后休息1 min, 隨后進行恐懼記憶重建測試, 向被試連續(xù)呈現(xiàn)4個無預警的US電擊, 每次電擊持續(xù)200 ms, 間隔1000 ms。被試休息5 min后進行再次消退, 隨機呈現(xiàn)7個CS+和7個CS?, 均不伴隨電擊,以自發(fā)恢復測試的消退序列的最后一個 CS+與重建測試的消退訓練的第一個 CS+的變化作為衡量恐懼重建的指標。具體設計見表 1。該階段要求被試全程集中注意力在電腦屏幕上, 不需要做任何反應。

3 實驗結果

對被試的皮膚電(SCR)數(shù)據(jù), 以刺激類型(CS+/CS?)和試次為被試內因素, 組別(無PE組、負性PE組、正性PE組和多重PE組)為被試間因素進行重復測量方差分析。

條件恐懼習得：重復測量方差分析結果顯示,刺激類型的主效應顯著,F(1,80) = 58.15,p＜ 0.001,偏η2= 0.42; 試次的主效應顯著,F(5,76) = 9.31,p＜0.001,偏η2= 0.38; 刺激類型和試次的交互作用顯著,F(5,76) = 2.88,p＜ 0.05, 偏 η2= 0.16, 說明 CS+和 CS?的關系從習得前期到習得后期發(fā)生顯著變化。組別效應不顯著,F(3,80) = 0.46,p= 0.71; 刺激類型和組別的交互作用也不顯著,F(3,80) = 0.85,p=0.43, 說明4組被試對CS+和CS?的恐懼反應不存在顯著差異。再分別對每組后半部分(習得的最后3個試次SCR平均值)的CS+與CS?進行配對樣本t檢驗, 結果顯示, 無PE組差異顯著,t(20) = 3.08,p＜ 0.05,d= 0.67; 負性PE組差異顯著,t(20) = 2.57,p＜ 0.05,d= 0.56; 正性PE組差異顯著,t(20) = 4.53,p＜ 0.001,d= 0.99; 多重PE組差異顯著,t(20) =5.02,p＜ 0.001,d= 1.10, 說明4組被試都成功習得了恐懼, 如圖3所示。

表1 實驗設計

圖3 習得、消退階段各組皮電值的變化

條件恐懼消退：重復測量方差分析結果顯示,刺激類型的主效應顯著,F(1,80) = 49.97,p＜ 0.001,偏η2= 0.38; 試次的主效應顯著,F(9,72) = 15.41,p＜0.001, 偏η2= 0.66; 刺激類型和試次的交互作用不顯著,F(9,72) = 1.97,p= 0.06。組別效應不顯著,F(3,80) = 0.79,p= 0.50; 刺激類型和組別的交互作用也不顯著,F(3,80) = 0.83,p= 0.48, 說明4組被試對CS+和CS?的恐懼反應不存在顯著差異。再分別對各組消退階段最后一個CS+與CS?進行配對樣本t檢驗, 結果顯示, 無PE組差異不顯著,t(20) = 1.55,p= 0.14; 負性PE組差異不顯著,t(20) = ?0.10,p=0.93; 正性PE組差異不顯著,t(20) = 0.66,p= 0.51;多重PE組差異不顯著,t(20) = 0.65,p= 0.52, 說明4組被試都進行了成功的消退, 如圖3所示。

自發(fā)恢復測試：首先對再消退全程進行2(刺激類型) × 2(時間階段: 前半段, 后半段) × 4(組別)的重復測量方差分析, 結果顯示, 刺激類型的主效應顯著,F(1,80) = 22.13,p＜ 0.001, 偏 η2= 0.22; 階段的主效應顯著,F(1,80) = 22.08,p＜ 0.001, 偏η2=0.22; 刺激類型和階段的交互作用顯著,F(1,80) =11.68,p＜ 0.01, 偏 η2= 0.13。事后比較發(fā)現(xiàn), 被試只在CS+刺激上出現(xiàn)恐懼的自發(fā)恢復。組別效應不顯著,F(3,80) = 0.33,p= 0.80; 但刺激類型和組別的交互作用顯著,F(3,80) = 3.38,p＜ 0.05, 偏η2=0.11。分離刺激類型單獨對CS+進行重復測量方差分析發(fā)現(xiàn), 階段與組別的交互作用顯著,F(3,80) =3.57,p＜ 0.05, 偏 η2= 0.13, 說明4組被試對 CS+刺激的自發(fā)恢復出現(xiàn)差異。

以第三天再消退階段第一個試次的 SCR值和第二天消退階段最后一個試次的 SCR值的變化作為條件性恐懼自發(fā)恢復的指標(Schiller et al., 2010)。分別對各組被試兩階段的兩個關鍵試次(第二天消退訓練的最后一個試次與第三天再消退的第一個試次)進行配對樣本 t檢驗, 結果顯示, 無 PE組差異顯著,t(20) = 3.15,p＜ 0.05,d= 0.69; 負性PE組差異不顯著,t(20) = 0.54,p= 0.59; 正性PE組差異不顯著,t(20) = 0.34,p= 0.74; 多重PE組差異顯著,t(20) = 2.59,p＜ 0.05,d= 0.57, 說明只有無 PE組和多重PE組出現(xiàn)了恐懼自發(fā)恢復, 而負性PE組和正性 PE組沒有出現(xiàn)恐懼的自發(fā)恢復, 如圖4所示。為了進一步驗證4組被試對CS+刺激恐懼反應的差異, 對各組再消退階段第一個CS+的SCR值與消退階段最后一個CS+的SCR值相減, 將兩者的差值進行單因素方差分析, 結果顯示, 4組被試的SCR差值差異顯著,F(3,80) = 3.57,p＜ 0.05, 多重比較發(fā)現(xiàn), 無PE組和多重PE組的SCR差值顯著大于負性PE組和正性PE組, 如圖5所示。結果說明, 一個PE組(包括正負性PE)的恐懼自發(fā)恢復顯著的小于無PE組和多個PE組。

恐懼重建測試：首先對最后消退全程進行2(刺激類型) × 2(時間階段: 前半段, 后半段) × 4(組別)的重復測量方差分析, 結果顯示, 刺激類型的主效應顯著,F(1,80) = 11.96,p＜ 0.001, 偏 η2= 0.13; 階段的主效應顯著,F(1,80) = 14.22,p＜ 0.01, 偏η2=0.15; 刺激類型和階段的交互作用顯著,F(1,80) =4.77,p＜ 0.05, 偏 η2= 0.06, 事后比較發(fā)現(xiàn), 被試只在CS+刺激上出現(xiàn)恐懼的重建效應。組別效應不顯著,F(3,80) = 0.98,p= 0.41; 但刺激類型和組別的交互作用顯著,F(3,80) = 3.67,p＜ 0.05, 偏 η2=0.12。分離刺激類型單獨對CS+進行重復測量方差分析發(fā)現(xiàn), 階段與組別的交互作用顯著,F(3,80) =3.07,p＜ 0.05, 偏 η2= 0.10, 說明4組被試對 CS+刺激的恐懼重建出現(xiàn)差異。

圖4 再消退階段各組皮電SCR值的變化

圖5 各組自發(fā)恢復測試(SCR差值)

以第三天重建(單獨呈現(xiàn) 4個連續(xù)的US電擊)后的第一個試次的 SCR值和第三天再消退階段最后一個試次的 SCR值的變化作為恐懼記憶重建的指標(Schiller et al., 2010)。分別對各組被試兩階段的兩個關鍵試次(重建后消退的第一個試次與再消退的最后一個試次)進行配對樣本t檢驗, 結果顯示,無PE組差異顯著,t(20) = 2.85,p＜ 0.05,d= 0.62;負性PE組差異不顯著,t(20) = ?0.46,p= 0.64; 正性PE組差異不顯著,t(20) = ?0.60,p= 0.56; 多重PE 組差異顯著,t(20) = 2.12,p＜ 0.05,d= 0.46, 說明只有無PE組和多重PE組出現(xiàn)了恐懼重建效應,而負性PE組和正性PE組沒有出現(xiàn)恐懼重建效應,如圖6所示。為了進一步驗證4組被試對CS+刺激恐懼反應的差異, 對各組重建后第一個CS+的SCR值與再消退階段最后一個CS+的SCR值相減, 將兩者的差值進行單因素方差分析, 結果顯示, 4組被試的SCR差值差異顯著,F(3,80) = 3.07,p＜ 0.05,多重比較發(fā)現(xiàn), 無PE組和多重PE組的SCR差值顯著大于負性PE組和正性PE組, 如圖7所示。結果說明, 一個 PE組(包括正負性 PE)的恐懼重建顯著的小于無PE組和多個PE組, 變化趨勢和恐懼自發(fā)恢復指標情況一致。

4 討論

本研究采用多感官復合刺激(聲音+圖片)模型作為條件刺激, 借鑒 Sevenster等人操縱預期錯誤的范式(Sevenster et al., 2013, 2014), 通過改變恐懼記憶提取階段的CS-US配對規(guī)則, 形成4種預期錯誤的情況：無PE、一個負性PE、一個正性PE和多重PE, 比較這4種情況下條件性恐懼記憶提取消退的效果。結果發(fā)現(xiàn), 在4組被試同等程度的習得和消退了恐懼記憶的前提下, 在自發(fā)恢復測試中,無PE組和多重PE組均出現(xiàn)了恐懼記憶的自發(fā)恢復,而負性PE組和正性PE組則沒有出現(xiàn)自發(fā)恢復。在重建測試中, 無PE組和多重PE組均出現(xiàn)了恐懼記憶的重建效應, 而負性PE組和正性PE組沒有出現(xiàn)重建效應; 在恐懼復發(fā)的兩個指標上效果一致。

4.1 非藥物干預預期錯誤引發(fā)的再鞏固能夠有效阻止復合恐懼記憶返回

目前已有多項研究表明, 記憶提取階段的預期錯誤是使記憶進入再鞏固的必要條件(Exton-McGuinness et al., 2015; Garrison, Erdeniz, & Done,2013)。在動物研究中, 采用時間進程性錯誤(Temporal Error)來產生預期錯誤, 通過改變非條件刺激在條件刺激中出現(xiàn)的時刻造成預期錯誤, 也證明了預期錯誤對于開啟記憶再鞏固具有關鍵性作用(Díaz-Mataix et al., 2013), 類似的結果也在不同記憶類型的研究中得到驗證(Elsey & Kindt, 2017)。本研究在前人研究的基礎上, 采用跨通道復合刺激記憶模型, 將預期錯誤應用到提取消退范式中來探究非藥物干預記憶再鞏固過程是否能夠抑制恐懼記憶的返回。實驗結果證明利用預期錯誤對復合刺激進行整體提取后進行行為干預, 依舊能阻止恐懼復發(fā), 該結論驗證并拓展了以往研究的結論, 豐富了提取消退范式的理論模型。另外, 本研究采用的是跨通道復合刺激記憶模型, 復合刺激中包含聲音刺激與圖片刺激, 圖片刺激也是多線索模式, 更加貼近現(xiàn)實情境, 這也一定程度上為該范式的臨床應用價值提供佐證。

圖6 重建后各組皮電SCR值的變化

圖7 各組重建測試(SCR差值)

對個體而言, 為了適應外界環(huán)境的變化, 記憶必須不斷更新(update), 所以再鞏固是記憶的自適應過程。由于記憶進行再鞏固時必須經歷不穩(wěn)定狀態(tài)的時間窗, 便于蛋白質重新合成, 在這個不穩(wěn)定的時間窗內很容易受外界干擾, 因此記憶不會輕易的進入再鞏固過程, 除非很有必要更新這個記憶(Beckers & Kindt, 2017)。而當出現(xiàn)預期錯誤時, 行為的結果不符合原先的預期, 原先的記憶已不具有準確的預測作用, 此時產生新的驅動力促使記憶進行更新?；谟洃浽凫柟痰男袨楦深A模式利用記憶再鞏固的動態(tài)性特征, 通過各種非侵入性的行為干預制造新信息, 使其與原先記憶進行重新整合更新記憶(Elsey & Kindt, 2017)。行為干預的關鍵在于必須在再鞏固時間窗內實施, 否則沒法與原先記憶進行整合。所以, 對于前人研究提取消退范式產生的不一致結果, 或許可以從實驗結果中獲得一些可能的解釋。關于提取消退范式無效的研究中是否是因為沒有產生預期錯誤導致記憶沒有進入再鞏固過程, 進行的只是傳統(tǒng)的消退模式, 所以在測試階段才會出現(xiàn)恐懼返回, 這個問題值得進一步研究。

4.2 恐懼記憶提取消退的提取邊界條件

記憶再鞏固的邊界條件是指記憶進入再鞏固過程中需要滿足的條件, 也是保證提取消退等記憶再鞏固干預范式有效性的前提。目前大量研究已經證實了一系列邊界條件的存在, 如記憶年齡、記憶強度、提取強度、提取次數(shù)等(Auber et al., 2013;Nader, 2015; Schwabe et al., 2014)。這些邊界條件可以分為兩大類, 記憶本身的特性條件和記憶提取階段的條件。從這一范式的臨床應用價值來看, 由于記憶本身的特性例如強度、年齡等往往難以改變,我們認為研究記憶提取階段的邊界條件, 即對于特定的記憶在提取階段如何操作才能使其真正進入再鞏固, 就顯得尤為重要。只有弄清楚提取邊界條件是什么以及其作用機制, 我們才能通過實驗操作保證記憶能夠進入再鞏固過程, 進而恐懼記憶才有了改寫或清除的可能。所以近年來對于記憶再鞏固的邊界條件研究越來越多, 其中有觀點認為, 先前同類研究中出現(xiàn)了不一致的結果, 是因為它們在提取時新呈現(xiàn)的信息與先前編碼的信息的區(qū)別程度是不一樣的, 即存在信息差異性(Beckers & Kindt,2017; Elsey & Kindt, 2017)。信息差異是指記憶被再次激活時是需要有新信息存在的, 也就是說, 在提取過程中如果沒有出現(xiàn)信息差異, 便不能有效的開啟再鞏固過程。如果從提取階段的信息差異這個角度整合再鞏固邊界條件, 那么對于預期錯誤的研究就是一個很好的切入點。以往研究多是在類別上界定邊界條件, 很少從量上去探討, 但是要想明確再鞏固的邊界條件, 對于量的探討是很有意義的。本研究結果表明, 當提取階段預期錯誤的量過大時(實驗中多重 PE組), 恐懼記憶在兩個指標上都有顯著的復發(fā), 與無PE組類似, 這說明原始記憶并沒有經歷再鞏固過程, 即提取失敗。這一結果與 Sevenster等人(2014)的研究結果一致, 再次說明了需要對于預期錯誤等記憶再鞏固的邊界條件進行量化的探索(Sevenster et al., 2014)。這無疑增加了臨床應用的復雜性, 也是研究中需要解決的難點問題。

4.3 正性、負性預期錯誤在開啟記憶再鞏固上的作用

實驗結果表明, 單個正性PE和負性PE都可以開啟再鞏固過程, 雖然預期錯誤的正負性在提取階段設置時會存在操作差異, 負性預期錯誤組提取時呈現(xiàn)兩個不帶電擊的CS+, 而正性預期錯誤提取是呈現(xiàn)兩個帶電擊的CS+, 但在行為層面上具有同樣的效果。有研究者認為, 負性PE和正性PE只是產生預期錯誤的方式不同, 其結果都是產生了預期錯誤開啟記憶再鞏固, 這兩種預期錯誤并沒有本質上的差異(Sevenster et al., 2013)。但Spoormaker 等人(2011)利用磁共振腦成像技術(MRI)研究正性預期錯誤和負性預期錯誤的差異時發(fā)現(xiàn), 負性 PE信號在大腦產生的神經功能連接與正性PE信號產生的神經連接有差異(Spoormaker et al., 2011)。Hon, Das和 Kamboj (2016)的研究中將預期錯誤分為改變效價的預期錯誤(value-prediction error)和直接省略的預期錯誤(omission-prediction error), 兩類預期錯誤類型卻出現(xiàn)了不同的結果, 說明了預期錯誤開啟記憶再鞏固具有類型特異性(Hon et al., 2016)。本研究整合了正性預期錯誤和負性預期錯誤兩種類型, 在恐懼返回的行為指標上沒有發(fā)現(xiàn)差異, 結合前人的研究我們推測二者可能只存在神經過程上的差異。因此進一步弄清正性、負性PE提取記憶的作用機制, 還需要大量神經生理機制方面的研究。

4.4 適當?shù)念A期錯誤才能開啟記憶再鞏固

提取階段的預期錯誤引發(fā)記憶再鞏固也存在一定的限制, 預期錯誤過大時并不能夠使記憶進入再鞏固, 不能成功提取記憶, 從而導致恐懼返回。實驗中多重 PE組在提取時出現(xiàn)了兩個預期錯誤,結果第三天出現(xiàn)了明顯的自發(fā)恢復和重建, 說明記憶沒有進入再鞏固過程, 只是進行了傳統(tǒng)消退。實驗結果與Sevenster等人(2014)的研究結果一致, 研究者認為這可能是因為多次出現(xiàn)和預期不一樣的結果, 個體會認為新信息和原來的信息沒有關系,沒有激活原始記憶, 而是會習得新的記憶形成兩類記憶(Sevenster et al., 2014)。Li等人(2017)在研究復合 CS提取比例對提取消退效果的影響中發(fā)現(xiàn), 使用中等比例的 CS的提取效果是最好的, 全比例提取不能產生預期錯誤, 小比例提取則會產生過小的預期錯誤, 這也從側面說明存在一個最佳的預期錯誤量(Li et al., 2017)。所以, 提取時出現(xiàn)預期錯誤的量可以界定記憶是選擇再鞏固更新記憶還是重新形成新的記憶。Elsey和Kindt (2017)指出, 當對記憶進行提取之后, 記憶會有幾種可能的變化方向,包括：僅提取, 形成消退記憶, 激活進入不穩(wěn)定狀態(tài)等。而只有產生合適的預期錯誤才能使記憶激活進入不穩(wěn)定, 為記憶更新提供條件(Elsey & Kindt,2017)。在臨床治療中, 如果提取時能夠使患者產生適當預期錯誤將會增強治療效果(Beckers & Kindt,2017)。但目前對于這部分的研究很有限, 如何引發(fā)和維持適當?shù)念A期錯誤也是臨床應用面臨的一個難點。未來還需大量的基礎研究對預期錯誤的量化效應進行更深入的探索。

4.5 總結與展望

本研究在前人研究的基礎上, 以復合條件性恐懼記憶為模型, 以人為被試, 將預期錯誤應用在提取消退范式中, 證明了提取時出現(xiàn)單個預期錯誤能夠開啟記憶再鞏固從而充分發(fā)揮提取消退范式消退恐懼記憶抑制恐懼返回的效果, 如果提取時沒有出現(xiàn)預期錯誤或者出現(xiàn)了過量預期錯誤則提取消退范式沒有起到抑制恐懼返回的效果。但本研究尚不明確多大范圍程度上的預期錯誤能夠開啟記憶再鞏固。對于預期錯誤開啟記憶再鞏固, 是否存在一個量的區(qū)間, 只要在這個區(qū)間內設置的預期錯誤都能成功開啟再鞏固, 而且這個區(qū)間是否會因為記憶類型等外界條件而改變, 這一現(xiàn)象出現(xiàn)的神經機制是怎樣的等等, 都需要未來進一步的研究。

因此, 未來應在基礎研究中探索記憶再鞏固邊界條件更細化的量化分類, 甚至是具體的預測指標,來判斷記憶是否激活進入了再鞏固, 進而探索如何在臨床治療環(huán)境中讓被試產生適當?shù)念A期錯誤。這是研究上的一個難點, 也是通往臨床治療的過程中需要進一步解決的關鍵問題。

參 考 文 獻

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