玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹療效與安全性Meta分析

王 丹 周夢娣 呂永昌

蕁麻疹是一種常見的皮膚病，通常表現(xiàn)為劇烈的瘙癢性風(fēng)疹，有時伴有皮下或組織間質(zhì)的水腫，終生患病率約為20%[1]。慢性蕁麻疹(chronic urticarial, CU)，被定義為發(fā)病時間超過6周且以風(fēng)團(tuán)為特征的血管反應(yīng)性疾病，可自發(fā)或誘導(dǎo)產(chǎn)生[2]。慢性蕁麻疹的病因尚不清楚，其發(fā)病機(jī)制可能與免疫，炎癥和凝血等不同的生物系統(tǒng)共同參與從而引起肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放組胺有關(guān)[3]。當(dāng)前慢性蕁麻疹的臨床藥物治療主要為抗組胺藥[4]。

近年來，有關(guān)玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥用于慢性蕁麻疹的治療的報道相繼出現(xiàn)，但每個研究病例數(shù)有限，且治療效果不一。為此，本研究采用 Meta 分析，對玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行分析，探討聯(lián)合用藥的臨床有效性和安全性，以期為臨床慢性蕁麻疹的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 慢性蕁麻疹的臨床診斷符合 CU 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，年齡、性別、種族不限，無其他過敏性疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：玉屏風(fēng)散加味與抗組胺藥物聯(lián)用的治療；對照組：單用抗組胺藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結(jié)締組織病等；②處于懷孕及哺乳期；③系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；④與其他非藥物治療聯(lián)用等。

1.3 檢索策略 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pub Med、Cochrane library、EMbase等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫起至2017年11月。中文檢索詞為慢性蕁麻疹、玉屏風(fēng)散。英文檢索詞為chronic urticaria、Yupingfeng Powder等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名評價員獨(dú)立選擇試驗(yàn)并提取資料，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、統(tǒng)計(jì)分析、復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)情況報告、結(jié)論推導(dǎo)等。兩名研究者交叉核對納入文獻(xiàn)的提取結(jié)果，如遇分歧討論解決，或交第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane Handbook5.2.0評價手冊[6]推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具提供的評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價：①具體隨機(jī)分配方法；② 分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險，回答“否”表明高偏倚風(fēng)險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險。質(zhì)量評價由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)及其95%CI，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95% CI表示。按對照組抗組胺藥物不同種類進(jìn)行亞組分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。敏感性分析，將可能存在明顯異質(zhì)性的試驗(yàn)排除，將剩余的其他研究進(jìn)行Meta分析，評價合并效應(yīng)量及研究間異質(zhì)性。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 英文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫初檢出相關(guān)文獻(xiàn)498篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)483篇，最終納入15篇文獻(xiàn)[7-21]，共1615 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 各納入研究的基本情況見表1。15個研究均為中文文獻(xiàn)，納入慢性蕁麻疹共計(jì)1615例，其中試驗(yàn)組為玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥(左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、地氯雷他定、曲普利啶、依巴斯汀)治療，共840例；對照組僅單獨(dú)使用抗組胺藥治療，共775例。

2.3 納入研究的偏倚情況分析 在隨機(jī)序列的生成方面有5篇[10，14，18，19，21]文章有詳細(xì)描述，屬于低風(fēng)險偏倚；所有試驗(yàn)均交待了基線情況和可比性，所有文獻(xiàn)未提及分配隱藏、參與者盲法和評價者盲法，故存在不明確的偏倚風(fēng)險；在不完整數(shù)據(jù)報道方面有7篇[8，9，11，14，19-21]文獻(xiàn)有詳細(xì)描述，其它未提及，屬于低風(fēng)險偏倚；所有文獻(xiàn)在選擇性報道和其他偏倚方面均未明確說明，故存在不明確的偏倚風(fēng)險。

2.4 敏感性分析 對納入分析的7個研究[8，9，14，15，17，19，21]的復(fù)發(fā)率進(jìn)行敏感性分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=74%提示有異質(zhì)性，對研究的試驗(yàn)依次進(jìn)行納入、排除前后的Meta分析結(jié)果的對比。發(fā)現(xiàn)馬曉敏[21]研究對異質(zhì)性產(chǎn)生很大影響，但對OR，95%CI可信區(qū)間影響不大，可以說明這項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)不會對整體結(jié)果產(chǎn)生重大影響，結(jié)果見表2。

2.5 療效 按抗組胺藥不同種類進(jìn)行亞組分析，各亞組內(nèi)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P=0.98，I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高于左西替利嗪組[OR=2.89，95%CI(1.86，4.47)，P<0.00001]、咪唑斯汀組 [OR=4.72，95%CI(2.46，9.06)，P<0.00001]、氯雷他定組 [OR=4.25，95%CI(2.02，8.91)，P=0.0001]、地氯雷他定組[OR=3.02，95%CI(1.05，8.68)，P=0.04]、西替利嗪組[OR=4.28，95%CI(1.32，13.91)，P=0.02]、依巴斯汀組[OR=6.92，95%CI(1.29，37.29)，P=0.02]、曲普利啶組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Meta分析總結(jié)果也顯示，玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高[OR=3.58，95%CI(2.68，4.79)，P<0.00001，I2=0%]，見圖2。

2.6 復(fù)發(fā)率 共7篇[8,9,14,15,17,19,21]文獻(xiàn)記錄了復(fù)發(fā)情況，剔除了其中一篇[23]會導(dǎo)致異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)，先對納入的6篇[8,9,14,15,17,19]文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。6篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.37，I2=7%，研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：P<0.00001，OR=0.14，95%CI(0.08，0.24)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥組的復(fù)發(fā)率低于單用抗組胺藥，見圖3。

2.7 不良反應(yīng) 納入的15項(xiàng)試驗(yàn)有8項(xiàng)[8-10,12,13,15,18,19]未匯報不良反應(yīng)，有7項(xiàng)[7,11,14,16,17,20,21]試驗(yàn)中記錄了嗜睡、乏力、口干、胃腸道不適、腹脹、便秘、惡心、頭昏等不良反應(yīng)共計(jì)78例。其中觀察組共出現(xiàn)22例次，對照組出現(xiàn)44例。對納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.72，I2=0%，提示不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果為：P=0.003，OR=0.45，95%CI(0.26，0.76)，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為聯(lián)合用藥組比單用抗組胺藥的不良反應(yīng)發(fā)生率低，見圖4。

2.8 發(fā)表偏倚性分析 對納入分析的15個研究繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚情況，從圖5可以看出漏斗圖的點(diǎn)分布對稱，提示納入研究發(fā)表性偏倚較小。

表1 納入文獻(xiàn)分析

表2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

本研究采用Meta分析方法對該藥物的總有效率、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了綜合評價。通過文獻(xiàn)檢索，共篩選到 15篇[7-21]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示：玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效優(yōu)于單用抗組胺藥，且復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率較低。提示玉屏風(fēng)散能增強(qiáng)抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的效果，降低疾病的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率，玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥可作為臨床治療慢性蕁麻疹的有效方法。

但這一結(jié)論的得出需考慮到納入的文章大部分只提及隨機(jī)分組并未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，均未提及是否使用了盲法，這可能會造成選擇偏倚及信息偏倚。因此，玉屏風(fēng)散治療慢性蕁麻疹的療效及安全性需要更多嚴(yán)格的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證據(jù)來支持，從而為臨床治療提供更為可靠的依據(jù)。

圖2 玉屏風(fēng)散加味聯(lián)合抗組胺藥與單用抗組胺藥治療CU的有效率比較

圖3 復(fù)發(fā)率比較

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖5 兩組間有效率比較的漏斗圖

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