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    瓜蔞滴丸的制備及其工藝考察

    2018-06-29 06:21:20洪國君鄒純才鄢海燕
    大理大學(xué)學(xué)報(bào) 2018年4期
    關(guān)鍵詞:滴速滴丸冷凝

    洪國君,鄒純才,鄢海燕

    (皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽蕪湖 241002)

    瓜蔞為葫蘆科植物栝樓的果實(shí)。秋末果實(shí)變?yōu)榈S時采收,懸掛通風(fēng)處陰干。栝樓生于山坡、草叢、林緣半陰處,主產(chǎn)山東、河南、河北。果實(shí)含三萜皂甙、氨基酸、糖類、有機(jī)酸;種子含油酸、亞油酸及甾醇類化合物。瓜蔞用于胸癖癥的治療始見于漢代名醫(yī)張仲景所著的《金匱要略》〔1〕。瓜蔞片(國藥準(zhǔn)字Z31020173)由瓜蔞子65份與瓜蔞皮35份混合,水提濃縮制成浸膏,加輔料,制粒,壓片,包糖衣后制得。具寬胸、理氣之功效,用于冠心病胸悶、心絞痛〔2〕。課題組前期進(jìn)行了瓜蔞片制備過程中提取溶劑的優(yōu)化及瓜蔞皮與瓜蔞子最佳配比的考察〔3-4〕。鑒于滴丸是用固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)(一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后,滴入不相混溶的冷凝液中、收縮冷凝而制成的小丸狀制劑,它汲取現(xiàn)代劑型之所長,具速效、高效等優(yōu)點(diǎn),在治療心血管疾病的中成藥中應(yīng)用最為廣泛,且未見有關(guān)瓜蔞滴丸的報(bào)道,故本課題采用水提醇沉法制得的瓜蔞提取物為主要成分制備瓜蔞滴丸,并對滴丸的制備工藝采用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)行優(yōu)選〔5-7〕,同時采用合理的可量化指標(biāo)對結(jié)果進(jìn)行分析,以期為瓜蔞滴丸的制備工藝和生產(chǎn)條件提供相關(guān)的參考和借鑒作用。

    1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

    1.1 實(shí)驗(yàn)材料 瓜蔞提取物〔8〕(由課題組自制,批號:20170401);PEG 4000(天津福晨化學(xué)試劑廠,批號:20151007);PEG 6000(天津福晨化學(xué)試劑廠,批號:20150712);二甲基硅油(山東萊州市森達(dá)化工廠,批號:20140105);無水乙醇(分析純,無錫展望化工試劑有限公司,批號:151122)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 DWJ-2000S5型滴丸機(jī)(煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司);FA2004型電子天平(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司);定重砝碼(上海越平科學(xué)儀器有限公司);78X-2型四用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);ZB-1D型智能崩解儀(天大天發(fā)科技有限公司)。

    2 方法

    2.1 滴丸制備工藝單因素試驗(yàn) 課題組在借鑒文獻(xiàn)〔7〕條件基礎(chǔ)上,分別考察藥物與基質(zhì)質(zhì)量配比(1:0.5)、(1:1.0)、(1:1.5)、(1:2.0)、(1:2.5);基質(zhì)(PEG 4000:PEG 6000)質(zhì)量比例(1:1)、(1:3)、(1:5)、(1:7)、(1:9);滴速10、20、30、40、50 d∕min;滴距7、10、13、16、19 cm。

    2.1.1 藥物與基質(zhì)混合比例的考察 滴制溫度為藥液80℃、冷凝液6℃,滴頭內(nèi)徑2 mm、壁厚0.5 mm下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)〔7〕。分別對藥物與基質(zhì)質(zhì)量配比(1:0.5)、(1:1.0)、(1:1.5)、(1:2.0)、(1:2.5)進(jìn)行考察,其他單因素先選擇中間條件基質(zhì)比1:5,滴速30 d∕min,滴距13 cm。硬度的評價:取滴丸10粒,分別置于4 N砝碼下受壓1 min,然后在固定焦距下拍照后上傳至電腦,再用管理軟件計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(Management Software Computer Aided Design,MS-CAD)軟件量取照片中受壓前后滴丸直徑R與滴丸表面積S,計(jì)算滴丸受壓前后(S R2)與π的相對變化值的平均值y前和y后,最終將y后∕y前的比值h作為硬度評價的指標(biāo)。圓整度的評價:取滴丸10粒,先在固定焦距下對滴丸拍照,再將照片上傳至電腦后,用MS-CAD軟件繪圖法量取滴丸的直徑R和表面積S,來計(jì)算S R2與π的相對變化值的平均值r作為圓整度評價的指標(biāo),每粒滴丸量取3次,取30次量取結(jié)果的平均值r作為圓整度的評價指標(biāo)。終評指標(biāo)=h+r,終評指標(biāo)得分最高者為最優(yōu)。見表1。

    表1 藥物與基質(zhì)配比考察

    由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,藥物:基質(zhì)=1:1.5(g∕g)時終評指標(biāo)得分最高,故選擇藥物與基質(zhì)配比為1:1.5。2.1.2 基質(zhì)種類的考察 目前,PEG4000和PEG6000兩種水溶性基質(zhì)是滴丸制備最常用的基質(zhì),為了使藥物有較大的載藥量同時具備一定的硬度,以藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1:1.5,滴制溫度為藥液80℃、冷凝液6℃,滴頭內(nèi)徑2 mm、壁厚0.5 mm;其他單因素選擇中間條件滴距13 cm,滴速30 d∕min進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。初步實(shí)驗(yàn)表明,PEG 4000含量高可提高滴丸的內(nèi)聚力,但是硬度反而會減小,滴丸不易成型或成型性不好;若PEG 6000含量高則可增大滴丸的硬度,但是含量過高不僅黏度大導(dǎo)致拖尾,還因滴丸內(nèi)聚力不足容易脆碎。為此在實(shí)驗(yàn)中將二者混合使用并以硬度、圓整度等作為評價指標(biāo),考察二者的合適比例。

    2.1.3 基質(zhì)配比的考察 根據(jù)“2.1.1”的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可確定以藥物與基質(zhì)配比為1:1.5,調(diào)整基質(zhì)PEG 4000與PEG 6000的比例分別為(1:1)、(1:3)、(1:5)、(1:7)、(1:9),其他單因素選擇中間條件滴距13 cm,滴速30 d∕min進(jìn)行實(shí)驗(yàn),制備滴丸。見表2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,隨著基質(zhì)比例增大,滴丸的硬度、圓整度等作為評價指標(biāo)越好。

    表2 基質(zhì)混合比例考察

    由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,雖1:7和1:9的終評指標(biāo)得分較高,但在后續(xù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PEG 6000含量過大,滴丸硬度較大,滴制時黏度大易導(dǎo)致拖尾和粘連,還會導(dǎo)致滴丸易脆碎,故最終選用1:5作為基質(zhì)配比。2.1.4 冷凝液的選擇 以藥物與基質(zhì)的質(zhì)量配比為1:1.5,基質(zhì)質(zhì)量配比PEG 4000:PEG 6000=1:5,分別以液體石蠟和二甲基硅油作為滴丸機(jī)的冷凝液,其他條件同“2.1.1”,制備滴丸,觀察其拖尾以及粘連情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),以二甲基硅油為冷凝劑拖尾(滴丸在滴制過程中由于滴制條件的不同導(dǎo)致滴制出來的滴丸帶有尾狀后端)與粘連(在冷凝液中因重量差異導(dǎo)致兩粒或兩粒以上的滴丸粘在一起,冷卻后形成不規(guī)則狀滴丸)情況(見圖1~2)明顯比以液體石蠟為冷凝液制備的滴丸少。故最終確定冷凝液為二甲基硅油。

    圖1 拖尾

    圖2 粘連

    2.1.5 滴速的考察 在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選定藥物與基質(zhì)質(zhì)量配比為1:1.5,基質(zhì)質(zhì)量比為1:5,分別調(diào)整滴速為10、20、30、40、50 d∕min,其他單因素選擇中間條件滴距為13 cm制備滴丸。見表3。

    表3 滴速考察

    從表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)滴速對硬度和圓整度影響較小,故補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)選用丸重差異來對其作出優(yōu)化選擇。

    從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,若滴丸下降速度過快,獲得的初始動能就會過大,撞擊二甲基硅油表面的力量也更大,滴丸容易成扁平狀,而且會出現(xiàn)子母丸情況,使其丸重差異更加明顯。另外丸重與滴制的速度成反比,滴速越快則丸重差異會越大;反之,滴丸下降速度過慢,則液滴在滴口處停留時間較長,滴丸偏重,丸重差異也較大。且當(dāng)?shù)嗡俪^40 d∕min時拖尾和粘連現(xiàn)象明顯增加。見表4。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,滴速宜選擇為30 d∕min。

    表4 滴速對成型的影響

    2.1.6 滴距的考察 在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選定藥基比為1:1.5,基質(zhì)比1:5,滴速30 d∕min,分別調(diào)整滴距為7、10、13、16、19 cm,制備滴丸。見表5。

    表5 滴距對成型的影響

    由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,當(dāng)?shù)尉啻笥?0 cm以后,圓整度開始逐漸降低,故最佳滴距應(yīng)暫選為10 cm。

    2.2 確定瓜蔞滴丸制備條件的單因素 根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果,選擇藥物與基質(zhì)質(zhì)量配比、基質(zhì)(PEG 4000:PEG 6000)質(zhì)量配比、滴速和滴距4個主要因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn),分別以藥物與基質(zhì)質(zhì)量配比為1:1.5,基質(zhì)(PEG 4000:PEG 6000)質(zhì)量比1:5,滴速30 d∕min,滴距10 cm為0水平來設(shè)計(jì)正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)〔5-7〕,從而科學(xué)地研究這4個因素的交叉作用對瓜蔞滴丸制備工藝的影響,表6即為各因素水平表。選擇L(934)正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。表7為實(shí)驗(yàn)結(jié)果,表8為極差分析表,表9為方差分析表。

    表6 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

    從表8直觀分析結(jié)果及表9方差分析結(jié)果可知,由于預(yù)試驗(yàn)選擇條件較好,是以最終得到的滴丸硬度及圓整度都趨于成型,以硬度、圓整度的綜合評分作為終評指標(biāo),藥物與基質(zhì)的比例、PEG 4000與PEG 6000的比例對最終滴丸的制備相對影響較大,對滴丸制備影響大小順序依次為B>A>D>C,最佳工藝應(yīng)為A(0)B(0)C(-1)D(-1),即:藥物與基質(zhì)配比為1:1.5(g∕g),PEG 4000:PEG 6000=1:5(g∕g),滴速為20 d∕min,滴距為7 cm。

    表7 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果

    表8 極差分析表

    表9 方差分析表

    2.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 按上述最佳制備工藝制備5批滴丸樣品,每批隨機(jī)選取32粒,測量指標(biāo)時除去一個極大值和一個極小值,滴丸為黃色小丸,室溫下質(zhì)硬,圓整均勻,色澤一致,表面無冷凝液黏附。按《中華人民共和國藥典》(2015年版)丸劑通則0108項(xiàng)下檢查,測量丸重差異指標(biāo)時除去一個極大值和一個極小值,取30粒計(jì)算取平均值;測量溶散時限指標(biāo)時,隨機(jī)選取同批制得的滴丸6粒,按照規(guī)定方法,放入0.42 mm的不銹鋼篩網(wǎng)中進(jìn)行檢查,記錄其溶散時間〔6〕。硬度及圓整度測量方法同“2.1.1”。見表10。

    表10 工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果

    由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,經(jīng)本次正交實(shí)驗(yàn)所確定的制備工藝可行,所制得的各批次滴丸的丸重差異、溶散時限均符合《中華人民共和國藥典》(2015年版)要求,硬度及圓整度也符合使用標(biāo)準(zhǔn)。

    經(jīng)驗(yàn)證,在理論最佳條件下制作的滴丸滿足試驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)要求,故而可確定實(shí)驗(yàn)的實(shí)際最佳條件為藥物與基質(zhì)配比為1:1.5(g∕g),PEG 4000:PEG 6000=1:5(g∕g),滴速為20 d∕min,滴距為7 cm。

    3 討論

    根據(jù)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果,最終確定為以藥物與基質(zhì)配比為1:1.5,以PEG 4000:PEG 6000=1:5為基質(zhì),滴距 7 cm,滴速 20 d∕min,滴制溫度為藥液80℃,二甲基硅油為冷凝液,冷凝液溫度為6℃為滴丸成型的最佳工藝。但是在該工藝中,若采用1:1.5的藥物與基質(zhì)配比,會使實(shí)驗(yàn)動物每次給藥量過大,可能在給藥過程中導(dǎo)致胃腸道不適,甚至死亡,從而在試驗(yàn)中會降低實(shí)驗(yàn)動物的依從性,若用于臨床,因每次服用粒數(shù)過多,也會降低病人的依從性,因此可適當(dāng)增大載藥量,且在實(shí)驗(yàn)中當(dāng)載藥量達(dá)到1:1時,制備的滴丸硬度、圓整度等也能夠滿足要求,對于臨床用藥方面依然可以有所改進(jìn)。

    對于溶散時限,《中華人民共和國藥典》(2015年版)四部丸劑通則0108項(xiàng)下規(guī)定〔9〕,隨機(jī)選取制得的滴丸6粒,按照規(guī)定方法,放入0.42 mm的不銹鋼篩網(wǎng)中進(jìn)行檢查,30 min內(nèi)應(yīng)全部溶散,即滴丸如果能夠在30 min內(nèi)溶散完全就證明該滴丸溶散度是合格的,但對于不同的藥物,溶散時限的好壞并不是以溶散快慢來表示的。在實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備階段對滴丸的溶散時限進(jìn)行過預(yù)試驗(yàn),即分別采用最大和最小的基質(zhì)比例(PEG 4000:PEG 6000=1:9和1:1)以及最大和最小的藥物與基質(zhì)配比(1:0.5和1:2.5)制備滴丸,發(fā)現(xiàn)所制滴丸在30 min內(nèi)均能全部溶散。所以,在后期的工藝考察指標(biāo)中并未將溶散時限列入,而只是作為一項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)。

    滴丸生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的拖尾和黏連直接影響滴丸的內(nèi)在質(zhì)量,但本實(shí)驗(yàn)在參考文獻(xiàn)〔7〕的基礎(chǔ)上,避開了對拖尾和粘連較大的影響因素,使實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚋禹樌剡M(jìn)行。

    對于滴丸圓整度及硬度的評價,現(xiàn)大多數(shù)文獻(xiàn)中采用手捏或用片劑硬度計(jì)測定〔10〕,采用手捏評價的指標(biāo)難以進(jìn)行量化;用片劑硬度計(jì)測定滴丸的硬度時,由于滴丸自身的黏性,滴丸往往不會破碎,不同硬度的滴丸都會被壓成相同的扁狀,因此也很難評價。本文通過用MS-CAD軟件輔助的方法使數(shù)據(jù)量化,從而用更直接的方法來比較不同滴丸的硬度和圓整度,能夠避免人為的主觀誤差,使評價結(jié)果更加客觀、可靠,更具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    〔1〕鄒純才,魏美玲,鄢海燕,等.瓜蔞薤白滴丸抗心肌缺血再灌注損傷作用〔J〕.國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(5):926-930.

    〔2〕中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會.中華人民共和國藥典:一部〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,1977:184.

    〔3〕鄒純才,徐啟祥,鄢海燕,等.瓜蔞不同溶劑提取物的抗氧化活性及保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用〔J〕.中國藥學(xué)雜志,2017,52(2):124-129.

    〔4〕鄒純才,徐啟祥,鄢海燕,等.不同配伍比例的瓜蔞皮-瓜蔞子與瓜蔞的化學(xué)指紋特征相似性研究〔J〕.國際藥學(xué)研究雜志,2017,44(3):278-281.

    〔5〕杜艷,丁紅,韓奮.地錦草滴丸的制備工藝〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(20):33-35.

    〔6〕夏海建,張振海,徐鳳娟,等.正交試驗(yàn)法優(yōu)化黃芩苷緩釋滴丸的制備工藝〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(10):2937-2941.

    〔7〕魏美玲,鄢海燕,張五二,等.瓜蔞薤白滴丸的制備及其工藝優(yōu)化〔J〕.皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,34(2):122-124.

    〔8〕鄒純才,徐啟祥,鄢海燕,等.瓜蔞不同溶劑提取物的抗氧化活性及保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用〔J〕.中國藥學(xué)雜志,2017,52(2):124-129.

    〔9〕國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:四部〔M〕.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:12.

    〔10〕邱紅鑫,陳丹,劉永靜,等.玳玳果滴丸的制備工藝優(yōu)選〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(5):357-361.

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