左乙拉西坦片對(duì)老年癲癇患者相關(guān) 血清指標(biāo)及療效的影響*

帕力達(dá)·克立木 阿帕爾·卡哈爾 白婷迪娜 曼谷努爾 玉山 冒文娟

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年病科,新疆 烏魯木齊 830063)

癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，其主要特征為腦神經(jīng)元異常放電所引起的反復(fù)癇性發(fā)作[1]。臨床主要表現(xiàn)為暫時(shí)性反復(fù)的意識(shí)障礙，伴有全身性或者局限性肌肉痙攣抽搐等癥狀，過(guò)度放電是導(dǎo)致各種臨床癥狀發(fā)生的基礎(chǔ)，反復(fù)發(fā)作則為此疾病的固有特征[2]。老年癲癇則多為繼發(fā)性癲癇，其病因多為各種腦血管疾病、代謝性疾病、腦腫瘤等。癲癇的發(fā)生可使老年患者的記憶力下降，認(rèn)知功能障礙，使患者生活質(zhì)量顯著降低，因此給予積極有效的治療具有重要的臨床價(jià)值[3]。左乙拉西坦片是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，具有良好的治療效果，且副作用小、耐受性好[4]，但由于在國(guó)內(nèi)使用的時(shí)間較短，對(duì)老年癲癇的研究較少，為進(jìn)一步了解左乙拉西坦片治療老年癲癇患者臨床療效。本研究旨在探討左乙拉西坦片輔助治療老年癲癇患者的臨床療效以及對(duì)其血清NF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 納入2016年4月～2017年7月在我院接受治療的老年癲癇患者90例，隨機(jī)分為觀察組(45例)和對(duì)照組(45例)，對(duì)照組中男25例，女20例，年齡63～75歲，平均年齡(70.43±5.32)歲；病程1～16年，平均病程(5.43±3.21)年；發(fā)作頻率5～40次/月，平均(10.32±4.54)；發(fā)作類(lèi)型：全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作11例，復(fù)雜部分性發(fā)作8例、繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作16例、單純部分性發(fā)作10例。觀察組45例，其中男27例，女18例，年齡60～75歲，平均年齡(68.12±6.73)歲；病程1～15年，平均病程(6.03±3.81)年；發(fā)作頻率4～35次/月，平均(8.32±3.84)；發(fā)作類(lèi)型：全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作9例，復(fù)雜部分性發(fā)作9例、繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作15例、單純部分性發(fā)作12例。兩組患者性別、年齡、病程、發(fā)作頻率、發(fā)作類(lèi)型等基線資料相比具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的發(fā)作分類(lèi)以及癲癇綜合征分類(lèi)的定義標(biāo)準(zhǔn)[5]。②經(jīng)頭顱CT等檢查，排除腦腫瘤以及進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。③經(jīng)視頻腦電圖檢測(cè)提示癲癇樣發(fā)作波。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心、腦、肝等重要臟器疾病者。②患有其他嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者。③患有精神疾病或正在使用精神疾病藥物治療者。④具有酒精成癮、藥物依賴者。

1.2 方法 兩組患者均給予卡馬西平片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，20160316，0.1g)口服，初始劑量0.1g，2次/天，于次日后每天增加0.1g直至0.4g；苯巴必妥片(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，20160321，15mg)口服，2次/天，30mg/次。觀察組加用左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.(比利時(shí))，20160212，0.25g)，初始劑量0.25g，根據(jù)患者具體情況可增加至0.5g，2次/1天。兩組均治療6個(gè)月.

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療后臨床療效，其療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行[6]，具體為：完全控制：經(jīng)治療患者癲癇發(fā)作完全消失；顯效：經(jīng)治療患者癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效經(jīng)治療患者癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；無(wú)效：經(jīng)治療患者癲癇發(fā)作頻率減少<50%。總有療效=完全控制率+顯效率+有效率。比較兩組治療前后血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平。于治療前后采集患者空腹靜脈血5ml，離心處理后取血清保存于-80℃，TNF-α、IL-2、IL-6水平采用ELISA 法，試劑盒均來(lái)自上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)發(fā)展有限公司；ICAM-1水平采用全自動(dòng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

采用格拉斯哥昏迷評(píng)分法(GCS)評(píng)估兩組治療前后癲癇發(fā)作時(shí)的昏迷程度，其分?jǐn)?shù)越低表示昏迷程度越嚴(yán)重；巴塞爾(Barthel)指數(shù)評(píng)估其日常生活能力，分?jǐn)?shù)越高表示日常生活能力越高；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)價(jià)其認(rèn)知功能，總分30分，分?jǐn)?shù)越高其認(rèn)知功越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究數(shù)據(jù)選擇spss18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，組間計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較則用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平分析 治療前，兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組上述指標(biāo)水平均顯著降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者 GCS、Barthel指數(shù)及MoCA評(píng)分分析 治療前兩組GCS、Barthel指數(shù)及MoCA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，其GCS與MoCA評(píng)分及Barthel指數(shù)均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組臨床療效比較[n(×10-2 )] Table 1 Comparison of efficacy of the two groups

注：U=2.271，2=4.486；與觀察組比較，①P<0.05

表2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平比較 Table 2 Comparison of serum TNF-α, IL-2, IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后GCS、Barthel指數(shù)及MoCA評(píng)分比較 Table 3 Comparison of GCS, Barthel index and MoCA score between the two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng) 兩組治療期間均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)(P>0.05)。

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，具有自限性的異常放電而引起以發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性以及刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為其特征的綜合征。目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但眾多研究已證實(shí)癲癇患者在使用抗癲癇藥物治療前后均存在一定的免疫異常現(xiàn)象[7-9]。且近幾年有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇免疫學(xué)機(jī)制中細(xì)胞因子發(fā)揮了重要的作用，主要集中在TNF-α、IL-2及IL-6等[10]。

TNF-α主要通過(guò)單核-巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，具有眾多的生物學(xué)效應(yīng)，其水平的異常與自身免疫學(xué)疾病的發(fā)生具有密切的關(guān)系。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，癲癇患者血清TNF-α水平異常升高，其水平的增加可促進(jìn)IL-8的分泌，從而使免疫細(xì)胞在受累組織內(nèi)浸潤(rùn)、積聚等，導(dǎo)致局部組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，在治療前患者血清IL-2與IL-6水平均呈高表達(dá)，提示在癲癇的發(fā)生發(fā)展中IL-2及IL-6均發(fā)揮了重要作用。相關(guān)研究顯示[12～13]，多種腦組織均可合成以及分泌IL-2，當(dāng)IL-2與其受體結(jié)合后可發(fā)揮獨(dú)特的生物學(xué)活性功能，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答；同時(shí)通過(guò)提高神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子水平表達(dá)，發(fā)揮了調(diào)節(jié)及控制神經(jīng)興奮性的功能作用，從而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生。IL-6是機(jī)體內(nèi)多種有核細(xì)胞產(chǎn)生的一種單鏈糖蛋白，具有多種生物學(xué)功能，主要參與機(jī)體的細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)等，可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，參與腦組織的免疫性炎癥[14]。研究認(rèn)為NF-α、IL-2及IL-6等細(xì)胞因子參與癲癇病理生理機(jī)制的過(guò)程可能與下列機(jī)制有關(guān)：①通過(guò)抑制膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰合成酶的活性，增強(qiáng)了谷氨酸的活性。②促進(jìn)了膠質(zhì)細(xì)胞的增生并誘導(dǎo)其產(chǎn)生其他細(xì)胞因子。③對(duì)海馬CA3椎體細(xì)胞所產(chǎn)生的興奮性具有一定影響，同時(shí)可減弱抑制性突觸后電位導(dǎo)致異常癇樣放電[15-16]。

左乙拉西坦為新一代抗癲癇藥物，屬于吡咯烷酮類(lèi)衍生物，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要是通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸活性、抑制低電壓激活的鈣流量等機(jī)制達(dá)到治療目的，左乙拉西坦則是通過(guò)與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2A相互結(jié)果，調(diào)節(jié)其神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而阻止神經(jīng)元異常放電的傳導(dǎo)而發(fā)揮治療的作用[17]。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究，左乙拉西坦口服吸收迅速，與蛋白結(jié)合率低，具有理想的藥動(dòng)力學(xué)特征，其代謝不經(jīng)過(guò)肝臟，對(duì)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)無(wú)誘導(dǎo)效果，具有良好的耐受性與安全性。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，左乙拉西坦用于癲癇的輔助治療具有顯著的療效及良好的安全性[18-20]。本研究結(jié)果顯示，患者使用左乙拉西坦輔助治療后，其臨床總有效率顯著提高，患者血清TNF-α、IL-2、IL-6以及ICAM-1水平均顯著降低，且患者GCS 評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯改善。提示患者的炎性因子及ICAM-1均得到顯著改善，其原因可能與左乙拉西坦控制了患者了癲癇發(fā)作，通過(guò)集體的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)有效調(diào)節(jié)了其炎性因子水平與ICAM-1水平。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦輔助治療老年癲癇可有效改善患者昏迷程度、日常生活能力以及認(rèn)知功能，降低患者血清TNF-α、IL-2、IL-6、ICAM-1水平，具有顯著的臨床療效，安全性好，可在臨床推廣應(yīng)用。

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