急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性腦出血的臨床分析

蔣陳曉，仝瀚文，王 軍*，葛衛(wèi)紅*

0 引言

靜脈溶栓是目前臨床上急性缺血性腦卒中患者實(shí)現(xiàn)閉塞血管再通較為有效的治療手段，在促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)方面意義重大。目前國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中的治療中已經(jīng)取得了顯著的療效[1]，然而，在靜脈溶栓過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生一些出血相關(guān)的不良反應(yīng)，比如皮膚瘀斑、胃腸道出血，嚴(yán)重者甚至可能引發(fā)癥狀性腦出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，SICH通常在溶栓后36 h內(nèi)發(fā)生，發(fā)生率約為2%～7%[2]。盡管溶栓后SICH的發(fā)生并不常見(jiàn)，但其是致命性的并發(fā)癥，因此，極大地限制了靜脈溶栓藥物阿替普酶(rt-PA)的使用和發(fā)展。本文將我院開(kāi)展的rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的病例匯總?cè)缦?，探討rt-PA對(duì)患者神經(jīng)功能和不良反應(yīng)的影響，分析靜脈溶栓后SICH的可能的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素，總結(jié)現(xiàn)階段SICH的干預(yù)措施和管理治療方案，以期為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2015年12月至2016年12月收治的62例發(fā)病4.5 h以內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓的急性腦卒中患者?；颊吣挲g34～87歲，平均年齡(68.5±10.9)歲；男35例，女27例。有吸煙史11例，飲酒史4例，高血壓43例，糖尿病18例，高脂血癥17例，房顫10例，冠心病3例，外周血管病病史4例，TIA或缺血性腦卒中病史6例，肝腎功能不全4例，消化道潰瘍史4例。溶栓前NIHSS評(píng)分范圍0～37分，平均NIHSS評(píng)分(9.65±8.43)分，rt-PA使用平均劑量(58.78±11.70) mg；溶栓平均時(shí)間窗(176.91±70.75) min，急診至溶栓的平均時(shí)間(DNT) (61.96±35.23) min，溶栓前平均收縮壓為(159.1±28.5) mmHg，平均舒張壓為(85.0±17.8) mmHg。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國(guó)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導(dǎo)規(guī)范2016》規(guī)定，患者發(fā)病時(shí)間在4.5 h以內(nèi)、頭顱CT排除顱內(nèi)出血，臨床癥狀、病史和MRI檢查等確診為急性缺血性腦卒中；②患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國(guó)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導(dǎo)規(guī)范2016》靜脈溶栓條件；②其他各種原因未予rt-PA靜脈溶栓治療。

1.3 給藥方法 所有病例均予以rt-PA(愛(ài)通立，德國(guó)勃林格殷格翰)0.9 mg/kg靜脈治療(最大劑量為90 mg)。將rt-PA溶于100 ml生理鹽水中，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%在隨后1 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注完。

1.4 觀察指標(biāo) 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)估患者使用rt-PA前后24 h內(nèi)和7 d內(nèi)的神經(jīng)功能情況。根據(jù)NINDS研究，SICH定義為溶栓治療36 h內(nèi)、與患者臨床惡化具有時(shí)間相關(guān)性、且CT證實(shí)的出血表現(xiàn)[3]，因此，記錄溶栓后36 h內(nèi)出現(xiàn)的出血不良反應(yīng)。溶栓治療前后24 h查頭顱CT、心電圖、血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)，溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT無(wú)出血?jiǎng)t給予抗血小板或抗凝治療。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 62例患者中，靜脈溶栓治療前后24 h內(nèi)評(píng)價(jià)療效好者26例(41.94%)，無(wú)變化者33例(53.23%)，病情加重者3例(4.84%)。溶栓后7 d內(nèi)評(píng)價(jià)療效好者42例(67.74%)，無(wú)變化者6例(9.68%)，病情加重者8例(12.90%)，腦疝死亡4例(6.45%)，家屬要求提前自動(dòng)出院2例(3.23%)。

溶栓前患者平均NIHSS評(píng)分為(9.65±8.43)分，溶栓后24 h患者NIHSS評(píng)分為(8.42±9.00)分，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.242，P=0.029)；溶栓后7 d患者NIHSS評(píng)分為(5.95±8.82)分，與溶栓前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.642，P=0.011)。

2.2 不良反應(yīng)分析與干預(yù)措施 62例患者中，使用rt-PA靜脈溶栓36 h內(nèi)出現(xiàn)的出血不良反應(yīng)共12例(19.35%)，包括：牙齦、皮膚黏膜出血5例(8.06%)，消化道出血2例(3.22%)，溶栓后癥狀性腦出血(SICH)5例(8.06%)。

臨床上不良反應(yīng)處理措施：①對(duì)于牙齦部位出血患者，使用紗布?jí)浩戎寡笪丛俪鲅?。②?duì)于皮膚黏膜出現(xiàn)輕微瘀斑的患者，未做特殊處理，繼續(xù)觀察瘀斑并未加重或擴(kuò)大，因此溶栓24 h后加用抗血小板藥物。③對(duì)于溶栓期間發(fā)生消化道出血的患者，及時(shí)停用rt-PA，同時(shí)擴(kuò)容補(bǔ)液、使用質(zhì)子泵抑制劑護(hù)胃和奧曲肽止血治療，直至出血停止后，根據(jù)患者情況加用抗血小板藥物。④對(duì)5例發(fā)生SICH的患者，治療過(guò)程中觀察到了患者神經(jīng)功能惡化，CT提示顱內(nèi)出血和血腫擴(kuò)大，其中1例實(shí)行了神經(jīng)外科手術(shù)(去骨瓣減壓術(shù)和顱內(nèi)血腫清除術(shù))，1例除了以上手術(shù)外輸注了15 U冷沉淀和10 U血小板糾正凝血障礙，其他3例未干預(yù)(見(jiàn)表1)。5例SICH患者中有4例死亡、1例回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，死亡率為80%。

3 討論

急性缺血性腦卒中是指由于動(dòng)脈粥樣硬化或血栓等各種原因?qū)е履X供血不足，從而引起腦組織壞死的疾病，多見(jiàn)于50歲以上中老年人。這種疾病的特點(diǎn)是急性發(fā)病，常于夜間睡眠期間或休息狀態(tài)下發(fā)作，病情在數(shù)小時(shí)或1～2 d內(nèi)可能會(huì)達(dá)到高峰?；颊甙l(fā)病時(shí)多伴有頭痛、眩暈、單側(cè)肢體乏力、言語(yǔ)不清等癥狀，嚴(yán)重者會(huì)留下致殘性后遺癥，甚至導(dǎo)致死亡，對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量造成了極大的影響。根據(jù)2017年《Circulation》雜志關(guān)于中國(guó)腦卒中流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)目前每年約有240萬(wàn)例新發(fā)卒中患者，每年約有110萬(wàn)人死于腦卒中[4]。另外，腦卒中患病率為1 114.8/100 000人年，發(fā)病率為246.8/100 000人年，死亡率為114.8/100 000人年，其中缺血性腦卒中患者約占70%。在存活的缺血性腦卒中患者中，高達(dá)80%的患者會(huì)留下致殘性的后遺癥。缺血性腦卒中的常規(guī)藥物治療是使用抗血小板藥物，如阿司匹林或氯吡格雷，然而急性期使用這類藥物的獲益非常有限。因此，對(duì)急性缺血性腦卒中患者采取及時(shí)、有效的治療方法至關(guān)重要。

表1 5例靜脈溶栓后SICH患者的基本情況和臨床干預(yù)

臨床上急性期缺血性腦卒中的治療方法主要包括靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓和機(jī)械取栓，而靜脈溶栓是其中應(yīng)用最廣泛的一種手段[5]。自1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)rt-PA用于靜脈溶栓治療以來(lái)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)、歐洲卒中組織(ESO)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南均推薦對(duì)發(fā)病3～4.5 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者盡快給予rt-PA溶栓治療[5-7]。rt-PA進(jìn)入人體后與纖維蛋白結(jié)合，進(jìn)一步激活纖溶系統(tǒng)使纖維蛋白降解，最終導(dǎo)致血栓溶解，因此，可以有效地改善患者腦部供血供氧和微循環(huán)，實(shí)現(xiàn)閉塞血管再通，從而改善急性期缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能狀況[6-8]。本文分別記錄了62例患者靜脈溶栓前、溶栓后24 h和溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分，與溶栓前相比，溶栓后24 h和7 d的NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)了急性期靜脈溶栓治療的有效性。

rt-PA一直被認(rèn)為是急性期缺血性腦卒中安全有效的治療藥物，然而隨著其使用越來(lái)越廣泛，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸增加[9]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有出血、過(guò)敏性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常、心臟系統(tǒng)異常等。其中，SICH是較為嚴(yán)重的溶栓并發(fā)癥。由于種族差異以及各項(xiàng)研究對(duì)SICH定義不同，靜脈溶栓后SICH的發(fā)生率為2%～7.0%，病死率為50%～80%，提示這類患者預(yù)后極差[2,10]。溶栓后腦出血大多發(fā)生在溶栓后24～36 h以內(nèi)。本文記錄了62例靜脈溶栓患者中溶栓后36 h內(nèi)出現(xiàn)的出血不良反應(yīng)，其中有5例發(fā)生了SICH，占8.06%。治療過(guò)程中這5例患者神經(jīng)功能持續(xù)惡化，CT提示顱內(nèi)出血和血腫擴(kuò)大，其中1例實(shí)行了神經(jīng)外科手術(shù)(去骨瓣減壓術(shù)和顱內(nèi)血腫清除術(shù))，1例除了以上手術(shù)外，輸注了15 U冷沉淀和10 U血小板糾正凝血障礙，其他3例未干預(yù)。5例SICH患者中，有4例死亡，1例回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，死亡率為80%。

rt-PA相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化形成機(jī)制與多個(gè)病理過(guò)程相關(guān)，包括缺血性損傷、凝血障礙、血腦屏障的破壞和再灌注損傷等[11-12]。溶栓后SICH的發(fā)生可能與許多因素相關(guān)，如：CT早期低密度病灶，提示有大規(guī)模梗死灶變化。高血糖或糖尿病病史以及繼發(fā)的慢性血管內(nèi)皮損傷會(huì)加劇缺血狀態(tài)下血腦屏障的損傷，導(dǎo)致SICH發(fā)生率升高[13]。另外，纖溶酶原激活物抑制劑PAI-1(一種內(nèi)源性的rt-PA抑制劑)的低水平表達(dá)提高了rt-PA的活性，增強(qiáng)了溶栓效果，預(yù)示SICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。此外，一些研究認(rèn)為，患者的高齡、高血壓、卒中嚴(yán)重程度、心臟疾病史(如充血性心力衰竭、缺血性心臟病、房顫)、腎功能損傷、抗血小板藥物治療/血小板減少癥、腦白質(zhì)疏松癥、MRI顯示的微出血也與溶栓后SICH風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性[15-16]。但是這些小規(guī)模的研究缺少一定的多變量分析，不足以評(píng)價(jià)這些因素是否是溶栓后SICH的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此促進(jìn)了預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)的產(chǎn)生(表2)。在這些評(píng)分系統(tǒng)中，得分越高的患者SICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越高。因此，這些預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)可以指導(dǎo)臨床工作人員對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者加強(qiáng)醫(yī)療監(jiān)測(cè)和護(hù)理，但不能作為溶栓治療的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

目前，溶栓相關(guān)出血的治療管理尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化指南或規(guī)范，尤其是溶栓后發(fā)生的SICH仍然是依據(jù)專家觀點(diǎn)以及神經(jīng)外/內(nèi)科醫(yī)生傳統(tǒng)的治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行處理，其療效尚不明確。2017年AHA/ASA在發(fā)布的科學(xué)聲明中建議，急性缺血性腦卒中患者發(fā)生溶栓后腦出血的治療原則類似于自發(fā)性腦出血患者，除了必要的心血管和呼吸支持外，還需重視血壓管理、神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)，防止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，降顱內(nèi)壓治療，以及處理其他可能引起的并發(fā)癥等(如癲癇)[16]。根據(jù)AHA/ASA指南建議，溶栓后24 h內(nèi)需要密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征(包括血壓、呼吸、脈搏等)、神經(jīng)功能變化、精神狀態(tài)變化(有無(wú)頭痛、惡心嘔吐等)及有無(wú)出血傾向，治療期間避免使用抗血小板藥物。溶栓期間和溶栓后24 h內(nèi)目標(biāo)血壓應(yīng)控制在<180/105 mmHg，防止血壓過(guò)高增加出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。對(duì)于溶栓后36 h內(nèi)發(fā)生的SICH，可以使用一些血液制品或藥物(以下統(tǒng)稱逆轉(zhuǎn)劑)糾正凝血障礙，如:冷沉淀、血小板、新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復(fù)合物(PCC)、維生素K、重組因子Ⅶa(rFⅦa)、抗纖維蛋白溶解藥(包括氨基己酸和氨甲環(huán)酸)。根據(jù)各個(gè)逆轉(zhuǎn)劑不同的作用機(jī)制，AHA/ASA推薦了經(jīng)驗(yàn)性的用法用量，另外，使用逆轉(zhuǎn)劑的潛在獲益和不良反應(yīng)見(jiàn)表3[16]。

①冷沉淀是大部分臨床醫(yī)生的首選，由于其中含有纖維蛋白原，可以迅速恢復(fù)因靜脈溶栓期間大量消耗的纖維蛋白原的水平。冷沉淀的經(jīng)驗(yàn)性用量為10 U，根據(jù)患者需要考慮是否繼續(xù)輸注，將纖維蛋白原水平維持在≥150 mg/dl。②血小板、FFP、PCC和維生素K在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后SICH患者人群中的獲益尚不明確，但有血小板減少癥病史的患者(血小板<100 000/μl)使用血小板輸注可能是有益的，而FFP、PCC和維生素K更適用于溶栓前服用華法林的患者(INR 1.3～1.7)。另外，需注意使用PCC時(shí)可能會(huì)有血栓栓塞性事件發(fā)生(發(fā)生率為1%)。③抗纖維蛋白溶解藥(氨基己酸和氨甲環(huán)酸)不僅可以增加纖維蛋白原的水平，同時(shí)可以抑制纖維蛋白的溶解，可快速糾正SICH患者的凝血障礙，但需警惕其增加血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。④目前并沒(méi)有溶栓后SICH患者使用rFⅦa的報(bào)道，因此暫不推薦常規(guī)使用rFⅦa治療溶栓后SICH。

表2 溶栓后SICH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分[16]

表3 rt-PA溶栓后36 h內(nèi)發(fā)生SICH患者使用逆轉(zhuǎn)劑建議[16]

盡管這些血液制品和藥物可以幫助恢復(fù)凝血功能，然而大部分SICH患者輸注血小板、FFP、PCC、維生素K和rFⅦa仍具有爭(zhēng)議性，目前仍需要大量的研究證明這些逆轉(zhuǎn)劑是否對(duì)溶栓后SICH患者有效。另外，神經(jīng)外科手術(shù)治療是腦出血患者減輕顱內(nèi)壓、緩解惡性水腫的有效措施，如去骨瓣減壓術(shù)和顱內(nèi)水腫清除術(shù)，這些手術(shù)通常在凝血障礙糾正以后進(jìn)行。AHA/ASA指南指出，對(duì)小腦出血伴隨腦干壓迫或神經(jīng)功能惡化的患者推薦行神經(jīng)外科手術(shù)治療。另外，如果腦出血患者表現(xiàn)出神經(jīng)功能惡化、昏迷、明顯中線移位或顱內(nèi)壓升高難以治療時(shí)，也可以考慮行神經(jīng)外科手術(shù)治療[18]。但對(duì)于腦部血腫體積較小者一般不考慮手術(shù)治療。雖然這類手術(shù)治療可以預(yù)防腦疝形成，降低死亡率，但也會(huì)帶來(lái)醫(yī)源性的損傷，更無(wú)法改變患者神經(jīng)功能損傷的現(xiàn)實(shí)。因此，對(duì)于溶栓后發(fā)生SICH的患者是否行神經(jīng)外科手術(shù)治療，仍需要權(quán)衡其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

O′Carroll等[15]在NINDS研究方案基礎(chǔ)上整合了Khatri和Goldszmidt等的觀點(diǎn)，建議對(duì)溶栓后SICH的患者，可以按照?qǐng)D1的方案進(jìn)行治療。另外，對(duì)于溶栓后SICH患者血壓升高的管理，O′Carroll等提出：①如果收縮壓(SBP)>200 mmHg 或舒張壓(MAP)>150 mmHg，可考慮通過(guò)持續(xù)靜脈輸注降壓藥物積極降壓治療；②如果 SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，并且顱內(nèi)壓(ICP)疑似升高時(shí)，應(yīng)啟動(dòng) ICP監(jiān)測(cè)并間斷或持續(xù)靜脈輸注降壓藥物，同時(shí)維持腦灌注壓(CPP)>60 mmHg；③如果SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，但是沒(méi)有ICP升高跡象，可考慮適度降壓(如MAP降至110 mmHg 或目標(biāo)血壓控制在160/90 mmHg)，但需每隔15 min監(jiān)測(cè)1次血壓。

綜上所述，本文認(rèn)為使用rt-PA靜脈溶栓確實(shí)有效地改善了缺血性腦卒中患者急性期的神經(jīng)功能缺損，提高了患者的生存質(zhì)量，但無(wú)法避免不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于溶栓后SICH，可以通過(guò)溶栓前風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)和溶栓后出血治療管理共同干預(yù)，盡量減少SICH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)應(yīng)對(duì)SICH的發(fā)生，改善SICH患者的預(yù)后，從而提高靜脈溶栓效果。首先，溶栓前臨床工作人員應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者年齡、疾病史、用藥史，仔細(xì)評(píng)估卒中嚴(yán)重程度、CT變化等情況，對(duì)具有以下幾類高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者人群應(yīng)給予特殊關(guān)注和監(jiān)護(hù)：①80歲以上；②有糖尿病或血糖高、高血壓、心臟疾病、腎功能損傷等病史；③長(zhǎng)期服用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物；④溶栓前NIHSS評(píng)分較高；⑤溶栓前頭顱CT顯示的低密度病灶>1/3大腦中動(dòng)脈區(qū)域。對(duì)于擁有多個(gè)以上高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，使用rt-PA靜脈溶栓期間以及溶栓后36 h內(nèi)都要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血壓和神志變化。一旦患者出現(xiàn)明顯的神志變化(如：突然頭痛、惡心嘔吐)或神經(jīng)功能惡化，需要立即暫停rt-PA治療，復(fù)查頭顱CT。在證實(shí)腦出血的情況下，根據(jù)出血情況盡早使用合適的血液制品或藥物，糾正溶栓引起的凝血障礙；另外，對(duì)于神經(jīng)功能持續(xù)惡化、昏迷、腦中線移位或顱內(nèi)壓升高難以治療的SICH患者，可考慮實(shí)行神經(jīng)外科手術(shù)治療(如去骨瓣減壓術(shù)和顱內(nèi)水腫清除術(shù))，從而減輕顱內(nèi)壓、緩解惡性水腫，使腦組織盡快恢復(fù)中線結(jié)構(gòu)。盡管目前靜脈溶栓后SICH發(fā)生率不高，但死亡率較高，血液制品或藥物以及神經(jīng)外科手術(shù)的有效性和安全性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。在治療過(guò)程中，應(yīng)遵循個(gè)體化原則，根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)因素和血腫大小選擇合適的干預(yù)措施，使更多的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者從中獲益。

圖1 溶栓后SICH治療方案

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