FIZZ1在吸煙大鼠COPD模型肺組織的表達(dá)及與氣道炎癥的相關(guān)性研究

馮 一, 陳 麗, 李 紅, 王素梅, 2, 黃志宏, 吳 義, 劉升明△

(1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院， 廣州華僑醫(yī)院， 廣東 廣州 510632； 2廣州南沙中心醫(yī)院， 廣東 廣州 511457)

FIZZ1(found in inflammatory zone 1)是2000年在小鼠過(guò)敏性肺炎中新發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子，被發(fā)現(xiàn)時(shí)就作為炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)被激活的標(biāo)志物，是抵抗素樣分子家族中的一員[1-2]。研究顯示FIZZ1特異性表達(dá)于肺內(nèi)，兼具炎癥因子和生長(zhǎng)因子的特性。正常情況下，F(xiàn)IZZ1在肺內(nèi)的表達(dá)很少[3]，而在病理情況下，其具有刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和血管收縮、促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞分化及激活纖維母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)等功能，可能參與實(shí)驗(yàn)性肺間質(zhì)纖維化、肺血管重塑、矽肺及哮喘等多種肺部炎癥性疾病[4-6]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD)是一種常見(jiàn)的以持續(xù)氣流受限為特征的肺部疾病，缺氧和(或)二氧化碳潴留是其主要特點(diǎn)。已有證據(jù)表明，缺氧可引起細(xì)胞增生及生長(zhǎng)因子的釋放[7]。FIZZ1作為缺氧誘導(dǎo)的有絲分裂因子，在肺內(nèi)特異性表達(dá)，具有刺激細(xì)胞增殖、血管新生及成纖維細(xì)胞分化等功能，參與FIZZ1信號(hào)通路上下游的分子亦與COPD的致炎因子有交叉[8]。因此從理論上我們推測(cè)，F(xiàn)IZZI作為一種炎癥因子，參與了COPD的慢性氣道炎癥反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)擬采用單純吸入香煙煙霧法建立大鼠COPD模型，HE染色對(duì)肺組織進(jìn)行病理學(xué)觀察；免疫組化和Western blot檢測(cè)FIZZ1在COPD大鼠肺組織內(nèi)的動(dòng)態(tài)表達(dá)；對(duì)支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)進(jìn)行細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)，并分析炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度與FIZZ1表達(dá)的相關(guān)性；酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)定量檢測(cè)不同時(shí)點(diǎn)BALF及血清中白細(xì)胞介素4(interleukin-4，IL-4)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的含量，觀察FIZZ1與COPD主要炎癥因子的相關(guān)性，分析FIZZ1在COPD肺部及全身的促炎作用，探討FIZZ1在COPD發(fā)生、發(fā)展中的作用及其可能的作用機(jī)制。

材 料 和 方 法

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

選用SPF級(jí)2～4月齡雄性Wistar大鼠(體重150～200 g)70只，由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK(粵)2006-0015。本實(shí)驗(yàn)在暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心完成，溫度22～26 ℃，相對(duì)濕度45%～60%，晝夜時(shí)間12 h/12 h，定期紫外線空氣消毒。將大鼠隨機(jī)平均分為對(duì)照(control)組及COPD模型(experiment)組，每組按制模時(shí)間分為3周、4周、8周、12周、16周、20周和24周7個(gè)亞組，每個(gè)亞組5只。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中無(wú)動(dòng)物死亡。

2 主要試劑

IL-4 ELISA 試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司；TNF-α ELISA 試劑盒購(gòu)自Assay Pro；羊抗鼠FIZZ1抗體購(gòu)自ENZO；兔抗羊Ig G購(gòu)自Santa Cruz；兔抗IgG-SABC試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；吉姆薩染色液購(gòu)自珠海貝索生物技術(shù)有限公司；蘇木素染液購(gòu)自廣州市普博試劑公司；造模所使用香煙為“椰樹(shù)”牌軟包裝香煙，購(gòu)自廣東中煙工業(yè)有限責(zé)任公司。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1COPD動(dòng)物模型的建立 模型組大鼠在適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后采用單純吸入香煙煙霧法制造大鼠COPD模型。具體方法如下：準(zhǔn)備1個(gè)100 cm×80 cm×80 cm的密閉熏箱，將大鼠置于箱內(nèi)進(jìn)行被動(dòng)吸煙，每次同時(shí)點(diǎn)燃4支香煙，放入箱內(nèi)自然燃燒，至香煙煙霧燃燒完全，且煙霧基本消失，打開(kāi)箱蓋，間隔5 min，再重復(fù)2次。每天2次，每次間隔6 h以上，持續(xù)6個(gè)月，建立吸煙致大鼠COPD模型。正常對(duì)照組除不予以被動(dòng)吸煙外，相同條件下飼養(yǎng)。造模結(jié)束后隨機(jī)取2只模型組大鼠做病理切片，確定COPD造模成功。使用香煙為“椰樹(shù)”牌軟包裝香煙，由廣東中煙工業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，焦油含量12 mg，煙堿量1.2 mg，一氧化碳量14 mg。

3.2左肺支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)及細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù) 對(duì)大鼠行支氣管肺泡灌洗，反復(fù)抽注3次，回收率約80%，收集支氣管肺泡灌洗液, 離心后取上清液用于ELISA檢測(cè)。細(xì)胞沉渣用1 mL生理鹽水重懸，吹勻后取20 μL滴于細(xì)胞計(jì)數(shù)板上，做細(xì)胞總數(shù)計(jì)數(shù)；余液取100 μL涂片， 4%多聚甲醛固定，瑞氏-吉姆薩染色(吉姆薩染料 ∶磷酸鹽=1 ∶9)浸染30 min做細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)。

3.3HE染色 摘取每只大鼠的右肺前葉，4%多聚甲醛中固定24 h后，常規(guī)石蠟包埋、切片，二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化，蘇木素染色，蒸餾水沖洗，促藍(lán)液中反藍(lán)15秒，伊紅復(fù)染 2 min，二甲苯透明10 min，中性樹(shù)膠封片，顯微鏡下觀察大鼠肺組織病理變化。

3.4ELISA法檢測(cè)血清及BALF中IL-4和TNF-α的濃度 試劑盒采用雙抗體一步夾心法，嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

3.5免疫組化定性分析肺組織中FIZZ1的表達(dá)及分布 摘取每只大鼠的右肺中葉，常規(guī)石蠟切片，二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化，滴加 10%正常山羊血清封閉液,室溫孵育30 min，不洗；加入1 ∶100稀釋的山羊抗大鼠FIZZ1親和純化多克隆抗體，4 ℃孵育過(guò)夜, PBS 洗 3 次；再滴加生物素化兔抗羊 Ig G,室溫孵育 45 min，PBS 洗 3 次；DAB 顯色，蘇木素輕度復(fù)染，中性樹(shù)膠封片。

3.6Western blot定量檢測(cè)肺組織中FIZZ1的動(dòng)態(tài)表達(dá) 摘取每只大鼠的右肺后葉及副葉，加入RIPA裂解液使組織裂解并提取可溶性蛋白，BCA法測(cè)定蛋白濃度，加入相應(yīng)的Loading Buffer后，100℃變性10 min，分裝凍存待用。每組取10 μL上樣，恒壓1.5 h，半干轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)至PVDF膜，洗膜，封閉，加入1 ∶1 000稀釋的羊抗鼠FIZZ1 Ⅰ抗4 ℃過(guò)夜，加入1 ∶5 000稀釋的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的兔抗羊Ⅱ抗孵育1 h，壓片法顯色、曝光，用凝膠圖像分析軟件掃描，測(cè)定蛋白條帶的灰度值。以β-actin為內(nèi)參照進(jìn)行校對(duì)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。各組計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，采用Levene法行方差齊性檢驗(yàn)。各組間均數(shù)比較采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的方差分析，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析繪制散點(diǎn)圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 COPD模型大鼠肺組織的病理形態(tài)學(xué)觀察

HE染色顯示對(duì)照組大鼠各時(shí)點(diǎn)肺組織未見(jiàn)明顯差異，無(wú)明顯病理變化；模型組大鼠第3周開(kāi)始出現(xiàn)符合人類(lèi)COPD的病理形態(tài)學(xué)改變, 第12～16周期間炎癥反應(yīng)最重，第20周之后炎癥反應(yīng)呈慢性過(guò)程，并逐漸出現(xiàn)肺內(nèi)呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊及肺泡擴(kuò)大，肺泡壁部分?jǐn)嗔?，并融合形成肺大泡，?jiàn)圖1，顯示COPD大鼠造模成功。

2 免疫組化染色觀察FIZZ1蛋白在肺組織的表達(dá)

免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，在正常對(duì)照組，F(xiàn)IZZ1蛋白表達(dá)較弱；在模型組, FIZZ1蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)，除聚集于II型肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞外，在大鼠各級(jí)細(xì)支氣管上皮細(xì)胞出現(xiàn)明顯損傷及氣道重構(gòu)處，亦可以見(jiàn)到FIZZI蛋白表達(dá)相對(duì)較強(qiáng)，見(jiàn)圖2。

3 Western blot檢測(cè)FIZZ1蛋白在肺組織的表達(dá)

Western blot結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比,模型組大鼠在第3周和第4周時(shí)FIZZ1蛋白表達(dá)水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，之后FIZZ1蛋白在肺組織內(nèi)的表達(dá)隨著炎癥反應(yīng)的加劇而逐漸增強(qiáng)，并在第20周達(dá)到峰值，第24周稍有回落，但仍高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

Figure 1. Histological sections of the lung tissues with HE staining (×100).

圖1HE染色觀察COPD模型大鼠肺組織的病理組織學(xué)變化

Figure 2. The method of immunohistochemistry was used to analyze FIZZ1 expression in the lung tissues (×200).

圖2免疫組化染色觀察COPD模型大鼠肺組織的FIZZ1表達(dá)

Figure 3. The protein expression of FIZZ1 in the lung tissues was detected by Western blot. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖3Westernblot檢測(cè)FIZZ1蛋白在COPD模型大鼠肺組織的表達(dá)

4 BALF中細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)結(jié)果的比較

與對(duì)照組比較，模型組大鼠BALF中白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cells，WBC)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(neutrophils absolute value,Neu)和巨噬細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute macrophages count,AMC)在第3周的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，之后其余各時(shí)點(diǎn)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，并從第4周開(kāi)始隨著COPD病情的進(jìn)展而逐漸增多；而模型組的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count,ALC)在第8周即顯著高于對(duì)照組，一直持續(xù)增高至第24周(P<0.05)。模型組的WBC、Neu和AMC在第24周達(dá)到峰值，ALC在第16周達(dá)到峰值，見(jiàn)圖4。

5 不同時(shí)點(diǎn)檢測(cè)BALF及血清中IL-4和TNF-α的動(dòng)態(tài)變化

由圖5可見(jiàn)，在 BALF中，模型組的IL-4濃度在第3、16、20和24周相比對(duì)照組輕度升高，第8周輕度下降(P<0.05)，其余時(shí)點(diǎn)2組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；血清中模型組IL-4在第4周和第8周低于對(duì)照組，第20周濃度輕度升高(P<0.05)，其余時(shí)點(diǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。而模型組BALF中的TNF-α在第3周開(kāi)始即顯著高于對(duì)照組，之后其表達(dá)逐漸增強(qiáng)，并在第16、20和24周持續(xù)維持峰值濃度(P<0.05)；血清中模型組的TNF-α的濃度在第3、4、12和24周比對(duì)照組升高(P<0.05)，其余時(shí)點(diǎn)2組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

Figure 4. WBCs and the classification of the WBC number in BALF. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖4COPD模型大鼠BALF中細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)結(jié)果的比較

Figure 5. The concentration of IL-4 and TNF-α in BALF and serum. Mean±SD.n=5.*P<0.05vscontrol group.

圖5COPD模型大鼠BALF和血清中促炎細(xì)胞因子含量的變化

6 COPD模型大鼠肺組織內(nèi)FIZZ1表達(dá)水平與BALF中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及BALF和血清中IL-4和TNF-α濃度的相關(guān)分析

COPD模型組大鼠肺組織內(nèi)FIZZ1與BALF中的白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值呈正相關(guān)，并隨著其細(xì)胞數(shù)量的增加，F(xiàn)IZZ1的表達(dá)呈上升趨勢(shì)(r分別為0.585、0.357、0.535和0.578，P<0.05)，見(jiàn)圖 6。FIZZ1蛋白的表達(dá)水平與BALF中IL-4和TNF-α濃度呈正相關(guān)(r分別為0.359和0.561，P<0.05)，與血清中TNFα濃度呈正相關(guān)(r=0.90，P<0.05)，而與血清中IL-4濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性，見(jiàn)圖 7。

Figure 6. The correlation between FIZZ1 expression in the lung tissues and WBCs in BALF.

圖6COPD模型大鼠肺組織內(nèi)FIZZ1表達(dá)水平與BALF中白細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)分析

討 論

吸煙是人類(lèi)COPD發(fā)病最主要的致病因素。在慢性吸煙過(guò)程中，煙霧中的有害顆粒及氧化物質(zhì)能直接損傷支氣管黏膜纖毛系統(tǒng)，引起支氣管痙攣，削弱呼吸道的防御能力和自凈能力[9-10]。煙霧刺激亦可以誘導(dǎo)活化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞，使其釋放包括基質(zhì)金屬蛋白酶在內(nèi)的多種蛋白酶類(lèi)，并抑制抗蛋白酶類(lèi)的生成，形成蛋白酶/抗蛋白酶失衡。另外，又可以釋放大量氧自由基和氧化產(chǎn)物，使得細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)多破壞降解，彈性纖維斷裂，逐漸破壞形成肺氣腫[11-12]。這種炎癥細(xì)胞和炎癥因子網(wǎng)絡(luò)在煙霧誘發(fā)下的相互作用，促進(jìn)了肺組織破壞以及氣道的重塑，從而使氣流阻塞進(jìn)行性發(fā)展，最終形成COPD。

FIZZ1已經(jīng)被證實(shí)在過(guò)敏性哮喘、實(shí)驗(yàn)性肺纖維化、矽肺、低氧性肺血管收縮和改建、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化及肺組織發(fā)育等過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。COPD作為一種慢性缺氧過(guò)程，病程中可逐漸出現(xiàn)肺纖維化、氣道重塑、肺血管重塑、低氧性肺動(dòng)脈高壓、自主神經(jīng)功能紊亂和氣道高反應(yīng)性等改變[13-15]。因此我們推測(cè)，F(xiàn)IZZ1作為一種肺組織特異性表達(dá)的炎癥介質(zhì)，可能也參與了COPD病程的發(fā)生與發(fā)展。

本實(shí)驗(yàn)首先采用HE染色確認(rèn)單純吸入煙霧暴露法建立大鼠COPD造模成功。免疫組化法發(fā)現(xiàn)，在正常對(duì)照組，F(xiàn)IZZ1蛋白表達(dá)較弱，呈散在分布；模型組中，F(xiàn)IZZ1蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)。Western blot進(jìn)一步證實(shí)了免疫組化的檢測(cè)結(jié)果。因此，本研究通過(guò)免疫組化和Western blot相結(jié)合的檢測(cè)方法，首次證實(shí)了FIZZ1作為一種肺組織特異性表達(dá)的炎癥介質(zhì)，可能參與了COPD病情的發(fā)生與發(fā)展。

Figure 7. The correlation among FIZZ1 expression in the lung tissues and IL-4 and TNF-α in BALF and serum.

圖7COPD模型大鼠肺組織內(nèi)FIZZ1表達(dá)水平與BALF和血清中IL-4和TNF-α濃度的相關(guān)分析

BALF中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)是反映氣道炎癥的一個(gè)重要指標(biāo)[16]。本實(shí)驗(yàn)中模型組大鼠的炎癥細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明COPD氣道內(nèi)存在以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多為特征的慢性非特異性炎癥。而模型組大鼠肺組織內(nèi)FIZZ1蛋白表達(dá)量與BALF中的白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)呈正相關(guān)，并隨著其細(xì)胞數(shù)量的增加，F(xiàn)IZZ1蛋白的表達(dá)呈上升趨勢(shì)，提示COPD模型中FIZZ1蛋白水平的升高與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在氣道內(nèi)的聚集相關(guān)。

FIZZ1在肺內(nèi)是通過(guò)何種信號(hào)通路參與COPD的炎癥反應(yīng)目前尚不十分清楚。實(shí)驗(yàn)證明，在巨噬細(xì)胞及II型肺泡上皮細(xì)胞中，Th2型細(xì)胞因子(IL-4和IL-13)可誘導(dǎo)FIZZ1表達(dá)，其通過(guò)磷酸化作用活化酪氨酸激酶JAKs，進(jìn)而活化STAT6和C/EBP使其單體聚合并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核, 分別與FIZZ1基因組序列中STAT 6和C/ EBP 位點(diǎn)結(jié)合, 啟動(dòng)FIZZ1 的轉(zhuǎn)錄。而FIZZ1在被Th2型細(xì)胞因子調(diào)控的同時(shí)，又有著引起Th2型免疫應(yīng)答的作用[17-18]。

TNF-α又稱為惡液質(zhì)因子，研究顯示，TNF-α對(duì)煙霧刺激引起的肺部炎癥反應(yīng)和結(jié)締組織的破壞起著關(guān)鍵性作用。它在COPD中的生物學(xué)作用包括刺激B細(xì)胞的增殖和IgG的分泌；募集炎癥細(xì)胞向炎癥區(qū)域浸潤(rùn)，激活黏附受體，啟動(dòng)局部炎癥反應(yīng)；激活炎癥細(xì)胞的細(xì)胞免疫和體液免疫；刺激炎癥細(xì)胞因子的釋放；直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及支氣管內(nèi)膜細(xì)胞。因此，TNF-α是COPD發(fā)病過(guò)程中重要的免疫和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子[19]。

本實(shí)驗(yàn)選取了可誘導(dǎo)FIZZ1表達(dá)，并在COPD炎癥環(huán)境中亦存在的Th2型細(xì)胞因子IL-4，以及COPD慢性炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用的Th1型細(xì)胞因子TNF-α，采用ELISA法比較2組大鼠BALF和血清的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示，模型組大鼠的BALF及血清中TNF-α水平相比對(duì)照組均明顯增高，且BALF中增高幅度更大；模型組大鼠BALF中IL-4濃度在第16、20和24周明顯升高，血清中第4周和第8周低于對(duì)照組，第20周輕度升高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IZZ1蛋白的表達(dá)水平與BALF中IL-4和TNF-α濃度呈正相關(guān)，與血清中TNF-α濃度亦呈正相關(guān)，但血清中IL-4濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。

在BALF中FIZZ1蛋白的表達(dá)與IL-4和TNF-α濃度的相關(guān)性較血清中更明顯，提示系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和肺局部炎癥反應(yīng)存在著不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，F(xiàn)IZZ1似乎和局部炎癥因子關(guān)系更為密切。而B(niǎo)ALF及血清中的TNF-α水平與FIZZ1相關(guān)性均高于IL-4，這與Liu等[17]、Stutz等[18]和Mora等[20]的研究不一致。提示在COPD的慢性過(guò)程中，Th2型細(xì)胞因子并非調(diào)節(jié)FIZZ1表達(dá)的唯一通路，F(xiàn)IZZ1還可能受到如Th0型細(xì)胞因子、Th1型細(xì)胞因子、CD8+T來(lái)源的細(xì)胞因子等多種因子的調(diào)節(jié)。

FIZZ1作為新發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，本研究比較了其在大鼠COPD模型組和對(duì)照組支氣管肺組織中的動(dòng)態(tài)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FIZZ1蛋白隨著COPD病情的進(jìn)展，其表達(dá)水平也隨之明顯增高。FIZZ1作為一種肺組織特異性表達(dá)的炎癥介質(zhì)，可能參與了COPD炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，其機(jī)制可能與引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-4和TNF-α等炎癥介質(zhì)分泌有關(guān)。研究FIZZ1在COPD中的表達(dá)及可能的機(jī)制，為開(kāi)發(fā)防治COPD的新方法提供了理論基礎(chǔ)。

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