延胡索酸酯治療銀屑病研究進(jìn)展

曾菁莘 張麗丹 劉煒鈺 羅 權(quán)

銀屑病是一種表皮增殖過(guò)速伴角化不全的慢性炎癥性皮膚病，由多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)參與，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、Th22細(xì)胞及Th9細(xì)胞的異?；罨⑨尫糯罅考?xì)胞因子有關(guān)[1]。延胡索酸酯(fumaric acid esters,FAE)又名富馬酸酯，反丁烯二酸鹽,是一種具有多效免疫調(diào)節(jié)功能的小分子復(fù)合物，由富馬酸二甲酯(dimethylfumarate, DMF)和三乙基氫鹽富馬酸混合物(ethyl hydrogen fumarate，EHF)組成。富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)是FAE中的主要活性成分,可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)而改善銀屑病，其作為一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后可迅速代謝為富馬酸單乙酯(monoethyl-fumarate，MMF)和GS-DMS (S-(1,2-dimethoxycarbonylethyl)glutathione)，GS-DMS是DMF與谷胱甘肽(glutathione ，GSH)快速發(fā)生Michael加成反應(yīng)所形成的復(fù)合物[2]。

FAE已獲準(zhǔn)在德國(guó)和荷蘭作為一線藥物用于中、重度銀屑病的治療[3]。近年來(lái)由于其良好的療效性與耐受性，國(guó)際上有關(guān)FAE治療銀屑病的報(bào)道日益增多，目前其單一成分DMF正在美國(guó)進(jìn)行III期實(shí)驗(yàn)并已獲得初步結(jié)果。鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)該藥尚未展開(kāi)廣泛治療，遂本文就延胡索酸酯治療銀屑病的機(jī)制及其應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述以供參考。

1 延胡索酸酯的免疫調(diào)節(jié)及在不同細(xì)胞中的作用機(jī)制

1.1 T細(xì)胞 在延胡索酸酯治療銀屑病的過(guò)程中，淋巴細(xì)胞減少是一個(gè)普遍存在的不良反應(yīng)，這與延胡索酸酯的藥理作用是密不可分的。該藥致使外周血中CD4+和CD8+細(xì)胞減少，即導(dǎo)致銀屑病中T淋巴細(xì)胞的下降，其中最有可能的原因就是DMF介導(dǎo)細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)消耗從而導(dǎo)致了T細(xì)胞的凋亡[4]。在治療過(guò)程中，延胡索酸酯主要通過(guò)調(diào)節(jié)銀屑病的主要致病因子水平來(lái)發(fā)揮作用，其可抑制Th1型細(xì)胞因子(TNF-a,IFN-γ)的表達(dá)，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子(IL-4，IL-5)的上調(diào)[5],以及TH17型細(xì)胞因子(IL-17,IL-22, 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF))的下調(diào)[6]。研究表明，DMF可抑制T細(xì)胞NF-kB的核轉(zhuǎn)位導(dǎo)致非casepase-1/3活化依賴的細(xì)胞凋亡，同時(shí)DMF介導(dǎo)抗凋亡分子Bcl-2的表達(dá)下降也促使T細(xì)胞水平下調(diào)[7]。

1.2 樹突狀細(xì)胞(DC) 樹突細(xì)胞作為T細(xì)胞初始活化過(guò)程中關(guān)鍵的抗原提呈細(xì)胞，也是延胡索酸酯重要的靶細(xì)胞之一。Ghoreschi[5]等研究表明，用DMF處理人和鼠的樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)一種II型樹突狀細(xì)胞，該細(xì)胞中的抗炎因子IL-10的顯著增高而IL-12和IL-23的生成卻受抑制。 DMF耗竭胞內(nèi)GSH誘導(dǎo)II型樹突狀細(xì)胞生成經(jīng)由兩條信號(hào)通路：①誘導(dǎo)應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶(hemoxygenase,HO-1)的生成致IL-23表達(dá)降低；②降低了STAT1的磷酸化而抑制IL-12的表達(dá)[8]。

1.3 角質(zhì)形成細(xì)胞(KC) KC的過(guò)度增殖和角化不全是銀屑病主要的炎性表現(xiàn)之一。體外研究表明，用DMF處理KC可以抑制CXCL1, CXCL8,CXCL9, CXCL10, CXCL11等趨化因子的表達(dá)，從而控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[9]。此外，Sebok等[10]發(fā)現(xiàn)DMF還可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子IL-10分泌，其中由IFN-γ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(ICAM-1)和人類白細(xì)胞抗原( HLA-DR)的表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)。Peng等[11]也報(bào)道了在原代角質(zhì)形成細(xì)胞中，DMF可以抑制IL-1β介導(dǎo)的促分裂原應(yīng)力激活蛋白激酶1(mitogen and stress-activated protein kinase 1, MSK-1)的活性，并且因此抑制磷酸化和NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，其還可通過(guò)增加核內(nèi)磷酸化的腫瘤壞死因子p53和磷酸化的c-jun來(lái)抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖。

1.4 內(nèi)皮細(xì)胞 銀屑病患者的內(nèi)皮表面含有大量的黏附分子，如ICAM-1，VCAM-1以及E-選擇素等， DMF可以通過(guò)抑制上述粘附分子從而減少炎性細(xì)胞的聚集[12]。血管生成是銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制之一，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管生成，其中VEGF2是血管生成和有絲分裂過(guò)程主要的VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。研究表明DMF可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR2的表達(dá)從而起到抗血管生成的作用[13]。

1.5 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞在炎癥性疾病中有至關(guān)重要的作用，銀屑病皮損中有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，既往研究也發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損及外周血中中性粒細(xì)胞活化產(chǎn)物明顯升高[14]。中性粒細(xì)胞通過(guò)向細(xì)胞外釋放出核內(nèi)物質(zhì)形成一種細(xì)胞外網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular trap,NET) 的方式來(lái)殺滅病原微生物,研究表明NET可通過(guò)釋放IL-17促進(jìn)銀屑病的發(fā)生[15]。Hoffmann等[16]近期研究發(fā)現(xiàn)DMF通過(guò)特異性刺激，GSH和活性氧(reactive oxygen species,ROS)依賴的方式減少NET的形成，這意味著FAE可通過(guò)調(diào)節(jié)NET的生成而實(shí)現(xiàn)在銀屑病治療中的應(yīng)用。

2 FAE治療銀屑病的臨床發(fā)展史

上個(gè)世紀(jì)五十年代末期，德國(guó)化學(xué)家Schweckendiek首次將FAE用于銀屑病的治療并取得成功。但由于其療效及副作用的不確切性，該藥一直未以正式渠道引入市場(chǎng)。直到80年代中期在較大的患者需求下該藥才再次引起了皮膚科醫(yī)生的關(guān)注，并在上世紀(jì)90年代早期發(fā)表了該藥的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，隨后1994年德國(guó)FDA正式以Fumaderm?命名該藥投入臨床使用，按每片包含30 mg DMF和120 mg DMF分為Fumaderm? intial和Fumaderm?，并在德語(yǔ)國(guó)家作為銀屑病的一線治療藥物[17,18]。此后，為了使該藥在國(guó)際上推廣和應(yīng)用，各國(guó)科學(xué)家做了大量的臨床實(shí)驗(yàn)以證明該藥的療效性和安全性，以期得出一個(gè)最佳治療方案。

2009年歐洲銀屑病指南顯示，50%～70%的中至重度慢性斑塊狀銀屑病患者在接受為期9周的標(biāo)準(zhǔn)化治療(表1)后獲得了PASI75的緩解效應(yīng)，若與局部治療聯(lián)合應(yīng)用還可增強(qiáng)治療效果，指南強(qiáng)調(diào)該藥在臨床應(yīng)用中應(yīng)采取逐級(jí)加量的治療標(biāo)準(zhǔn)以提高患者的耐受性，根據(jù)治療反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)調(diào)整個(gè)體用量，F(xiàn)umaderm?的最高推薦劑量為1.2 g/d(相當(dāng)于720 mg DMF,六片F(xiàn)umaderm?)，不是所有病人都需要這個(gè)劑量達(dá)到療效，大部分患者使用2～4片/d維持治療即可。治療過(guò)程中如有需要可及時(shí)中斷用藥，無(wú)需擔(dān)心任何反跳現(xiàn)象的出現(xiàn)[18]。

表1 FAE常規(guī)治療方案[19]

在此之后醫(yī)學(xué)科研工作者們又經(jīng)過(guò)大量的臨床實(shí)驗(yàn)分析以求證FAE的療效性。Balak等[19]通過(guò)分析7個(gè)高質(zhì)量的RCT研究共449例患者治療12～16周后得出，試驗(yàn)組平均PASI指數(shù)降低42%～65%，明顯高于安慰劑組。同時(shí)部分病人的關(guān)節(jié)疼痛及瘙癢癥狀均得以改善。45%～87%的患者有皮膚潮紅等輕微不良反應(yīng)的表現(xiàn)，但在治療中斷后均未發(fā)現(xiàn)明顯后遺癥。Atwan等[20]的研究中共納入6個(gè)RCT研究共544例患者，其中5個(gè)研究均顯示FAE治療有效,經(jīng)過(guò)綜合分析數(shù)據(jù)得出FAE組64%的患者在治療12～16周之后均得到了PASI50的緩解效應(yīng)，不過(guò)FAE組中有76%的患者都出現(xiàn)了皮膚潮紅等輕微副反應(yīng)，遠(yuǎn)高于安慰劑組中16%的患者。此外，Inzinger等[21]通過(guò)回顧性分析200例FAE對(duì)比72例甲氨喋呤(MTX)治療中重度銀屑病患者得出，F(xiàn)AE治療銀屑病的功效和甲氨喋呤(MTX)有明顯的相似之處。除單一用藥之外，F(xiàn)AE的聯(lián)合用藥也一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，Wilsmann-Theis等[22]通過(guò)分析17例臨床聯(lián)合用藥治療斑塊型銀屑病的病例得出，F(xiàn)AE聯(lián)合傳統(tǒng)藥物和生物制劑用于中重度銀屑病以及銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于單獨(dú)用藥，但需要嚴(yán)格檢測(cè)易致不良反應(yīng)的各方面指標(biāo)。

目前尚沒(méi)有已知的與FAE相互作用的藥物，但FAE存在腎功能損害，因此要避免與腎毒性藥物合用。在2015年的歐洲銀屑病指南[3]中不建議將英夫利昔單抗，甲氨蝶呤，優(yōu)特克單抗聯(lián)合FAE使用，但主張F(tuán)AE與卡泊三醇等外用制劑聯(lián)合使用，所以FAEs的聯(lián)合治療有待進(jìn)一步長(zhǎng)遠(yuǎn)的觀察。在該指南中已達(dá)成將FAEs列為長(zhǎng)期系統(tǒng)用藥的共識(shí)，同時(shí)還強(qiáng)化了延胡索酸酯作為誘導(dǎo)治療以及緩慢增量治療方案的共識(shí)[3],充分肯定了延胡索酸酯治療銀屑病的療效性。

3 FAE治療銀屑病的安全性與耐受性

3.1 胃腸道癥狀和皮膚潮紅 60%的銀屑病患者通過(guò)FAE治療后可出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)，且多發(fā)生于治療的前幾周。皮膚潮紅常表現(xiàn)為燥熱，臉紅以及頭痛，在治療初期通常持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)不等[18]。指南表示這些不良反應(yīng)十分常見(jiàn)，如果治療過(guò)程中采取逐級(jí)加量法服藥將更加有助于患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受，一旦銀屑病皮損有所減輕，可將劑量降低至維持劑量以減輕副反應(yīng)的發(fā)生[3]。

3.2 全血計(jì)數(shù)的改變 白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少以及嗜酸粒細(xì)胞增多都可在FAE的治療過(guò)程中出現(xiàn)[16]，此外研究表明該藥在治療過(guò)程中可能導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)[23]。在全血計(jì)數(shù)改變中最常見(jiàn)的便是淋巴細(xì)胞的減少，在FAE的治療過(guò)程中建議每4周檢查一次全血計(jì)數(shù)：如果淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于700/μL，則劑量應(yīng)該減半，倘若在四周后的下一次隨訪中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)依然低于該值，必須中斷治療，若不中斷，則不排除有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。嗜酸性粒細(xì)胞增多通常出現(xiàn)在治療的4～10周，多表現(xiàn)為自限性所以幾乎不需要中斷治療，但如若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3000μL則應(yīng)立即停藥，指南也不建議FAE與英夫利昔單抗聯(lián)用，以免增加免疫抑制及淋巴細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

3.3 腎毒性 通常情況下腎毒性被認(rèn)為是FAE治療過(guò)程中的稀有事件，但近年來(lái)蛋白尿[25]，鏡下血尿[26]以及近端小管損傷[27]等案例被相繼報(bào)導(dǎo)在該藥的治療過(guò)程中,Ismail等[28]在回顧性研究中也曾記錄了一例由于血肌酐升高而中斷治療的病例。上述癥狀在治療中斷后都具有可逆性，歐洲指南建議在治療前和治療初半年的每個(gè)月都應(yīng)該進(jìn)行腎功能測(cè)試，根據(jù)臨床標(biāo)志以及風(fēng)險(xiǎn)因素決定是否進(jìn)行后續(xù)測(cè)試。同時(shí)指南也表明以低劑量開(kāi)始服藥并逐級(jí)加量也有助于減少腎毒性[18]。

3.4 肝毒性 在FAE治療的患者中，極少數(shù)病例出現(xiàn)了孤立的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素的升高，即使出現(xiàn)也具有自限性且隨劑量降低而恢復(fù)[29]。雖然目前尚無(wú)任何病例報(bào)導(dǎo)在FAE的治療過(guò)程中出現(xiàn)肝損傷，但在治療過(guò)程中仍建議嚴(yán)格檢測(cè)肝功能以排除相關(guān)疾病的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

銀屑病作為一種慢性炎癥性疾病，長(zhǎng)期治療過(guò)程中的療效性和安全性是其藥物選擇最主要的考慮因素之一。FAE已經(jīng)系統(tǒng)使用了近30年，并在2015年歐洲銀屑病指南[3]許可為銀屑病系統(tǒng)治療的長(zhǎng)期用藥，雖然存在一些藥物伴隨的不良反應(yīng)，但只要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化方案治療(圖一)，在臨床中采取逐級(jí)加量的治療方案且最高不超過(guò)每日6片F(xiàn)umaderm?的劑量，治療過(guò)程中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)空腹血糖，肝功能，血肌酐，尿常規(guī)等，在必要時(shí)停藥，F(xiàn)AE仍可認(rèn)為是安全有效的治療手段之一，特別是為不能耐受其他抗銀藥的患者打開(kāi)了一扇新的大門。隨著FAE在臨床中的使用漸入佳境，有學(xué)者還認(rèn)為，當(dāng)FAE結(jié)合其他藥物一起治療時(shí)，或許可因劑量減少而減輕毒副作用[30],所以FAE的聯(lián)合用藥療效也將成為未來(lái)銀屑病頗具前景的研究方向之一?？傮w來(lái)說(shuō)，F(xiàn)AE在目前已有的臨床應(yīng)用中都是安全有效的，而且其不良反應(yīng)具有可逆性，耐受性強(qiáng)，應(yīng)用面廣等優(yōu)點(diǎn)都表明FAE在銀屑病未來(lái)的治療中具有廣闊的發(fā)展前景。

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