老年人收縮壓變異性與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系

王玉珍，宋路，吳壽嶺，王秀艷

高血壓是常見的心血管疾病之一，可導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官損害，其中腎損害為其嚴(yán)重并發(fā)癥，腎臟損傷的病理基礎(chǔ)為高血壓所致的腎動脈硬化[1]。近年來，國內(nèi)外研究越來越關(guān)注血壓變異性（blood pressure variability, BPV）。BPV與高血壓腎損害密切相關(guān)，而且兩者關(guān)系獨(dú)立于血壓水平[2]。但關(guān)于短時BPV與腎功能的關(guān)系，目前結(jié)論不一[3,4]。腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate, GFR）是反映腎臟整體功能的最重要的指標(biāo)。我們利用開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-1100 1489）資料，觀察收縮壓極差（maximum-minimum difference, MMD）值與估算腎小球?yàn)V過率（estamited glomerular filtration rate, eGFR）水平的關(guān)系，進(jìn)而探討短時收縮壓變異性與早期腎損害的相關(guān)性，為早期診斷、干預(yù)高血壓性腎病以及延緩腎損害的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

觀察對象：2006-2007年由開灤集團(tuán)11家醫(yī)院對在職及離退休職工進(jìn)行第一次健康體檢，收集相關(guān)資料。此后分別于2008-2009年、2010-2011年、2012-2013年由參加第一次體檢的醫(yī)務(wù)人員在相同地點(diǎn)對同一人群按第一次體檢的時間順序分別進(jìn)行第二、三、四次健康體檢, 調(diào)查內(nèi)容、人體測量、生化指標(biāo)檢測均同第一次健康體檢。在第三次健康體檢時，采用整群抽樣的方法抽取在開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院進(jìn)行健康體檢且年齡≥60歲的12 257例開灤集團(tuán)離退休員工作為備選人群，然后按25%的比例隨機(jī)抽取受試者（n=3 064），完成健康體檢項(xiàng)目，并征得受試者同意后重新預(yù)約時間進(jìn)一步行臥、立位血壓測量以及頸部血管超聲檢查、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測、脈搏波波速檢查、微量尿蛋白檢測（第三+次健康體檢）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）在開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院進(jìn)行體檢且年齡≥60歲的離退休職工；（2）身體無嚴(yán)重殘疾、能自主行走接受檢查者；（3）認(rèn)知能力無缺陷，能完成問卷者；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心臟瓣膜病及心肌病者；（2）頻發(fā)心臟早搏者（各種早搏＞6次/min）；（3）心房顫動、房室及室內(nèi)阻滯者；（4）兩周內(nèi)服用抗精神病藥物、抗帕金森藥物、抗抑郁癥藥物及鎮(zhèn)靜止痛藥物者；（5）年齡＜60歲者。3 064受試者中，最終參加本研究者2 814例（實(shí)際應(yīng)答率91.84%），其中符合排除標(biāo)準(zhǔn)者為350例，實(shí)際入選2 464例組成研究隊(duì)列。在2 464例受試者中，完成動態(tài)血壓監(jiān)測者1 838例，其中日間動態(tài)血壓資料不達(dá)標(biāo)者40例，夜間動態(tài)血壓資料不達(dá)標(biāo)者220例，eGFR資料缺失者196例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析1 382例。

資料收集：流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)及生化指標(biāo)檢測見本課題組已發(fā)表文獻(xiàn)[5]。吸煙定義為近一年平均每天至少吸1支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時間至少30 min。

血肌酐（SCr）的測定：受試者空腹8 h后，于體檢當(dāng)日晨起抽取肘靜脈血5 ml，收集于真空管內(nèi)，在室溫24℃下，經(jīng)過3000 g 離心10 min，取上層血清于4 h內(nèi)進(jìn)行測量，由專業(yè)檢驗(yàn)師用液體雙劑型肌酐測定試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：150203，批內(nèi)變異系數(shù)＜5%）檢測，采用比色法。SCr分析在日立自動化分析儀（7600 Auto matic Analyzer）上進(jìn)行。

動態(tài)血壓檢查：采用經(jīng)歐洲CE、美國食品藥品監(jiān)督管理局、中國食品和藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)證的SunTech Oscar2動態(tài)血壓監(jiān)測裝置以及美國Spacelabs Ultralite90217 動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行測量，測量前嚴(yán)格檢查監(jiān)測裝置，保證格式化和更換新電池。測量時要教會受試者對袖帶松緊、移位的處理，讓受試者或家屬自己檢查，保證袖帶位置準(zhǔn)確，松緊合適，防止太緊造成受試者血管過度擠壓等不良后果。強(qiáng)調(diào)測血壓時上臂不動，盡可能保持手臂伸直和靜止?fàn)顟B(tài)，測血壓后可正?；顒樱槐Ｗo(hù)裝置不受外撞和浸濕等。安裝后嚴(yán)格登記。動態(tài)血壓監(jiān)測期間，受試者可正常生活、活動、休息。睡眠時應(yīng)防止上臂袖帶位置變化或被軀干壓迫造成血壓讀數(shù)不準(zhǔn)確。動態(tài)血壓監(jiān)測的有效血壓讀數(shù)次數(shù)應(yīng)該達(dá)到監(jiān)測次數(shù)的70%以上，或日間成功讀數(shù)≥10次或夜間成功讀數(shù)≥5次，測量血壓空白時段不應(yīng)超過2 h。日間時間定義為6:00 am-10:00 pm，夜間時間定義為10:00 pm-6:00 am。動態(tài)血壓要求6:00 am-10:00 pm每15 min測量一次，10:00 pm-6:00 am每30 min測量一次。

相關(guān)定義：（1）收縮壓MMD：收縮壓最大值與最小值的差值。MMD包括24 h MMD、日間MMD、夜間MMD。（2） eGFR采用CKD-EPI法[6]計(jì)算。女性：SCr≤ 62 μmol/L 時，eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993） 年 齡；SCr ＞62 μmol/L 時，eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年齡。男性：SCr≤80 μmol/L 時，eGFR=141 ×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年 齡；SCr ＞80 μmol/L 時，eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：健康體檢數(shù)據(jù)由各體檢醫(yī)院終端錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計(jì)算機(jī)室服務(wù)器，形成Oracle10.2g數(shù)據(jù)庫；24 h動態(tài)血壓數(shù)據(jù)用Epidata3.0建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)由雙人雙向錄入；應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料（包括非正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后）以±s表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。分別采用Spearman相關(guān)分析短時收縮壓MMD與eGFR的相關(guān)性。采用多因素逐步線性回歸模型分析短時收縮壓MMD對eGFR的影響，P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。缺失值替代：2010-2011年SCr資料缺失者用其最近一次（2012-2013年度） 體檢SCr進(jìn)行替代。

2 結(jié)果

1 382例受試者的一般情況（表1）：按照受試者24 h 收縮壓 MMD（mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）四分位（依次為收縮壓MMD＜57、57≤收縮壓MMD＜68、68≤收縮壓MMD＜81.25、收縮壓MMD≥81.25）將其依次分為第一、二、三、四分位組，四組比較性別、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、吸煙、飲酒、體育鍛煉及是否服降壓藥等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；第四分位組年齡高于第一分位組，第四分位組心率高于第一、二分位組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；四組間平均收縮壓逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；第二、三、四分位組的體重指數(shù)（BMI）水平均高于第一分位組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

不同24 h 收縮壓MMD組的eGFR情況（圖1）：隨著收縮壓MMD增加，eGFR呈逐步降低的趨勢，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 1 382例受試者的一般情況（±s）

表1 1 382例受試者的一般情況（±s）

注：SBP：收縮壓；BMI：體重指數(shù)；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇。與第一分位組比較aP＜0．05；與第二分位組比較bP＜0．05；與第三分位組比較cP＜0．05。1 mmHg=0．133 kPa

按24 h 收縮壓極差分組第一分位組 (n=326) 第二分位組 (n=359) 第三分位組 (n=352) 第四分位組 (n=345) P值男性 [例 (%)] 905 (65．5) 196 (60．1) 241 (67．1) 235 (66．8) 233 (67．5) 0．140年齡 (歲 ) 67．16±5．86 66．74±5．80 66．87±5．73 67．25±5．67a 67．77±6．20a 0．091心率 (次 /min) 70．48±8．44 69．63±8．34 69．96±7．69 70．49±9．05 71．80±8．49ab 0．005平均 SBP (mmHg) 129．54±15．16 122．08±13．89 126．96±13．51a 131．83±14．15ab 136．94±15．02abc ＜0．001 BMI (kg/m2) 25．25±3．24 24．72±3．09 25．44±3．23a 25．42±3．35a 25．37±3．22a 0．022 FBG (mmol/L) 5．94±1．65 5．87±1．62 5．88±1．69 5．92±1．57 6．09±1．70 0．313 TC (mmol/L) 5．23±2．24 5．44±4．20 5．20±1．06 5．15±1．01 5．13±1．12 W．313吸煙 [例 (%)] 252 (18．2) 51 (15．6) 68 (18．9) 66 (18．8) 67 (19．4) 0．577飲酒 [例 (%)] 290 (21．0) 68 (20．9) 75 (20．9) 79 (22．4) 68 (19．7) 0．851體育鍛煉 [例 (%)] 332 (24．0) 81 (24．8) 97 (27．0) 85 (24．1) 69 (20．0) 0．176服降壓藥 [例 (%)] 341 (24．7) 73 (22．4) 92 (25．6) 85 (24．1) 91 (26．4) 0．642項(xiàng)目 總?cè)巳?(n=1 382)

圖1 不同24 h 收縮壓極差分組的eGFR情況

表2 短時收縮壓極差與eGFR的Pearson相關(guān)分析結(jié)果

短時收縮壓MMD與eGFR的Pearson相關(guān)分析結(jié)果（表2）： eGFR與24 h 收縮壓MMD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.154，P＜0.001）；eGFR與日間收縮壓MMD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.161，P＜0.001）；eGFR與夜間收縮壓MMD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.096，P＜0.001）。

短時收縮壓MMD與eGFR的多元逐步回歸分析結(jié)果（表3）：以eGFR為因變量，分別以24 h、日間、夜間收縮壓MMD為自變量，逐步校正年齡、性別、24 h/日間/夜間平均收縮壓、心率、BMI、FBG、TC、服降壓藥、吸煙、飲酒后的結(jié)果顯示，24 h、日間收縮壓MMD與eGFR呈負(fù)線性相關(guān)，夜間收縮壓MMD與eGFR無線性相關(guān)。

表3 短時收縮壓極差與eGFR的多元逐步線性回歸分析結(jié)果

3 討論

高血壓是嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，也是導(dǎo)致心臟、腦、腎臟等血管疾病的高危因素。高血壓引起的小動脈病變能夠危及患者的全身，其中以腎損傷更為嚴(yán)重和明顯。血壓水平是高血壓患者早期腎損害的獨(dú)立預(yù)測因子[7]。有研究認(rèn)為，原發(fā)性高血壓病早期，當(dāng)Scr及尿素氮還在正常范圍時，已存在腎小球?yàn)V過功能受損。而且越來越多的研究表明，人體血壓節(jié)律特征具有重要的臨床意義[8,9]。BPV不僅是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與腎功能受損明顯相關(guān)。

有研究表明，在評價高血壓靶器官損害方面，收縮壓比舒張壓具有更大的價值[10]。Rothwell等[10]在ACCOT-BPLA亞組分析中認(rèn)為，與平均血壓相比，BPV對高血壓靶器官損害有更強(qiáng)的預(yù)測價值，提示BPV是更重要的預(yù)測因子。BPV分為長時（年度間）和短時（24 h）變異性，本研究以短時收縮壓MMD為觀察值，測定24 h、日間和夜間收縮壓MMD。我們發(fā)現(xiàn)，平均收縮壓隨著24 h 收縮壓MMD增加而增加，eGFR水平隨著24 h 收縮壓MMD增加而降低。Pearson相關(guān)分析顯示，24 h、日間、夜間收縮壓MMD與eGFR均呈負(fù)相關(guān)。Manios等[11]發(fā)現(xiàn)，24 h收縮壓BPV與腎功能損害呈正相關(guān)，是腎功能損害的獨(dú)立決定因素。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，不論平均血壓水平如何，24 h BPV與高血壓病腎損害有關(guān)[12,13]。張少鑫等[14]研究表明，BPV與腎功能各指標(biāo)間均存在關(guān)聯(lián)，BPV高的患者靶器官損害程度高。我們以eGFR為因變量，分別以24 h、日間收縮壓MMD為自變量，逐步校正其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)，24 h、日間收縮壓MMD與eGFR負(fù)線性相關(guān)。Kawai等[15]認(rèn)為，日間收縮壓變異性越高，eGFR水平越低。另外我們發(fā)現(xiàn)，夜間收縮壓MMD與eGFR無線性相關(guān)，與國外研究一致[15,16]。

BPV是血壓的基本生理特征，亦是描述血壓在一段時間內(nèi)波動程度的量化指標(biāo)，是一項(xiàng)有別于血壓水平的獨(dú)立心血管活動指標(biāo)。施繼紅等[17]發(fā)現(xiàn)，長時收縮壓變異性與eGFR無線性相關(guān)。相對于長時BPV，短時BPV所需周期短，操作簡單。作為BPV其中一項(xiàng)主要指標(biāo)，收縮壓MMD更大程度反映了收縮壓波動水平與程度，更好地反映了血壓的變異范圍和離散幅度，收縮壓水平越高，BPV越大，收縮壓MMD越大，這主要是由于血壓高者多存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，血漿兒茶酚胺濃度升高，阻力小動脈收縮增強(qiáng)[18]。腎臟作為血壓調(diào)節(jié)的重要器官，通過調(diào)節(jié)血容量、保持電解質(zhì)的平衡狀態(tài)以及維持腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，從而維持血壓的穩(wěn)定。高BPV能夠增加血管內(nèi)皮震蕩剪切應(yīng)力，增加黏附分子表達(dá)，促進(jìn)氧化進(jìn)程，加快動脈粥樣硬化進(jìn)程。高BPV可引起血管平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，造成腎小球、腎小管萎縮和周圍的間質(zhì)纖維化。因此，長期血壓增高可造成腎臟損害，而血壓的波動性變化又會加重腎損害進(jìn)程。

多數(shù)研究認(rèn)為，除日間收縮壓外，夜間收縮壓升高亦與腎功能損害密切相關(guān)[14,19,20]。而本研究發(fā)現(xiàn)，夜間收縮壓MMD與eGFR無線性相關(guān)?？紤]其他研究多以高血壓患者為觀察對象，而本研究對象為體檢人群，樣本量較大，包括高血壓及非高血壓人群，為進(jìn)一步研究正常人群BPV與腎功能的關(guān)系提供參考。但是，本研究對象為體檢人群，且為老年離退休工人，雖明確了24 h、日間收縮壓MMD與eGFR相關(guān)，但未能明確其因果關(guān)系，存在一定的局限性，難以推廣到所有人群。而且，短時BPV受多種因素影響，如體液因素、血管舒縮運(yùn)動、環(huán)境及患者行為等，而夜間患者活動減少、外界刺激減少、睡眠，可能為夜間收縮壓MMD與eGFR無線性相關(guān)的原因。

綜上所述，收縮壓MMD越大，早期腎損害越嚴(yán)重；關(guān)注BPV、降低BPV在臨床診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、治療決策等中具有重大意義。因此，我們除需監(jiān)測血壓水平，還應(yīng)充分重視BPV的改善，對老年高血壓患者應(yīng)進(jìn)行平穩(wěn)、長效降壓，減少血壓波動，縮小BPV特別是收縮壓變異性，從而減少早期腎損害的發(fā)生。

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