生物可吸收支架與依維莫斯洗脫支架在經皮冠狀動脈介入治療中的安全性和有效性Meta分析

劉彧祺，李紹龍，馬磊，李海瑛，張智斌，杜國棟，雷強，王蘋蘋，相艷，邵黨國

生物可吸收支架（BVS）可以在術后第一年內提供與藥物洗脫支架（DES）相同的藥物遞送和機械支持，在未來幾年內被完全吸收，從而恢復血管功能，解決了DES晚期和極晚期支架內血栓及再狹窄問題[1]。在歐洲，已有3款BVS支架獲得歐洲共同體質量認證安全標識，其中Absorb BVS更早進入臨床試驗，且應用更廣泛。

BVS曾經被稱為是冠心病介入治療發(fā)展的第四個里程碑，其理念非常有吸引力，早期研究結果顯示Absorb BVS 1年期的安全性和有效性可與最好的DES相媲美[2,3]。但是近期接二連三的研究結果表明：盡管BVS臨床表現(xiàn)與DES具可比性，但卻增加了支架內血栓風險。最近，ABSORB Ⅲ的2年隨訪試驗表明，BVS與以依維莫司洗脫支架（EES）為代表的新一代DES相比，靶病變失敗風險和支架內血栓形成風險更高[4]。

目前關于BVS相較于EES的安全性和有效性的結論尚不一致。本研究通過收集最新的BVS和EES術后對比研究數(shù)據(jù)并進行Mata分析，使用最長的可用隨訪，以更好地表征目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的BVS和EES的臨床療效。為BVS的下一步研究和應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

文獻納入標準：2017-10以前公開發(fā)表的對比BVS和EES術后療效隨訪的英文文獻；研究類型為臨床隨機對照研究；研究對象為經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的心肌梗死患者；臨床主要療效終點是靶病變失敗，主要安全終點是明確或可能的支架血栓形成，次要療效終點包括缺血驅動靶病變血運重建、所有心肌梗死和靶血管心肌梗死，次要安全終點包括全因死亡、心原性死亡和患者相關的復合終點；文獻限制為英文。

文獻排除標準：非隨機對照研究；隨訪時間小于6個月；重復報道、質量較低或者無可用數(shù)據(jù)的文獻；Jadad評分低于4分的文獻；非英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、MEDILINE、EMBASE、Cochrane library、知網、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止到2017-10。英文檢索詞為：bioresorbable vascularscaffold, bioresorbablestent, BVS, everolimuselutingstent(s), and randomized trial。

1.3 文獻篩選和資料提取

文獻篩查：由兩位作者獨立閱讀所獲得的文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，若有同一作者或者同一單位多次發(fā)表的文獻，則選擇文章質量最高的納入，再進一步閱讀全文確定是否符合納入標準。如意見不一致，咨詢第3位作者，由第3位作者協(xié)議解決。

資料提?。菏褂媒y(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表進行提取，提取的資料包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、平均年齡、男性占比、有心肌梗死病史患者占比、隨訪時間等資料。

1.4 納入研究的方法學質量評價

納入的研究均采用修改的Jadad量表進行質量評分（1～3分視為低質量，4～7分視為高質量）。

1.5 統(tǒng)計學處理

對入選的文章均采用Review Manager 5.3進行數(shù)據(jù)整理和分析。將RR值作為分析統(tǒng)計量，計算95%CI。異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗標準為α=0.1，并用I2量化異質性。I2＞50%，P＜0.1時，認為研究結果之間異質性較大，差異有統(tǒng)計學意義。研究之間若異質性無統(tǒng)計學意義，采用固定模型進行分析，反之采用隨機效應模型。采用漏斗圖評判發(fā)表偏倚。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。將納入的研究，逐一剔除，觀察研究總效應值的變化，以檢驗研究的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及納入研究特點

通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫，共檢索到英文文獻111篇。同時查找了近兩年經導管心血管治療學術年會（TCT）及歐洲血運重建大會（EuroPCR）會議報告3篇。通過閱讀文獻標題、摘要和全文后，排除不符合納入標準的文獻105篇，包括綜述13篇、病例報告11篇、與研究主題不符73篇、重復文獻6篇和缺乏有效數(shù)據(jù)2篇。最終9篇納入本研究，研究對象總計6 721例，其中BVS組3 670例，EES組3 051例。納入研究的基本特征和文獻質量評價見表1。

表1 9篇納入研究的基本特征和文獻質量評價

2.2 Meta分析結果（表2）

主要有效性終點[13]：BVS組靶病變失敗風險顯著高于EES組（9.0% vs 6.7%，RR=1.31，95%CI：1.08～1.58，P=0.005）。

主要安全性終點：BVS組明確或可能的支架內血栓形成風險顯著高于EES組（2.4% vs 0.9%，RR=2.89，95%CI：1.85～4.53，P＜0.0001）。

次要有效性終點：BVS組在缺血驅動靶病變血運重建（5.3% vs 3.8%，RR=1.44，95%CI：1.12～1.86，P=0.005）、靶血管心肌梗死（5.4% vs 2.8%，RR=1.74，95%CI：1.33～2.27，P＜0.0001）及所有心肌梗死（6.4% vs 4.2%，RR=1.49，95%CI：1.16～1.91，P=0.002）三個次要有效性終點風險均高于EES組。

次要安全性終點[4～12]：兩組在全因死亡（1.2%vs 1.5%，RR=0.87，95%CI：0.57～1.33，P=0.520）、心原性死亡（1.9% vs 2.6%，RR=0.78，95%CI：0.54～1.11，P=0.160）及患者相關的復合終點（17.0%vs 14.6%，RR=1.10，95%CI：0.95～1.27，P=0.210），差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 9篇納入研究所有終點的Meta分析

2.3 敏感性分析發(fā)表偏倚

將納入研究逐一剔除，對總的效應值并沒有明顯的影響。以納入文獻的RR值為橫坐標，以SE[log（RR）]為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖基本對稱，提示納入文獻的發(fā)表偏倚不大。

3 討論

本研究共納入文獻9篇，6 721例患者。Meta分析結果表明BVS較EES在主要安全性和主要有效性終點（靶病變失敗和支架內血栓形成）的風險增加。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)BVS較EES在次要有效性終點（缺血驅動靶病變血運重建、靶血管心肌梗死及所有心肌梗死）的風險增加。BVS較EES在次要安全性終點（全因死亡、心原性死亡及患者相關的復合終點） 的風險差異無統(tǒng)計學意義。

以EES為代表的新一代DES，克服了第一代DES的局限性[14]。但是，目前大量使用的EES依然會出現(xiàn)不完全內皮化、聚合物過敏癥、新生動脈粥樣硬化，以及隨著時間增長靶病變失敗風險增加的問題[15]。這些問題的出現(xiàn)可能是由于置入金屬支架的永久性存留。BVS可以在1年的時間內提供短期的機械支持，以及通過釋放抗增生藥物防止再狹窄的發(fā)生，接下來隨著支架在體內完全被吸收，使得血管的生理功能逐漸恢復。置入的BVS及時，完全的生物再吸收使得血管完成生理功能重塑，同時可以降低晚期支架內血栓形成的風險，減少延長雙重抗血小板治療的必要性[16]。但是，大量臨床隨機對照試驗的表明，目前已經被批準的BVS與EES相比具有更高的并發(fā)癥風險[17]。

雖然Meta分析得出的結果顯示BVS在許多臨床終點風險高于EES。但是本研究得出的結果有些地方仍然有待商榷。首先，在Meta分析中，EES對照組的靶病變失敗率和支架內血栓形成率非常低[18]。EES觀察到的較好結果可能是由于成熟的移植技術及手術者的整體熟練度，以及EES中含有的持久的含氟聚合物可以提供內在血栓保護有關[19]。第二，目前FDA批準的BVS裝置較厚，高壓膨脹后有變形的風險，比預期生物吸收的慢，更新一代的BVS或者當前在美國以外批準的新BVS型號應嘗試克服這些缺陷。第三，必須考慮到試驗的EES組接受了具有耐用含氟聚合物的先進DES，而目前測試的BVS只是第一代裝置，置入技術和支架的性能方面還有很大的改進空間。最后，BVS與EES比較的最終風險評估還在等待正在進行的大規(guī)模長期試驗，尤其是ABSORB IV試驗的5年隨訪結果。隨著器械的發(fā)展，新一代可吸收支架已在歐洲上市。新的支架壁更薄，而研究者操作也會更規(guī)范，避免在小血管中置入支架，患者預后可能更好。

Stone等[20]的Meta分析結果顯示，BVS與EES比較，在1年隨訪期間內面向患者的復合終點和器械導向的復合終點（即靶病變失?。┑目傮w發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。龐思等[21]的Meta分析結果表明，對于心絞痛、無癥狀性心肌缺血的中、低危冠心病患者，置入Absorb BVS 的臨床安全性和有效性與CoCr-EES 相似。但是Sorrentino等[22]的研究表明，與EES相比，目前批準的BVS具有較低的安全性和有效性以及更高的血栓并發(fā)癥。Ali等[23]的Meta分析結果顯示，在兩年隨訪時間內，BVS在靶病變失敗、支架內血栓形成、患者相關的復合終點的2年相對風險顯著高于EES。BVS和CoCr-EES在全因死亡率，心臟死亡率，全部血運重建或缺血驅動血運重建的相對風險之間差異無統(tǒng)計學意義。Elias等[24]的Meta分析顯示，與EES相比，BVS患者的靶病變失敗率明顯較高，且支架內血栓形成率高出3倍。兩組間全因死亡率和心原性死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

延長隨訪時間、增加樣本量可能會對BVS與EES臨床安全性和有效性的比較結果產生較大的影響。本文較以上5篇Meta分析納入了更多的隨機對照試驗數(shù)據(jù)，部分試驗有更長的隨訪時間。本研究對來自9項試驗的6 721例隨機患者進行薈萃分析，其中包括來自4項ABSORB試驗的3 384例患者的個體患者水平分析。本研究數(shù)據(jù)來源更加廣泛，樣本量更加豐富，比單獨使用單一試驗檢查BVS的安全性和有效性與EES更有說服力。因此本研究納入更多的臨床研究對比BVS和EES在PCI中的安全性和有效性具有一定的現(xiàn)實意義。

本研究的局限性： （1）部分文獻的隨訪時間較短，使得納入的研究存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚的可能性。（2） 納入研究的文獻在納入或排除標準和主要終點定義方面不完全一致。（3） 去冠狀動脈支架試驗中實施的標準臨床終點，BVS在臨床應用中可能有其他的優(yōu)勢（例如，未來手術血運重建，復發(fā)性心絞痛，無創(chuàng)成像冠狀動脈疾病進展監(jiān)測），在未來長期臨床調查中仍有待進一步探索。（4）本研究僅評估了1種BVS，Meta分析的結果不能推廣到所有類型的BVS。

Meta分析結果為在PCI中，BVS與EES相比安全性和有效性較低，而且有更高的血栓并發(fā)癥風險。BVS的安全性和有效性仍然需要更長時間的、大量的臨床研究來論證。

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