臨床藥師參與一例過敏體質(zhì)患者泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療實踐

黃 炎，張 鵬

0 引言

鮑曼不動桿菌已成為目前臨床重要致病菌，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行，更是目前我國抗感染領(lǐng)域最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感的菌株[1]。本文通過對1例過敏體質(zhì)患者泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)肺部感染的治療實踐，探討臨床藥師在臨床治療過程中的作用。

1 病例資料

患者，女，46歲，身高160 cm，體重49 kg。主因“發(fā)作性咳嗽、咳痰3年，喘息、氣短2年，加重11 d”入院，患者3年前診斷為哮喘，間斷服用地塞米松治療哮喘，此次發(fā)病因受涼出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴喘息、氣短。入院時患者呼吸頻率35～40次/min，給予平喘、霧化、補液保證氣道濕化等處理后，呼吸困難不能改善，給予氣管插管，接呼吸機輔助通氣。輔助檢查：血常規(guī)WBC 22.4×109/L，NEUT% 96%；血氣分析：pH 7.12，PCO2101 mmHg，PO2157 mmHg；胸部CT提示左肺下葉炎癥?；颊咭阎獙︻^孢類、青霉素類、左氧氟沙星、奧美拉唑過敏，食物中對西瓜過敏。入院診斷：①支氣管哮喘(急性發(fā)作期，危重)，Ⅱ型呼吸衰竭，氣管插管術(shù)后；②肺部感染；③過敏性鼻炎。

2 治療經(jīng)過

初始治療方案給予患者美羅培南(1.0 g，ivgtt，q12 h)、替考拉寧(0.4 g，ivgtt，qd)、伏立康唑(0.2 g，ivgtt，q12 h)抗感染治療；甲潑尼龍琥珀酸鈉、二羥丙茶堿注射液、硫酸沙丁胺醇等平喘治療；痰熱清注射液化痰治療；給予復(fù)方氨基酸注射液18AA-Ⅱ、30%脂肪乳C14-24注射液腸外營養(yǎng)支持，給予TP營養(yǎng)液腸內(nèi)營養(yǎng)支持。

臨床藥師建議：①建議將美羅培南的給藥頻率調(diào)整為q8 h。美羅培南為時間依賴型藥物，通過T>MIC(最小抑菌濃度)的時間評估藥物療效，美羅培南靜脈滴注常需每8 h 1次，醫(yī)師采納建議。②建議伏立康唑給予負荷劑量。伏立康唑靜脈滴注，一般負荷劑量每12 h給藥1次，每次6 mg/kg，維持劑量每日給藥2次，每次4 mg/kg，患者體重49 kg，建議負荷劑量0.3 g q12 h，維持劑量0.2 g q12 h，臨床醫(yī)師采納建議。③建議將痰熱清注射液調(diào)整為鹽酸氨溴索注射液(30 mg，iv，bid)化痰治療。哮喘患者氣道黏液纖毛清除功能明顯下降，氣道易被膠狀黏液阻塞[2]，由于患者氣管鏡下吸痰可見氣管插管下段內(nèi)大量黃色痰痂，考慮患者氣流受限狀態(tài)與氣道痰液阻塞有關(guān)，臨床藥師建議使用目前廣泛應(yīng)用的黏液動力藥氨溴索進行化痰治療，氨溴索對于促進痰液排出、調(diào)節(jié)氣道黏液分泌有相對明確的臨床效果，臨床醫(yī)師采納建議。④臨床藥師認為，患者具有胃腸功能，未出現(xiàn)嚴重腹脹等癥狀，可給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持(EN)，無需給予腸外營養(yǎng)(PN)。研究表明，經(jīng)胃腸道途徑供給營養(yǎng)對于消化道的分泌功能和動力狀態(tài)的正常維護是PN不可替代的，EN應(yīng)是重癥患者首先考慮的營養(yǎng)支持途徑，并且在全身性感染等并發(fā)癥的發(fā)生及降低醫(yī)療費用方面較PN更具有優(yōu)勢[3]。而臨床醫(yī)師認為，鼻飼大量腸內(nèi)營養(yǎng)會增加誤吸風(fēng)險，且大量給予腸內(nèi)營養(yǎng)，腹瀉發(fā)生率高，故營養(yǎng)支持方案未做出調(diào)整。

入院第3天，查體T 38.5 ℃，口唇輕度發(fā)紺，雙肺可聞及呼氣相哮鳴音。心電監(jiān)護示HR 111次/min，BP 180/110 mmHg，15∶00左右給予烏拉地爾泵入，16∶00左右呼吸機持續(xù)報警，呼吸頻率上升至80～100次/min，氣道壓升高，潮氣量下降，患者呈點頭樣呼吸，氣管插管在位，前胸部至雙下肢皮膚可見散在點狀紅斑，部分融合成片，雙上肺可聞及哮鳴音?？紤]烏拉地爾過敏可能性大，立即停藥，并給予地塞米松10 mg靜脈推注，胃管注入氯雷他定10 mg抗過敏，約1 h后患者全身紅斑逐漸消退，呼吸頻率下降至34次/min，呼吸機監(jiān)測提示潮氣量上升，氣道壓下降。

臨床藥師認為，患者對多種藥物過敏，高度考慮患者癥狀為使用藥物過敏導(dǎo)致氣道痙攣所致?；颊邽檫^敏體質(zhì)，在用藥過程中護理人員應(yīng)加強巡視，注意觀察患者情況，突發(fā)異常及時報告醫(yī)生，且相關(guān)搶救藥物及器械應(yīng)處于備用狀態(tài)，一旦發(fā)生緊急情況可立即展開搶救。

入院第6天，查體：T 37.2 ℃，口唇輕度發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音，患者皮疹基本痊愈，輔助檢查：血常規(guī)示 WBC 13.51×109/L，NEUT% 92.0%；血氣分析示pH 7.44，PCO261.4 mmHg，PO274.9 mmHg；生化常規(guī)示 CREA 31.7 μmol/L，ALB 31.0 g/L，AST 21.2 U/L，ALT 34.6 U/L。痰培養(yǎng)回報結(jié)果：泛耐藥鮑曼不動桿菌(+++)。

臨床藥師建議：①建議調(diào)整為以舒巴坦為基礎(chǔ)的抗感染治療方案，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細菌具抗菌作用，對于XDRAB感染，國外推薦舒巴坦可使用6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次給藥，患者腎功能正常，臨床藥師建議抗感染治療方案調(diào)整為：美羅培南粉針劑(1.0 g，ivgtt，q8 h)聯(lián)合舒巴坦粉針劑(2 g，ivgtt，q8 h)。臨床醫(yī)師采納建議。

入院第10天，患者經(jīng)口氣管插管接呼吸機輔助通氣下經(jīng)皮氧飽和度波動在90%～98%。輔助檢查：血常規(guī)示 WBC 14.13×109/L，NEUT% 92.8%；血氣分析示 pH 7.49，PCO250.9 mmHg，PO270.6 mmHg；生化常規(guī)示 CREA 34.9 μmol/L，ALB 33.5 g/L，AST 18.4 U/L，ALT 28.1 U/L。痰培養(yǎng)回報為鮑曼不動桿菌(+++)，藥敏結(jié)果顯示對阿米卡星敏感。醫(yī)師調(diào)整治療方案：加用硫酸慶大霉素注射液(8萬U，霧化吸入，bid)。

臨床藥師認為，目前對于慶大霉素霧化吸入療法存在爭議，一方面認為應(yīng)盡量避免抗菌藥物的局部應(yīng)用，抗菌藥物在皮膚黏膜局部應(yīng)用很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，且易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生[4]；并且我國尚無專供霧化吸入的制劑，臨床以及大多數(shù)研究均以靜脈制劑替代，而靜脈制劑并不完全適用于霧化給藥，粒度分析表明，硫酸慶大霉素注射液通常是由大顆粒組成，不適合用于吸入[5]。另一方面，從國內(nèi)相關(guān)的文獻報道可以看出，慶大霉素注射液霧化吸人在我國臨床的應(yīng)用是非常廣泛的[6]。有研究表明，霧化吸人慶大霉素注射液，能減少痰液細菌密度和痰的膿液，減少疾病的發(fā)作，延長發(fā)作時間，消除感染或降低細菌量，減少發(fā)生繼發(fā)性感染的風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量，并減少不良反應(yīng)[7]。臨床藥師認為，患者為過敏體質(zhì)，慶大霉素靜脈制劑中含有防腐劑等輔料，如酚類、亞硫酸鹽類等，有誘發(fā)支氣管哮喘的可能，不建議采用慶大霉素注射液霧化吸入療法?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦以舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，嚴重感染者可根據(jù)藥敏結(jié)果與米諾環(huán)素、阿米卡星等藥物聯(lián)合用藥[1]。目前患者感染癥狀未完全控制，臨床藥師建議，可聯(lián)用腎毒性較小的氨基糖苷類藥物硫酸依替米星注射液(0.2 g，ivgtt，qd)加強抗感染治療，臨床醫(yī)師采納建議。

入院第14天，患者拔除氣管插管，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，經(jīng)皮血氧飽和度維持在95%～100%，血常規(guī)示 WBC 10.47×109/L，NEUT% 93.5%；血氣分析示pH 7.47，PCO236.8 mmHg，PO2104.0 mmHg；生化常規(guī)示 CREA 26.3 μmol/L，ALB 33.9 g/L，AST 28.8 U/L，ALT 22.3 U/L。5 d后轉(zhuǎn)出繼續(xù)康復(fù)治療?；颊咧饕委熕幬锴闆r見表1。治療過程中WBC、PCO2變化見圖1。

表1 患者主要治療藥物情況

3 討論

3.1 抗感染治療思路

3.1.1 初始治療 患者為肺部感染誘發(fā)哮喘發(fā)作，入院時呼吸窘迫，予氣管插管呼吸機輔助通氣，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 22.4×109/L，初始治療以抗感染治療為主，采取降階梯治療策略，即第一階段使用廣譜、強效的抗菌藥物,以盡量覆蓋可能導(dǎo)致感染的病菌；第二階段根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏結(jié)果調(diào)整相對窄譜、具有針對性的抗菌藥物[8]。患者明確診斷為哮喘，間斷服用激素，機體抵抗力差，有耐藥條件致病菌得到優(yōu)勢生長或原有菌株急性耐藥的可能。美羅培南易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強的穩(wěn)定性，對銅綠假單胞菌亦有抗菌活性，對厭氧菌有一定抗菌作用[9]，但美羅培南不宜用于治療MRSA感染。替考拉寧對包括MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌均有抗菌活性。美羅培南在下呼吸道組織分布廣泛，替考拉寧用藥后，可在支氣管、肺部達到很高的濃度?；颊咴g斷服用地塞米松治療哮喘，目前氣管插管，并使用廣譜抗菌藥物，有真菌感染的高危因素，伏立康唑?qū)η箤?、念珠菌屬均有臨床療效。經(jīng)臨床藥師調(diào)整用法用量，初始治療方案確定為美羅培南、替考拉寧聯(lián)合伏立康唑，此治療方案能夠覆蓋患者感染可能的病原菌，并且三者均能在肺部達到有效分布濃度，經(jīng)臨床藥師調(diào)整給予患者合適的給藥劑量，此初始抗感染治療方案合理，待細菌培養(yǎng)結(jié)果回報后，可根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案。

圖1 患者治療過程中WBC、PCO2變化

3.1.2 針對XDRAB調(diào)整治療方案 入院第6天，痰培養(yǎng)回報結(jié)果：泛耐藥鮑曼不動桿菌(+++)。患者經(jīng)抗感染治療6 d，CO2潴留情況較前好轉(zhuǎn)，但患者間斷發(fā)熱，最高38.5 ℃，且黃痰較多，考慮目前患者感染未得到有效控制，針對患者細菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，XDRAB感染常采用兩藥聯(lián)合，甚至三藥聯(lián)合方案。其中包括以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合，聯(lián)合以下1種：米諾環(huán)素(或多兩環(huán)素)、多黏菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等。舒巴坦對不動桿菌具有良好的抗菌活性，在選用含舒巴坦制劑治療不動桿菌感染時，應(yīng)使用足劑量的舒巴坦，我國推薦4 g/d，國外推薦對多重耐藥鮑曼不動桿菌可加量至6 g/d，甚至更高劑量[10]。針對XDRAB將治療方案調(diào)整為美羅培南粉針劑(1.0 g，ivgtt，q8 h)聯(lián)合舒巴坦粉針劑(2 g，ivgtt，q8 h)。針對鮑曼不動桿菌抗感染治療后，CO2潴留較前好轉(zhuǎn)，聽診哮鳴音逐漸減少，但血常規(guī)提示W(wǎng)BC 14.13×109/L，NEUT% 92.8%，支氣管鏡吸痰仍有黃色黏痰。由于氨基糖苷類抗生素可與其他抗菌藥物聯(lián)合治療鮑曼不動桿菌感染[11]，用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能及尿常規(guī)[1]，依替米星為氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌活性強，抗交叉耐藥性好，耳、腎毒性低，安全性優(yōu)于阿米卡星[12]，由于給予患者6 g/d舒巴坦有導(dǎo)致腎損傷的風(fēng)險，故選用安全性較高的氨基糖苷類藥物依替米星(0.2 g，ivgtt，qd)聯(lián)合抗感染治療，即舒巴坦、美羅培南、依替米星三藥聯(lián)合的治療方案。經(jīng)此方案治療，患者病情好轉(zhuǎn)，監(jiān)測肝腎功能正常，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)，此治療方案安全有效。

3.2 過敏體質(zhì)患者的用藥注意事項 患者已知對多種藥物及食物過敏，治療過程中出現(xiàn)氣道痙攣、皮疹，考慮為藥物不良反應(yīng)，及時處理后逐漸好轉(zhuǎn)。對于此類過敏體質(zhì)患者，用藥尤需謹慎。對過敏體質(zhì)患者的藥物治療，應(yīng)注意：①給藥前需仔細詢問過敏史；②臨床藥師應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長，盡量選用致敏性較低的藥物，避免使用已知有過敏反應(yīng)或結(jié)構(gòu)相似的藥物，不僅要注意有效成分，還應(yīng)注意藥用輔料可能造成的相互作用；③盡量簡化治療方案，避免復(fù)雜用藥，堅持能局部給藥就避免全身給藥、能口服給藥就避免靜脈給藥的原則；④護理人員在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測，相關(guān)搶救器械及藥物應(yīng)處于備用狀態(tài)；⑤臨床藥師應(yīng)加強宣教，過敏反應(yīng)分為速發(fā)型和遲緩型，用藥過程中乃至用藥后的一段時間都應(yīng)注意過敏反應(yīng)的發(fā)生。總之，對于過敏體質(zhì)的患者，臨床藥師要積極參與治療方案的制定，并做好用藥監(jiān)護，盡可能避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 小結(jié)

臨床藥師參與該例過敏體質(zhì)患者泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療過程，對治療藥物的選擇、用法用量給出合理化建議，得到醫(yī)師的采納，并就腸外營養(yǎng)支持方案及慶大霉素霧化吸入方案與醫(yī)師充分探討。臨床藥師作為治療團隊中的一員，在治療過程中發(fā)揮自己的專業(yè)特長，從藥學(xué)專業(yè)角度對治療方案進行了干預(yù)和優(yōu)化，在提高療效、保障患者用藥安全方面發(fā)揮了積極的作用。

參考文獻：

[1] 陳佰義,何禮賢,胡必杰,等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2012,2(8):3-8.

[2] 慢性氣道炎癥性疾病氣道黏液高分泌管理中國專家共識編.慢性氣道炎癥性疾病氣道黏液高分泌管理中國專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2015,38(10):723-729.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中國重癥加強治療病房危重患者營養(yǎng)支持指導(dǎo)意見(2006)[J].中華外科雜志,2006,44(17):1167-1177.

[4] 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則:2015年版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.

[5] Bakuridze LA,Andreu V,Bakuridze AD,et al.Development of inhalation powder formulation of gentamicin sulphate[J].Georgian Med News,2008,(158):52-55.

[6] 李飛娥,杜光.霧化吸入慶大霉素注射液的臨床應(yīng)用綜述[J].中國藥房,2016,27(3):430-432.

[7] 陳先華,宮海燕,許思權(quán),等.硫酸慶大霉素霧化吸入佐治急性支氣管炎的臨床療效觀察[J].中華肺部疾病雜志：電子版，2012,5(2):133-136.

[8] 易冬玲.抗菌藥物降階梯治療特點及臨床應(yīng)用[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(21):2162-2164.

[9] 劉春峰.鮑曼不動桿菌感染的治療進展[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2016,23(1):10-13.

[10]Fishbain J,Peleg AY.Treatment of acinetobacter infections[J].Clin Infect Dis,2010,51:79-84.

[11]黨紅星,許峰.鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物耐藥機制[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2016,23(1):5-9,22.

[12]張傳軍,魯惠敏.依替米星與阿米卡星臨床療效及安全性比較[J].醫(yī)藥論壇雜志,2008,29(2):4-6.