復(fù)方葉下珠治療慢性乙型肝炎肝纖維化瘀血阻絡(luò)證33例*

彭立生 魏春山 鐘偉超

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市中醫(yī)院肝病科 廣東 深圳 518033)

肝纖維化是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常的病理變化。目前為止，臨床治療尚缺乏特異性逆轉(zhuǎn)或有效阻止肝纖維化進(jìn)展的有效藥物。我國(guó)是乙肝發(fā)病大國(guó)，病毒性肝炎是我國(guó)患者形成肝纖維化的常見(jiàn)病因[1]。深圳市中醫(yī)院肝病科對(duì)中藥葉下珠防治乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌做了前期實(shí)驗(yàn)與機(jī)理探討，初步明確葉下珠有效成分有抗乙肝病毒(HBV)作用[2]。復(fù)方葉下珠由葉下珠、黃芪、莪術(shù)、山慈菇、半枝蓮等組成，旨在扶脾護(hù)肝、解毒消癖、平衡陰陽(yáng),借助諸藥起到或抗病毒、或抗癌、或抗凝、或抗肝纖的作用[3-4]。筆者應(yīng)用復(fù)方葉下珠顆粒劑治療慢性乙型肝炎肝纖維化瘀血阻絡(luò)證取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 66例觀(guān)察對(duì)象均選自2017年1月—2017年10月深圳市中醫(yī)院肝病科住院及門(mén)診患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組各33例。觀(guān)察組中男24例，女9例，年齡64～26歲，平均(40.0±9.4)歲。對(duì)照組中男21例，女12例，年齡53～29歲，平均(39.7±5.8)歲。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢乙肝肝纖維化西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2010年電子版)》[1]和《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[5]；肝積病瘀血阻絡(luò)證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《24個(gè)專(zhuān)業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡20～65歲；(3)簽訂知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并肺腎肝心等功能?chē)?yán)重異常者；(2)合并感染其他病毒性肝病者；(3)哺乳期或妊娠期婦女；(4)合并其他重型肝炎、失代償期肝硬化等嚴(yán)重或終末期肝病者；(5)過(guò)敏體質(zhì)者。

1.5 治療方法 對(duì)照組：口服馬來(lái)酸恩替卡韋片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039)0.5mg，1次/日。觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服中藥復(fù)方葉下珠顆粒劑(廣東一方制藥有限公司生產(chǎn))。處方：葉下珠30g，黃芪20g，莪術(shù)15g，山慈菇15g，半枝蓮15g。每日1劑，分兩次沖服。一療程為4周，兩組均治療24周。本研究方案經(jīng)過(guò)單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.6 觀(guān)察指標(biāo) (1)安全性觀(guān)測(cè)：①治療前后觀(guān)察兩組受試者的體溫、脈搏、血壓、呼吸等；②治療前后分別檢測(cè)兩組受試者的血尿糞常規(guī)、腎功能、心電圖、凝血四項(xiàng)等；③治療期間，觀(guān)察受試者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。(2)療效性觀(guān)察：中醫(yī)癥候：①主癥：脅肋隱痛或刺痛，痛有定處，面色晦暗，舌質(zhì)紫暗或瘀斑，舌下脈絡(luò)曲張。②次癥：腹脹。(3)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：①肝功能：ALT、AST、GGT 、TB、DB；②Fibroscan 檢查肝硬度值。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2010年電子版)》[1]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬定：①顯效：中醫(yī)癥候療效指數(shù)減少70%以上，肝功能恢復(fù)正?；蜉^原值下降 50%及以上；②有效：中醫(yī)癥候療效指數(shù)減少30%以上，血清學(xué)指標(biāo)原值下降25%以上；③無(wú)效：中醫(yī)癥候療效指數(shù)減少不足30%，各觀(guān)察指標(biāo)不變，甚至加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組ALT、AST、GGT、TB、DB、HBV-DNA、Fibroscan檢測(cè)值的比較 見(jiàn)表1。兩組治療前各指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后ALT、AST、GGT、TB、DB、HBV-DNA、Fibroscan硬度值均較治療前降低(P<0.05)。兩組間比較，治療后觀(guān)察組ALT、AST、TB、HBV-DNA、Fibroscan硬度值均較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，GGT、DB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組ALT、AST、GGT、TB、DB、HBV-DNA、Fibroscan檢測(cè)值比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分的比較 見(jiàn)表2。兩組治療前各指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組脅肋刺痛、舌下脈絡(luò)曲張、舌質(zhì)紫暗或瘀斑、腹脹癥狀評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，且觀(guān)察組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。兩組面色晦暗改善均不明顯(P>0.05)。

3 討論

肝纖維化是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，目前主要認(rèn)為是損害因素長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白生成增加明顯，除此之外肝竇血管化是其核心機(jī)制，進(jìn)而形成肝纖維化[8]。乙型病毒性肝炎是形成肝纖維化的主要原因之一，肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可形成肝硬化，嚴(yán)重影響患者健康與生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的年發(fā)生率估計(jì)為2.1%；另一項(xiàng)對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行的平均9年(1～18.4年)的隨訪(fǎng)研究表明，進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率為23%。因此抗肝纖維化是慢性肝病的重要治療措施。在診斷方面肝組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥與纖維化程度以及判定藥物療效的最重要依據(jù)[1]。但由于侵入性檢查具有創(chuàng)傷性、難以重復(fù)取樣、價(jià)格昂貴、存在取材誤差，且可能出現(xiàn)疼痛、出血、氣胸等并發(fā)癥[9]，現(xiàn)臨床積極研究發(fā)展非侵入性檢測(cè)方法，有望取代肝穿成為肝纖維化與早期肝硬化的特異性診斷方法，且有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，肝纖四項(xiàng)升高可反映肝臟纖維增生活躍、肝臟功能損傷，但不能提示肝纖維化程度，更易受活動(dòng)性肝炎的影響而使結(jié)果缺乏特異性[10]。目前瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)儀Firoscan以其快速便捷、非侵襲性新技術(shù)，高靈敏度、高準(zhǔn)確度的優(yōu)勢(shì)，受到美國(guó)肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)、中國(guó)肝炎防治指南等推薦，成為非侵入性診斷肝纖維化的有效診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

表2 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

就中醫(yī)來(lái)講，慢性乙型肝炎肝纖維化病屬“肝積病”范疇，系肝絡(luò)瘀滯不通，肝體失卻柔養(yǎng)，疏泄失職。以右脅痛，或脅下腫塊，腹脹納少及肝瘀征候?yàn)橹饕憩F(xiàn)的肝積類(lèi)疾病，多因肝、脾、腎受病，久之致肝、腎、脾虛，從而氣血瘀滯、水飲停聚等為病機(jī)。辨證為瘀血阻絡(luò)證者在原有慢性肝臟炎癥的中醫(yī)癥候基礎(chǔ)上，多見(jiàn)有不同程度的瘀血表現(xiàn)，如舌質(zhì)暗紅，舌邊尖有瘀點(diǎn)，舌下靜脈曲張，甚或有肌膚甲錯(cuò)、蜘蛛赤縷等癥候[6]?！杜R證醫(yī)案指南》有言：“初病在氣，久病必入血?！薄夺t(yī)學(xué)發(fā)明》言:“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問(wèn)何經(jīng)所傷，必留脅下，蓋主血故也?！惫识案握撸尽薄鉁t血凝，血凝則瘀血內(nèi)阻。肝主藏血，主疏泄。故認(rèn)為肝臟長(zhǎng)期受病毒等損害因素刺激，肝失疏泄，藏血功能失常，肝氣郁結(jié)，郁久而至血瘀。說(shuō)明氣滯是肝病的始發(fā)因素，血瘀則是肝纖維化病理演變的最終結(jié)局。

本研究收集慢乙肝肝纖維化瘀血阻絡(luò)證患者66例，對(duì)比治療前后肝功能、Firoscan硬度值及中醫(yī)癥狀量化評(píng)分表，結(jié)果顯示中藥復(fù)方葉下珠治療的慢性乙型肝炎肝纖維化瘀血阻絡(luò)證患者在癥狀、肝功能及肝硬度值的改善方面均優(yōu)于單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療的對(duì)照組，這可能是由于復(fù)方葉下珠重用葉下珠、山慈菇及半枝蓮，能清熱解毒、活血化瘀，說(shuō)明復(fù)方葉下珠對(duì)保肝抗炎、抗纖維化有一定的作用，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方葉下珠中藥治療與單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療相比，或能更有效快速降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度，從而能有效延緩甚至阻斷乙型肝炎發(fā)展為肝硬化。

由于本研究存在樣本量較小，僅選取診斷為慢乙肝肝纖維化瘀血阻絡(luò)證患者入組，且均為初治口服恩替卡韋抗乙肝病毒患者，選取的肝功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)少，缺乏肝臟組織活檢作為特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)。中藥服用前后觀(guān)察隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且中醫(yī)癥候量化評(píng)分無(wú)法排除主觀(guān)因素，在后續(xù)臨床研究中，除了充分重視核苷(酸)類(lèi)等抗乙肝病毒治療藥物的作用，還應(yīng)繼續(xù)深入探討中醫(yī)中藥對(duì)肝纖維化治療作用的機(jī)制，促進(jìn)完善具有中醫(yī)特色的療效體系，通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合的治療方法提高乙肝肝纖維化患者生活質(zhì)量，延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情，在下一步優(yōu)化組方中充分考慮具有出血傾向的肝纖維化患者的辨證配伍與其他證型患者臨床用藥的療效觀(guān)察。

[1]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[S].中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2010, 2(4): 54-59.

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