芡實合劑治療脾腎陽虛型狼瘡性腎炎臨床觀察

李松偉，馮福海，郭洪濤，王子華，王荷珺

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科，河南 鄭州 450014

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種臨床常見的、容易引起多系統(tǒng)多器官受累的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)復雜多樣。其中狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)是SLE常見的并發(fā)癥，有研究報道多達90%的SLE患者在組織學出現(xiàn)腎臟病理表現(xiàn)，其中50%的患者出現(xiàn)臨床癥狀[1]。LN的表現(xiàn)主要是單純的尿檢異常、腎炎、腎病綜合征，甚至腎衰竭等[2]。該病預后較差，是導致SLE患者死亡的主要原因之一[3]。目前西醫(yī)主要以糖皮質激素、免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等)治療為主，但副作用較大，對患者的生活質量造成了很大影響[4]。因此，積極探索安全有效的治療措施是當前LN研究的重點。

依據紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學陰陽毒、蝴蝶斑、溫毒發(fā)斑、水腫病等范疇，疾病早期以熱毒熾盛為主，日久耗傷肝腎陰，損傷脾腎，脾失統(tǒng)攝，腎失固攝，精微下注，出現(xiàn)蛋白尿，形成LN。LN的發(fā)生是內因與外因共同作用的結果。中醫(yī)學認為肺脾腎三臟的功能失調是造成蛋白尿的根本原因，所以恢復肺脾腎的功能是治療蛋白尿的關鍵環(huán)節(jié)，尤其是脾腎的功能。芡實合劑是已故名老中醫(yī)岳美中教授的經驗方，用來治療慢性腎炎脾腎兩虛證蛋白尿。本研究筆者觀察了在激素和免疫抑制劑的基礎上，聯(lián)合芡實合劑治療LN脾腎陽虛證的臨床療效，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年3月—2017年3月在河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的符合LN診斷標準的患者共80例，按隨機數字表法分為2組。治療組40例，男5例，女35例；年齡(37.24±15.18)歲；病程(7.93±5.16)年；SLE疾病活動指數(SLE-DAI)評分(15.34±4.58)分。對照組40例，男4例，女36例；年齡(38.51±15.79)歲；病程(8.05±5.65)年；SLE-DAI評分(14.95±4.27)分。2組性別、年齡、病程及SLE-DAI評分等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合1997年美國風濕病學院(ACR)制定的SLE分類診斷標準[5]，同時出現(xiàn)腎臟的損傷(持續(xù)蛋白尿＞0.5 g/24 h或尿常規(guī)蛋白＞(+++)，和(或)管型(可為紅細胞、血紅蛋白、顆粒、小管上皮細胞管型或混合管型)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準及證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]制定LN脾腎陽虛證標準：雙下肢及顏面浮腫，納差乏力，腰膝酸困，形寒肢冷，伴腹脹、便溏、面色少華，舌淡白，脈沉弱。同時制定癥狀量化積分表[6]，對浮腫、納差、腰膝酸困、形寒肢冷等進行評分，根據癥狀的輕重分別標示為：無(0分)，輕度(2分)，中度(4分)，重度(6分)。

1.3 納入標準 符合LN西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；年齡20～55歲，男女不限；本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準，并取得患者知情同意，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 凡有以下情況者不在納入范圍：合并感染者；藥物性腎炎；合并有其他自身免疫性疾病者；合并有嚴重的心血管、神經系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病者；依從性差者。

2 治療方法

2.1 對照組 口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：H33021207)，每天0.5mg/kg，晨7：00時左右1次頓服，并根據病情規(guī)律減量；嗎替麥考酚酯片(湖南華納大藥廠有限公司，批號：H20070280)，每次0.75 g，每天2次。同時補充鈣劑。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上，聯(lián)合芡實合劑治療。處方：芡實30 g，黃芪15 g，黨參、白術、茯苓、山藥、黃精、百合、金櫻子、菟絲子、益母草、地龍各10 g。加減：如尿白細胞多者加魚腥草；有隱血者加石韋、白茅根或旱蓮草；腰酸明顯者加杜仲、續(xù)斷；口干咽痛者加黃柏、知母或玄參；大量蛋白尿者加土茯苓、白花蛇舌草。每天1劑，用自動煎藥機煎煮，每天2次，每次200mL，口服。

2組療程均為3月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 堅持讓患者每月就診1次并進行隨訪，了解其用藥情況。療程結束后對下列指標進行觀察，作治療前后比較。①觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀、體征的變化，統(tǒng)計臨床療效。②實驗室指標：治療前后血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體3(C3)、補體4(C4)、抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA)、24h尿蛋白定量等變化。③觀察治療前后SLE-DAI評分[6]。④潑尼松用量：統(tǒng)計2組在治療前后潑尼松的用量情況。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進行數據處理，計量資料采用(±s)描述，并用單因素方差分析進行統(tǒng)計分析。計數資料采用頻數(構成比)描述，并用χ2進行統(tǒng)計分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]擬定。顯效：中醫(yī)癥狀體征明顯改善，積分減少≥70%；有效：中醫(yī)癥狀體征改善，70%≤積分減少＞30%；無效：中醫(yī)癥狀體征無明顯改善，積分減少＜30%。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。顯效率、總有效率治療組分別為42.5%、87.5%，對照組分別為25.0%、67.5%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM變化比較 見表2。治療后2組ESR、IgG、IgM等指標較治療前均有明顯改善(P＜0.05，P＜0.01)；且治療組ESR、IgM改善均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。

表2 2組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM變化比較(±s，n=40)

表2 2組ESR、CRP、IgA、IgG、IgM變化比較(±s，n=40)

與本組治療前比較，①P<0.05，②P<0.01；與對照組治療后比較，③P<0.05

組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后ESR(mm/1h)66.80±32.59 17.34±4.56②③64.71±30.55 29.53±6.70②CRP(mg/L)3.31±1.90 2.31±1.18 3.42±1.76 2.75±1.44 IgA(g/L)1.88±0.72 1.49±0.48 1.77±0.69 1.80±0.53 IgG(g/L)14.59±7.36 8.61±3.48①14.53±7.39 10.38±5.71①IgM(g/L)2.86±2.30 1.72±1.88③2.83±2.47 2.33±1.86

4.4 2組治療前后C3、C4、抗ds-DNA變化比較 見表3。治療后2組C3、C4、抗ds-DNA等指標均較治療前明顯改善(P＜0.05，P＜0.01)；且治療組C3、抗ds-DNA改善優(yōu)于對照組(P＜0.05)。

表3 2組治療前后C3、C4、抗ds-DNA變化比較(±s)

表3 2組治療前后C3、C4、抗ds-DNA變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05，②P<0.01；與對照組治療后比較，③P<0.05

組 別治療組n 40對照組40時 間治療前治療后治療前治療后C3(g/L)0.70±0.39 1.18± 0.26①③0.69±0.40 0.85± 0.33①C4(g/L)0.20±0.15 0.35± 0.12①0.22±0.14 0.30± 0.10①抗ds-DNA 23.73±16.57 9.05± 2.13②③22.32±16.91 15.08± 3.24①

4.5 2組治療前后24 h尿蛋白定量、SLE-DAI變化比較 見表4。治療后2組24 h尿蛋白定量、SLE-DAI指標均較治療前明顯改善(P＜0.05，P＜0.01)；且治療組上述指標改善優(yōu)于對照組(P ＜0.05)。

4.6 2組患者治療前后潑尼松用量比較 見表5。療程結束后，治療組潑尼松用量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

4.7 不良反應 治療期間，對照組共有35例出現(xiàn)不良反應，不良反應發(fā)生率為87.5%；其中感冒8例，尿路感染6例，肝功能異常7例，空腹血糖升高6例，高脂血癥8例。治療組共有9例出現(xiàn)不良反應，不良反應發(fā)生率為22.5%，其中感冒3例，尿路感染2例，肝功能異常2例，高脂血癥2例。2組不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組治療前后24 h尿蛋白定量、SLE-DAI變化比較(±s)

表4 2組治療前后24 h尿蛋白定量、SLE-DAI變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05，②P<0.01；與對照組治療后比較，③P<0.05

組 別治療組n 40對照組40時 間治療前治療后治療前治療后24 h尿蛋白定量(g/24h)5.61±2.43 1.13± 0.76②③5.39±2.40 2.38± 0.82②SLE-DAI 16.43±3.67 8.25± 2.71②③16.39±4.02 12.34± 2.65①

表5 2組患者治療前后潑尼松用量比較(±s) mg/d

表5 2組患者治療前后潑尼松用量比較(±s) mg/d

與對照組治療后比較，①P<0.05

組 別治療組對照組n 40 40治療前62.14±16.38 60.29±16.74治療后21.19± 3.72①30.53±3.68

5 討論

LN主要病理機制可能是循環(huán)免疫復合物在腎臟的沉積，造成腎臟的損傷[7～8]。對于該病的治療，目前西醫(yī)是以糖皮質激素與免疫抑制劑的聯(lián)合為主，該方案在LN的治療中得到廣泛應用，其臨床療效肯定[9]。研究表明，嗎替麥考酚酯誘導治療活動性LN的緩解率高，與環(huán)磷酰胺臨床療效相當，不良反應相對較少[10～11]。嗎替麥考酚酯作為一種新型的免疫抑制劑，其代謝產物霉酚酸酯能夠選擇性對T、B淋巴細胞的增殖進行抑制，減少抗體的產生，抑制細胞黏附分子糖基化[12]。因此，本次治療選擇了糖皮質激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯作為對照組進行觀察。

LN患者長期服用激素及免疫抑制劑，往往出現(xiàn)納差、乏力、畏寒、腹脹等一派脾之陽氣不足的表現(xiàn)；加上尿蛋白的長期丟失，日久導致腎精不足，最終出現(xiàn)脾腎陽虛證。表現(xiàn)為肢體顏面浮腫、納差乏力、腰膝酸困、形寒肢冷等癥狀。治療應健脾補腎，溫陽化氣，活血泄?jié)?。芡實合劑是岳美中教授的經驗方，臨床用治慢性腎炎脾腎兩虛證蛋白尿。方中芡實甘澀，性平，歸脾，腎經，具有益腎固精、健脾止瀉功效，清代醫(yī)家陳士鐸謂“芡實不特益精，且能澀精，補腎至妙藥也”；黃芪甘溫，歸肺脾肝腎，功擅補氣升陽，利水消腫。二者共為君藥，補益脾腎。菟絲子、山藥、黨參、白術、茯苓、百合、黃精、金櫻子脾腎雙補，共為臣藥。益母草味辛苦性微寒，地龍咸寒，二者清熱活血、利水消腫，共為佐使之藥。藥理研究證實，芡實醇提物通過抗氧化和清除自由基功能，對各類腎病引發(fā)的蛋白尿有很強的改善作用[13～14]。黃芪能通過免疫調節(jié)及抗炎、抗氧化作用而顯著減少蛋白尿，減輕腎臟損傷[15～16]。有研究發(fā)現(xiàn)，地龍能減少細胞外基質積聚，降低腎臟Ⅳ型膠原蛋白的表達，減輕腎小球硬化及腎小管損傷，改善糖尿病腎病大鼠腎臟的病理改變，顯著減少蛋白尿；同時對糖尿病腎臟疾病蛋白尿患者的臨床癥狀及腎功能均有明顯改善[17～18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組在臨床療效方面明顯優(yōu)于對照組，提示芡實合劑能較明顯的改善LN的臨床癥狀。在改善ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、抗ds-DNA抗體等實驗室指標以及SLE-DAI評分方面，2組治療前后均有明顯改善(P＜0.05)，但治療組對ESR、IgM、C3、抗ds-DNA抗體改善優(yōu)于對照組(P＜0.05)，提示芡實合劑在炎癥指標的改善方面有一定優(yōu)勢，這與臨床癥狀的改善相一致。同時，治療組對24 h尿蛋白定量的改善優(yōu)于對照組(P＜0.05)，說明芡實合劑能控制和改善腎小球病變的進展。

在治療前后潑尼松用量比較方面，治療組療后潑尼松用量明顯低于對照組(P＜0.05)，說明芡實合劑一方面能顯著改善患者的癥狀，控制炎癥；另一方面能夠較快的撤減激素，減少激素用量，進而也減少激素的副作用。在整個觀察周期中筆者發(fā)現(xiàn)，治療組不良反應相對較少，尤其是感染發(fā)生率、高血糖和高脂血癥發(fā)生率均明顯低于對照組。

總之，本研究顯示芡實合劑對LN脾腎陽虛證具有較好的臨床療效，可明顯減輕腎臟損傷的程度，對西藥有一定的減毒增效作用。下一步有必要在機制方面再作進一步的研究。

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