免疫球蛋白三項聯(lián)合預(yù)測乙肝伴肝衰竭預(yù)后的臨床價值

薛蓮 張群先

【摘要】目的 探討免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）三項聯(lián)合檢測對乙肝伴肝衰竭預(yù)后的預(yù)測價值。方法納入2015年10月～2016年10月間收治的乙肝伴肝衰竭患者80例。于患者出院前1 d測定IgA、IgG、IgM水平。隨訪12個月，分析隨訪期間患者預(yù)后情況，根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后良好組（肝細(xì)胞大量再生超過壞死）、預(yù)后不良組（肝細(xì)胞大量壞死、死亡）。通過受試者工作特征曲線（ROC）分析免疫球蛋白三項聯(lián)合檢測對乙肝伴肝衰竭的預(yù)測價值，利用多因素Logistic回歸分析明確患者預(yù)后不良的獨立因素。結(jié)果在80例患者中，預(yù)后良好51例（63.75%），預(yù)后不良29例（36.25%），其中死亡17例（21.25%），肝細(xì)胞大量壞死12例（15.00%）；預(yù)后良好組的肝衰竭晚期占比為3.92%，低于預(yù)后不良組的34.48%，且預(yù)后良好組的IgA、IgG、IgM水平均低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；肝衰竭分期、IgA、IgG、IgM與預(yù)后不良存在關(guān)聯(lián)性（P<0.05）；IgA、IgG、IgM三項聯(lián)檢預(yù)測乙肝伴肝衰竭預(yù)后不良的敏感度為90.6%，特異度為89.5%，較三項單獨預(yù)測的敏感度、特異度更高。結(jié)論 IgA、IgG、IgM與乙肝伴肝衰竭預(yù)后有較高關(guān)聯(lián)性，聯(lián)合檢測上述三項指標(biāo)有利于預(yù)測預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎；肝衰竭；免疫球蛋白；預(yù)后

中圖分類號：R512.6+2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.02.022

Predictive value of combined detection of three immunoglobulin

in the prognosis of hepatitis B with liver failure

XUE Lian，ZHANG Qunxian

（Department of Medical Laboratory，The Peoples Hospital of Hechi，Hechi 547000，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the predictive value of combined detection of immunoglobulin A （IgA），immunoglobulin G （IgG） and immunoglobulin （IgM） in the prognosis of hepatitis B with liver failure.Methods80 patients with hepatitis B with liver failure admitted to hospital from October 2015 to October 2016 were selected.The levels of IgA，IgG and IgM were measured at 1D before discharge.The patients were followed up for 12 months，and the prognosis of the patients during the followup period was analyzed.According to the prognosis，the patients were divided into good prognosis group （massive liver regeneration over necrosis） and poor prognosis group （massive necrosis and death of hepatocytes）.The predictive value of combined detection of the three immunoglobulin levels in hepatitis B patients with liver failure was analyzed by drawing the receiver operating characteristic（ROC） curve.And the independent factors of poor prognosis in patients were identified by multivariate Logistic regression analysis.ResultsAmong the 80 patients，51 cases （63.75%） had good prognosis，29 cases （36.25%） had poor prognosis，17 cases died （21.25%），and 12 cases （15.00%） had massive necrosis of hepatocytes.The proportion of advanced liver failure in good prognosis group was 3.92%，which was lower than that（34.48%） in the poor prognosis group，and the levels of IgA，IgG and IgM in the good prognosis group were lower than those in the poor prognosis group，difference was statistically significant （P<0.05）.The staging of liver failure，IgA，IgG and IgM were associated with poor prognosis（P<0.05）.The sensitivity of the combined detection of IgA，IgG and IgM in predicting the prognosis of hepatitis B with liver failure was 90.6%，and the specificity was 89.5%，which were higher than those of the three items alone.ConclusionIgA，IgG，IgM are significantly associated with the prognosis of hepatitis B with liver failure，and the combined detection of these three indicators is beneficial to predict the prognosis.

【Key words】hepatitis B；liver failure；immunoglobulin；prognosis

乙型肝炎（乙肝）是臨床常見的一種肝病，它在全球范圍內(nèi)患病率較高，可誘發(fā)多種急、慢性肝病。肝衰竭是乙肝的一種并發(fā)癥，主要癥狀為黃疸、腹水、凝血功能障礙等，這類患者病情嚴(yán)重，預(yù)后欠佳[1]。研究表明，免疫應(yīng)答對乙肝伴肝衰竭發(fā)病影響較大，提示免疫功能與肝衰竭可能存在關(guān)聯(lián)[2]。IgA、IgG、IgM均為典型免疫球蛋白指標(biāo)，能反映機體免疫水平，乙肝伴肝衰竭患者因機體存在炎癥反應(yīng)，免疫功能普遍較差，導(dǎo)致免疫球蛋白水平較健康者具有差異性[3～4]。為了明確免疫球蛋白對乙肝伴肝衰竭患者預(yù)后是否有預(yù)測價值，本研究納入80例患者進(jìn)行研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

1資料與方法1.1一般資料選取我院2015年10月～2016年10月間收治的80例乙肝伴肝衰竭患者進(jìn)行研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)：乙肝診斷參考《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，肝衰竭診斷參考《肝衰竭診療指南》[6]，結(jié)合實驗室檢查確診。在80例患者中，男41例，女39例，年齡41～74歲，平均（56.35±8.55）歲；病程6～13年，平均（9.64±2.61）年； ALT（523.29±412.32）U/L，AST（312.52±212.54）U/L，甲胎蛋白（AFP，213.43±112.57）μg/L。根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后良好組（肝細(xì)胞大量再生超過壞死）51例、預(yù)后不良組（肝細(xì)胞大量壞死、死亡）29例。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲；②因乙肝所致肝硬化；③意識清醒，無認(rèn)知功能障礙、精神障礙；④出院時留有聯(lián)系方式；⑤患者知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型肝炎，如甲肝、丙肝等；②因酒精、藥物等所致的肝衰竭；③入院時合并全身感染；④合并肝癌或其他惡性腫瘤；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥合并神經(jīng)、免疫代謝、腎臟等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病。

1.3研究方法收集患者一般資料，包括性別、年齡、肝衰竭分期、并發(fā)癥、吸煙史（吸煙≥20支/d，持續(xù)≥1年）、飲酒史（≥50 g/d，持續(xù)≥1年）、ALT、AST、AFP、HBsAg、IgA、IgG、IgM?；颊呔诔鲈呵? d測定各項生化指標(biāo)，于晨起后取空腹靜脈血6 ml，在室溫下離心（3000 r/min）10 min，獲得上層血清，采用全自動生化分析儀與配套試劑測定ALT、AST、AFP、HBsAg、IgA、IgG、IgM水平。隨訪12個月，分析患者的預(yù)后情況，其中肝細(xì)胞大量再生超過壞死為預(yù)后良好組，肝細(xì)胞大量壞死、死亡為預(yù)后不良組，比較兩組的臨床特征。

1.4肝衰竭分期標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診療指南》[6]。早期：伴消化道癥狀，如惡心嘔吐、厭食、乏力等；黃疸加深；血清總膽紅素高于171 μmol/L；存在出血傾向；無其他并發(fā)癥。中期：除早期癥狀外，還伴有明顯出血傾向，有瘀斑形成。晚期：在中期基礎(chǔ)上癥狀加重，出血傾向嚴(yán)重，且合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝性腦病、消化道出血等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法利用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理各項數(shù)據(jù)資料，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，利用多因素Logistic回歸分析明確影響預(yù)后的因素，通過繪制ROC曲線分析免疫球蛋白聯(lián)合檢測對乙肝伴肝衰竭預(yù)后的預(yù)測效果，計數(shù)資料用（%）表示，采取χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果2.1乙肝伴肝衰竭患者的隨訪結(jié)果分析通過電話隨訪12個月得知，在80例患者中，有51例預(yù)后良好，占63.75%；29例預(yù)后不良，占36.25%，其中肝細(xì)胞大量壞死12例（15.00%）、死亡17例（2125%）?；颊?2個月內(nèi)的生存曲線見圖1。

2.2影響患者預(yù)后的單因素分析研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組的肝衰竭晚期占比為3.92%，低于預(yù)后不良組的34.48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。預(yù)后良好組的IgA、IgG、IgM水平均低于預(yù)后不良組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析將肝衰竭分期以及三項免疫球蛋白指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝衰竭分期、IgA、IgG、IgM與預(yù)后不良存在關(guān)聯(lián)性（P<0.05）。見表2。

2.4免疫球蛋白三項單獨檢測及聯(lián)檢預(yù)測乙肝伴肝衰竭預(yù)后不良的價值將IgA、IgG、IgM納入ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，IgA預(yù)測乙肝伴肝衰竭預(yù)后不良的曲線下面積為0.730（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.57，P=0.001，95%CI=0.617～0.843），最佳截斷值為2.108 g/L，敏感度為76.0%，特異度為66.7%；IgM預(yù)測的曲線下面積為0.710（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.066，P=0.002，95%CI=0.581～0.893），最佳截斷值為16.283 g/L，敏感度為78.0%，特異度為66.7%；IgG預(yù)測的曲線下面積為0.775（標(biāo)準(zhǔn)誤=0.058，P<0.001，95%CI=0.660～0.889），最佳截斷值為1.863 g/L，敏感度為84.3%，特異度為724%。三項聯(lián)合檢測的敏感度為90.6%，特異度為89.5%，明顯高于單獨檢測的預(yù)測效果。IgA、IgG、IgM預(yù)測乙肝伴肝衰竭預(yù)后的ROC曲線模型見圖2A～C。

A：IgA的ROC曲線模型；B：IgG的ROC曲線模型；C：IgM的ROC曲線模型

3討論近年來，我國乙型肝炎患病率逐年增高，與此同時，與之相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率也有所增加。肝衰竭是乙型肝炎的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，該病死亡率非常高，預(yù)后并不理想。研究表明，肝衰竭患者因機體存在炎癥反應(yīng)，且巨噬細(xì)胞受其影響被激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子生成，并進(jìn)一步加重組織損傷程度，對組織功能具有不良影響[7]。在乙肝伴肝衰竭病情進(jìn)展過程中，干擾素γ（IFNγ）、白介素6（IL6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）均有參與[8～9]。機體炎癥損害意味著免疫能力下降，而免疫球蛋白則能反映機體是否存在過敏反應(yīng)，從而可了解患者免疫功能的變化情況[10～11]。IgA、IgG、IgM是免疫球蛋白中的三種類型，在整個血清免疫球蛋白中，IgA所占比為10%～20%，它于黏膜組織內(nèi)廣泛存在，在肝硬化以及多種感染性疾病的診斷中具有一定價值[12]。IgG、IgM也已有研究[13]證實在慢性活動性肝炎中呈增高趨勢，對多種感染性疾病診斷具有重要意義。

本次研究發(fā)現(xiàn)，IgA、IgG、IgM與乙肝伴肝衰竭的預(yù)后有較高關(guān)聯(lián)性，其中預(yù)后良好組的上述指標(biāo)均低于預(yù)后不良組，IgA、IgG、IgM越高，患者預(yù)后不良風(fēng)險越大，提示預(yù)后效果與免疫球蛋白密切相關(guān)。馬玉媛等[14]認(rèn)為，免疫球蛋白的上升提示機體已發(fā)生過敏反應(yīng)，大多因各類肝病所致，特別是病毒性肝炎患者普遍存在免疫球蛋白增高。肝衰竭是一種典型肝病，因該并發(fā)癥的發(fā)生加重了原有病情，從而導(dǎo)致免疫球蛋白進(jìn)一步增高。

黃鵬宇[15]認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)肝衰竭時，患者大量肝細(xì)胞壞死，以此削弱吞噬濾過功能，并降低抗原處理能力，促進(jìn)抗體形成，在這種情況下，患者血清IgA、IgG、IgM均增高。上述報道為本次研究提供了理論支持，通過繪制ROC曲線模型發(fā)現(xiàn)，IgA、IgG、IgM單獨預(yù)測預(yù)后不良的敏感度、特異度低于三項聯(lián)合預(yù)測的效果，主要原因在于患者個體具有差異性，在單獨測定某一指標(biāo)時，并不能完全反映患者病情變化，而通過三項聯(lián)檢，則能減少影響檢測結(jié)果的危險因素，提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

綜上所述，IgA、IgG、IgM三項免疫球蛋白指標(biāo)與乙肝伴肝衰竭預(yù)后不良有較高關(guān)聯(lián)性，隨著上述三項指標(biāo)水平增高，患者發(fā)生不良事件可能性越大。利用ROC曲線模型分析三項指標(biāo)聯(lián)檢預(yù)測預(yù)后的價值發(fā)現(xiàn)，敏感度、特異度均較高，因此，臨床可將IgA、IgG、IgM作為評估乙肝伴肝衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)。參考文獻(xiàn)[1]李晨，呂颯，朱冰，等.乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者近期預(yù)后危險因素的研究[J].中華肝臟病雜志，2016，24（3）：207213.

[2]苗靜，吳素瓊，郭麗穎，等.甲胎蛋白和膽堿酯酶在乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者中應(yīng)用價值的研究[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2016，28（3）：257261.

[3]周德玫，梁柱石，莫穆隆，等.PBI簡易模型預(yù)測慢加急性肝衰竭預(yù)后的臨床價值[J].廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（9）：12651267.

[4]龍富立，劉美蓮，梁瀟月，等.110例慢性肝衰竭患者的病因構(gòu)成及預(yù)后影響因素分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2016，38（1）：1719.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華內(nèi)科雜志，2011， 50（2）：112.

[6]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南[J].中華臨床感染病雜志， 2008，1（1）：4753.

[7]甘巧蓉，江曉燕，張鑫，等.基于角蛋白18的回歸模型對乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的意義[J].中華肝臟病雜志，2016，24（7）：518522.

[8]Rehermann B，Bertoletti A.Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections[J].Hepatology，2015，61（2）：712721.

[9]Tornillo L，Carafa V，Richter J，et al.Marked genetic similarities between hepatitis B viruspositive and hepatitis C viruspositive hepatocellular carcinomas[J].Journal of Pathology，2015，192（3）：307312.

[10]王學(xué)祥，劉新群，王喆，等.HBV合并HEV感染對慢加急性肝衰竭皮質(zhì)醇、免疫指標(biāo)及預(yù)后的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（24）：55725574.

[11]陳竹，曾義嵐，王麗，等.乙型肝炎患者免疫狀態(tài)與病情進(jìn)展及嚴(yán)重程度的關(guān)系研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2017，32（1）：3136.

[12]鄭立明，許聯(lián)紅，何梅芳，等.殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體基因多態(tài)性與原發(fā)性膽汁性肝硬化的相關(guān)性分析[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（1）：8588.

[13]李陽，肖麗，耿愛文，等.血清免疫球蛋白對非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的診斷價值分析[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015，35（7）：603605.

[14]馬玉媛，向思龍，王卓，等.特異性人免疫球蛋白與傳染性疾病的防治[J].軍事醫(yī)學(xué)，2015，39（3）：220224.

[15]黃鵬宇.慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者乙型肝炎病毒前C/CP區(qū)變異研究進(jìn)展[J].實用肝臟病雜志，2016，19（2）：241244.