加味補(bǔ)陽還五湯對(duì)血管痙攣性心絞痛患者Lp-PLA2、hs-CRP及GDF-15表達(dá)的影響

吳東南，肖政，何鳳屏，黃波，范世平

韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512400

血管痙攣性心絞痛(Vasospastic Angina，VSA)，又稱冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛，是指冠狀動(dòng)脈主干及主要分支發(fā)生一過性的痙攣收縮，導(dǎo)致血管完全或部分閉塞，從而引起相應(yīng)灌注區(qū)域發(fā)生心肌缺血，心電圖表現(xiàn)為相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高或壓低，表現(xiàn)為缺血性胸痛癥狀[1]。長期冠脈痙攣有導(dǎo)致惡性心律失常、急性冠狀動(dòng)脈綜合征，甚至發(fā)為心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[2]。冠脈痙攣是導(dǎo)致VSA發(fā)生的主要機(jī)制，而炎癥反應(yīng)在冠脈痙攣中起著關(guān)鍵作用。因此，減輕患者炎癥反應(yīng)，減輕冠脈痙攣，是防止和減少血管痙攣性心絞痛的發(fā)生關(guān)鍵。

VSA屬于中醫(yī)學(xué)胸痹、真心痛等范疇。相關(guān)文獻(xiàn)資料表明，氣虛血瘀證是其常見和重要的證型，辨治主要以益氣活血為法。補(bǔ)陽還五湯有益氣活血通脈功效，臨床廣泛運(yùn)用于心VSA患者，療效顯著。本研究旨在觀察加味補(bǔ)陽還五湯對(duì)VSA氣虛血瘀證患者的臨床療效及相關(guān)炎癥指標(biāo)的影響，從而為臨床應(yīng)用提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2017年6月間在本院心血管內(nèi)科門診及住院的VSA患者共62例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對(duì)照組30例，男22例，女8例；年齡31～75歲，平均(41.6±9.8)歲。治療組32例，男21例，女11例；年齡33～71歲，平均(45.8±11.4)歲。2組年齡、性別等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《冠狀動(dòng)脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①靜息狀態(tài)下發(fā)作性胸痛或胸悶，胸痛程度多較劇烈，呈典型心絞痛樣發(fā)作，伴瀕死感及出汗；程度較輕者呈胸部悶脹不適、呼吸不暢、壓迫感，夜間常因胸悶而憋醒；②心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性或運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期出現(xiàn)缺血性改變，包括ST段抬高或壓低達(dá)到缺血性診斷標(biāo)準(zhǔn)；③至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST抬高或壓低≥0.1mV或者新出現(xiàn)的倒置的U波；④過度換氣與運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性。中醫(yī)胸痹氣虛血瘀證診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中心肌梗死氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)擬定：心前區(qū)刺痛，氣促，心悸，胸悶，神倦乏力；面色紫暗，口唇爪甲青暗，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔少或淡灰而膩；脈弱沉澀，或結(jié)、促、代。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～75歲；合并高血壓病、糖尿病的患者血壓、血糖控制良好；均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 胸痛明確為神經(jīng)官能癥、胃及食管反流或其他心臟疾病引起者；明確診斷為冠心病患者；合并肝腎功能不全及感染類疾病者；過敏體質(zhì)患者；未按規(guī)定用藥或中途退出者等。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予抗血小板聚集、調(diào)脂抗炎、擴(kuò)冠等基礎(chǔ)治療，口服拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)，每次100mg，每天1次；阿托伐他汀鈣(輝瑞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)，每次20mg，每天1次；地爾硫卓(天津田邊制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020126)，每次20mg，每天1次；硝酸甘油(北京益民，國藥準(zhǔn)字H11021022)心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服1～2片。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予加味補(bǔ)陽還五湯口服。處方：黃芪、雞血藤各30 g，當(dāng)歸尾、桃仁、紅花、地龍各10 g，川芎、赤芍各15 g，丹參、葛根、徐長卿各20 g。每天1劑，水煎取汁150mL，每天1次，口服。

2組均連續(xù)治療4周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中相關(guān)內(nèi)容制定證候評(píng)分表，2組予治療前后各記錄1次，按癥狀的無、輕、中、重進(jìn)行評(píng)0、1、2、3分。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前后分別檢查2組脂蛋白磷脂酶(Lp-PLA2)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及生長分化因子15(GDF-15)水平變化。

3.3 安全性指標(biāo) 治療前檢查2組患者血常規(guī)、肝腎功能、大小便常規(guī)等，并記錄不良事件發(fā)生。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：胸痛癥狀明顯減輕或消失，疼痛發(fā)作減少次數(shù)，硝酸甘油減少用量＞85%，心電圖大致正?；蚧謴?fù)正常；好轉(zhuǎn)：胸痛癥狀較治療前減輕，疼痛發(fā)作次數(shù)減少，硝酸甘油減少用量60%～85%；無效：與治療前相比，胸痛及主要癥狀、體征心電圖無明顯改變。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。顯效率治療組為46.88%，對(duì)照組為23.33%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；總有效率治療組為93.75%，對(duì)照組為90.00%；2組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯下降(P＜0.01)；且治療組證候積分下降較對(duì)照組更顯著(P＜0.05)。

4.4 2組治療前后Lp-PLA2、hs-C R P、GDF-15值比較 見表3。治療后2組患者Lp-PLA2、hs-CRP、GDF-15值均較治療前明顯下降(P＜0.05)；且治療組上述指標(biāo)改善較對(duì)照組更顯著(P ＜0.05)。

表3 2組治療前后Lp-PLA2、hs-C R P、GDF-15值比較(±s)

表3 2組治療前后Lp-PLA2、hs-C R P、GDF-15值比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05

組 別對(duì)照組n治療組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后30 30 32 32 Lp-PLA2(μg/L)326.82±92.12 268.24±68.25①②296.68±98.25 226.68±68.16①hs-CRP(mg/L)5.56±1.46 3.62±1.32①②5.22±1.62 2.22±0.96①GDF-15(ng/L)1356.62±128.86 962.85±96.69①②1275.62±136.89 798.52±88.82①

4.5 不良反應(yīng) 2組患者血常規(guī)、肝腎功能、大小便常規(guī)均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。治療組患者口服加味補(bǔ)陽還五湯未見明顯不良反應(yīng)。

5 討論

現(xiàn)代研究表明，冠脈痙攣是VSA發(fā)生的主要機(jī)制，而冠脈痙攣機(jī)制復(fù)雜，其中炎癥反應(yīng)在冠脈痙攣中起著關(guān)鍵作用。hs-CRP是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，是一項(xiàng)敏感反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，對(duì)于心血管疾病的病情評(píng)估與預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義，對(duì)了解炎性反應(yīng)有重要的價(jià)值。Lp-PLA2又稱之為活化因子乙?；饷?，該因子同時(shí)具備抗動(dòng)脈粥樣硬化和促動(dòng)脈粥樣硬化的兩種作用，Lp-PLA2升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，具有促進(jìn)血管炎癥的功能?？梢?，Lp-PLA2與hs-CRP是炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的重要生物標(biāo)記物，兩者在冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛發(fā)生中起重要作用[5]。GDF-15屬于分化因子(GDF)家族，在多種心血管疾病狀態(tài)下釋放GDF-15，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，是一種心血管系統(tǒng)的保護(hù)因子。近年來發(fā)現(xiàn)GDF-15對(duì)急性心血管疾病患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷具有臨床意義，血清GDF-15水平降低，提示心血管疾病的不良預(yù)后改善[6]。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

組 別對(duì)照組治療組t值P n P 30 32治療前25.26±4.95 24.82±5.12 0.34＞0.05治療后21.72± 4.22①18.62± 4.12①2.93＜0.05 t值2.98 5.33＜0.01＜0.01

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VSA的病機(jī)關(guān)鍵是氣虛血瘀，而氣虛血瘀的本質(zhì)是一種基于血管內(nèi)皮和炎癥細(xì)胞的低度、慢性炎癥[7]。補(bǔ)陽還五湯有益氣活血功效，臨床廣泛運(yùn)用治療VSA有較好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示：加味補(bǔ)陽還五湯能顯著降低患者h(yuǎn)s-CRP、Lp-PLA2水平，減少心絞痛的發(fā)生，表明補(bǔ)陽加味還五湯可能能夠有效抑制冠狀動(dòng)脈炎癥，減少冠狀動(dòng)脈痙攣，減少心絞痛發(fā)生，改善患者臨床癥狀。研究結(jié)果還表明，加味還五湯同時(shí)降低GDF-15表達(dá)，間接提示加味補(bǔ)陽還五湯能改善VSA患者預(yù)后。因此可以推測(cè)，加味補(bǔ)陽還五湯通過減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、改善冠狀動(dòng)脈痙攣，是治療VSA及改善患者預(yù)后的重要作用機(jī)制之一。

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[3] 向定成，曾定尹，霍勇．冠狀動(dòng)脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)[J]．中國介入心臟病學(xué)雜志，2015，23(4)：181-186．

[4] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：68-73．

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[6] 范世平，吳東南，何鳳屏，等．加味補(bǔ)陽還五湯對(duì)心肌梗死后患者心室重構(gòu)及miRNA-21、GDF-15表達(dá)的影響[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2016，43(4)：754-757．

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