腫瘤?？婆R床藥師對(duì)一例胃癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)與實(shí)踐

朱 昆，劉玉梅，郭義明

0 引言

目前，新醫(yī)改方案出臺(tái)，對(duì)藥學(xué)服務(wù)提出了方向性要求，現(xiàn)代醫(yī)院藥學(xué)應(yīng)當(dāng)從藥品供應(yīng)管理向藥學(xué)監(jiān)護(hù)轉(zhuǎn)化，工作重點(diǎn)由保證藥品供應(yīng)向臨床藥學(xué)服務(wù)轉(zhuǎn)移，下面以筆者對(duì)1例胃癌術(shù)后化療患者的藥學(xué)服務(wù)為例，探討臨床藥師如何利用專業(yè)特長(zhǎng)，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮更大的作用。

1 病例概況

患者，男，65歲，既往胃癌化療患者，近1個(gè)月自覺腹脹、納差，輕微惡心，右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛加重1月余，自服嗎啡片緩解不明顯，于2016年4月18日再次入院。

既往病史：2015年6月6日入我院腫瘤血液科，結(jié)合病理、免疫組化，診斷為胃惡性腫瘤Ⅳ期，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。2015年6-11月行DCF方案，順鉑75 mg/m2，d1；多西他賽75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶750 mg/m2，d1～d5。21 d為1個(gè)周期，化療6個(gè)周期，給予曲馬多膠囊止痛治療?；熎陂g，患者發(fā)生Ⅰ級(jí)骨髓抑制及消化系統(tǒng)癥狀?；熃Y(jié)束后，骨痛基本緩解，不再服用鎮(zhèn)痛藥物，數(shù)字疼痛評(píng)分(NRS) 0～1分。否認(rèn)食物過敏史。否認(rèn)遺傳史。入院查體：T 36.3 ℃，P 69次/min，R 22次/min，BP 130/80 mmHg。叩診清音，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，余無特殊。疼痛評(píng)分(NRS) 5分。輔助檢查：放射性核素骨顯像示病情進(jìn)展。血常規(guī)、腎功能、心功能正常。腫瘤標(biāo)志物結(jié)果示：CEA>1 500.0 μg/L，糖類抗原(199) 271.34。患者腫瘤標(biāo)志物明顯升高，考慮患者腫瘤負(fù)荷較重所致。

患者入院診斷：胃惡性腫瘤Ⅳ期并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(化療后)。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者本次化療方案為mFOLFOX6方案，給予格拉司瓊、地塞米松預(yù)防胃腸道反應(yīng)，NRS疼痛評(píng)分5分,給予嗎啡緩釋片止疼治療(具體用藥見表1)。化療第1天，患者在化療開始2 h后出現(xiàn)Ⅲ級(jí)惡心嘔吐(依據(jù)WHO抗腫瘤藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn))，偶見膽汁，納差，精神萎靡，無法進(jìn)食。醫(yī)囑調(diào)整，加用格拉司瓊3 mg靜滴，地塞米松針10 mg靜滴?；煹?天，患者嘔吐癥狀仍較為嚴(yán)重，繼續(xù)給予止吐處理：格拉司瓊3 mg靜滴，bid，地塞米松10 mg靜滴，qd?；熃Y(jié)束第1天，患者嘔吐癥狀有所減輕，繼續(xù)給予上述止吐處理；患者訴出現(xiàn)便秘癥狀，給予緩瀉劑對(duì)癥治療，疼痛評(píng)分2分?；熃Y(jié)束第2天，患者嘔吐癥狀基本停止，便秘未見明顯緩解?；熃Y(jié)束第3天，停用格拉司瓊，繼續(xù)給予地塞米松4.5 mg口服，qd?；熃Y(jié)束第4天，患者胃腸道反應(yīng)消失，便秘癥狀有所減輕，疼痛評(píng)分(NRS)1分?；熃Y(jié)束第5天，患者便秘癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

2.1 化療方案的制定 應(yīng)根據(jù)既往化療效果，結(jié)合目前患者體力狀態(tài)、并發(fā)癥、毒性反應(yīng)和HER2-neu(僅腺癌)的表達(dá)綜合考慮化療方案的制定?；颊?Karnofsky (KPS)評(píng)分>70 分(有癥狀，但可以正?；顒?dòng))，各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均無化療禁忌，考慮到患者已經(jīng)對(duì)DCF方案耐藥，依據(jù)2015年版NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南，對(duì)于一線治療方案DCF已經(jīng)耐藥的HER2-neu(-)的患者，備選方案為mFOLFOX6方案或5-FU+伊立替康方案，二者均符合指南要求。

臨床藥師對(duì)以上2個(gè)化療方案加以對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在mFOLFOX6方案中，化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣。

奧沙利鉑為第3代鉑類藥物，其毒副作用較順鉑輕，主要不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及皮膚過敏反應(yīng)。氟尿嘧啶為抗代謝類藥物，其不良反應(yīng)同奧沙利鉑相似，均為骨髓抑制及皮膚黏膜反應(yīng)，但癥狀較輕。亞葉酸鈣在化療過程中起到減毒增效的作用。因此，對(duì)于擬行mFOLFOX6方案的患者，臨床藥師應(yīng)對(duì)患者的骨髓抑制及皮膚黏膜反應(yīng)情況給予重點(diǎn)關(guān)注。

在5-FU+伊立替康方案中，伊立替康有導(dǎo)致患者嚴(yán)重腹瀉及中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，特別是UGT1A1*28TA7/7突變純合基因型的患者，其嚴(yán)重遲發(fā)型腹瀉和粒缺的發(fā)生率極高，一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，病情較難控制，致死率較高[1-2]?？紤]到該患者屬于老年人，各項(xiàng)生理機(jī)能均出現(xiàn)不同程度的減退，為規(guī)避上述風(fēng)險(xiǎn)，故建議患者進(jìn)行UGT1A1啟動(dòng)子基因檢測(cè)，進(jìn)一步明確伊立替康的適應(yīng)證?；驒z測(cè)結(jié)果顯示，該患者為UGT1A1*28TA7/7突變純合基因型，屬于嚴(yán)重腹瀉及粒缺高危人群。故建議給予患者mFOLFOX6方案，醫(yī)生采納了臨床藥師建議，患者于4月21日接受mFOLFOX6方案化療。

2.2 化療所致惡心嘔吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)的分析及藥學(xué)實(shí)踐 在既往化療中，患者未出現(xiàn)明顯CINV，但在本次化療開始2 h后即出現(xiàn)Ⅲ級(jí)惡心嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理，直至化療結(jié)束后第3天，癥狀基本消失。為查找CINV原因，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，保障患者后續(xù)化療能夠順利進(jìn)行，臨床藥師對(duì)比了本次化療同既往化療方案的用藥情況，見表1。

從表1可知，在既往DCF方案中，患者在化療前1 d醫(yī)囑給予地塞米松片7.5 mg口服，化療當(dāng)天格拉司瓊的用藥頻次為2次/d，同時(shí)給予西咪替丁及異丙嗪預(yù)處理，止吐強(qiáng)度明顯大于本次化療；在致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別方面[3]，既往方案中的順鉑(>50 mg/m2)屬于高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物；本次奧沙利鉑為中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物；而其他化療藥物，如多西他賽、氟尿嘧啶為低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，依據(jù)聯(lián)合化療中根據(jù)最高致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別藥物判斷致吐風(fēng)險(xiǎn)原則[4]，既往DCF方案為高致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，本次mFOLFOX6為中致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，考慮到患者對(duì)既往化療的耐受性較好，未出現(xiàn)明顯惡心嘔吐，故在本次致吐風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低(中致吐風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別)的化療中降低止吐藥物強(qiáng)度并無明顯不當(dāng)。但臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)會(huì)明顯加重，而亞葉酸鈣在增加氟尿嘧啶作用強(qiáng)度的同時(shí)，也會(huì)加重胃腸道的不良反應(yīng)[5-6]。

表1 兩次化療方案用藥對(duì)比情況

另外，患者NRS評(píng)分5分，醫(yī)囑給予嗎啡緩釋片止痛治療較為合理，但嗎啡屬于強(qiáng)阿片類藥物，主要作用于μ、κ、δ受體，其對(duì)μ受體的作用較強(qiáng)，易導(dǎo)致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，會(huì)直接加重患者胃腸道癥狀[7]?；颊咴诩韧鵇CF方案中應(yīng)用的止痛藥物為曲馬多。曲馬多為雙通道藥物，其右旋體主要作用于阿片受體，而左旋體抑制神經(jīng)元突觸對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，其對(duì)μ受體親和力僅為嗎啡的1/6 000,對(duì)κ、δ的親和力僅為μ受體的1/25，不影響組胺釋放，也無平滑肌痙攣?zhàn)饔?，致吐風(fēng)險(xiǎn)較嗎啡減輕。因此，從藥物相互作用的角度分析，阿片類藥物的使用以及化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用均顯著增加患者發(fā)生嚴(yán)重CINV的幾率；加之該患者在化療第1天即出現(xiàn)嚴(yán)重CINV，無法進(jìn)食，查房發(fā)現(xiàn)其焦慮、恐懼、緊張等情緒較重，后者會(huì)導(dǎo)致止吐藥物起效不明顯[8]。

臨床藥師將上述分析結(jié)果告知臨床醫(yī)生，綜合各種因素，建議在下次化療時(shí)按照高止吐風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度給予處理，可選用5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+神經(jīng)激肽1 (NK1) 受體拮抗劑，研究表明，此方案對(duì)于預(yù)防CINV具有廣泛的治療指數(shù)[3,9]。醫(yī)生采納臨床藥師建議，在患者行第2周期mFOLFOX6方案時(shí)給予該止吐方案，整個(gè)治療過程患者未出現(xiàn)明顯CINV，治療順利完成。

2.3 輔助用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 癌性疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，也是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要原因，癌痛的控制治療應(yīng)該貫穿癌癥病程的始終。阿片類止痛藥是減輕癌性疼痛的關(guān)鍵性藥物，因此，此類藥物不良反應(yīng)的防治與疼痛治療本身同樣應(yīng)當(dāng)引起重視。通常情況下，阿片類藥物的主要不良反應(yīng)包括：便秘、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、皮膚瘙癢及呼吸抑制等，這些不良反應(yīng)易出現(xiàn)在用藥的起始階段、劑量調(diào)整階段以及病情進(jìn)展階段。該患者在入院NRS評(píng)分5分，醫(yī)囑給予嗎啡緩釋片30 mg，q12h，NRS評(píng)分2分，疼痛癥狀控制較好。

臨床藥師在以下幾個(gè)方面給予患者相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①關(guān)注患者的精神狀況，少數(shù)患者在用藥最初幾天，疼痛得到緩解后可能出現(xiàn)嗜睡，數(shù)日后癥狀自行消失，這與疼痛控制后患者的睡眠狀況改善有關(guān)，一般不需要處理。若持續(xù)超過3 d，需評(píng)估導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的原因，包括藥物原因或疾病原因，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高鈣血癥、脫水、敗血癥、缺氧等。該患者服藥后疼痛控制較佳，未出現(xiàn)嗜睡、過度鎮(zhèn)靜等癥狀。

②患者在化療期間出現(xiàn)Ⅲ級(jí)CINV，這也是阿片類藥物的不良反應(yīng)之一，但考慮到患者疼痛評(píng)分較高，且在入院初始使用，征得患者意見，止疼藥繼續(xù)使用，同時(shí)加強(qiáng)止吐物治療強(qiáng)度。

③便秘是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)，也是阿片類藥物最不容耐受的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為90%～100%，有研究發(fā)現(xiàn)，即使在給予緩瀉劑預(yù)防的情況下，也導(dǎo)致15%～64%的患者出現(xiàn)便秘癥狀[10-11]。這與阿片類藥物激活胃腸道的μ受體，抑制胃腸道的蠕動(dòng)有關(guān)，而蠕動(dòng)減慢會(huì)增加水和電解質(zhì)吸收，進(jìn)而加劇便秘癥狀。故在患者開始服用嗎啡緩釋片時(shí)，臨床藥師囑患者用番瀉葉泡水，代茶飲用，預(yù)防患者便秘癥狀，同時(shí)，囑患者多攝入纖維飲食，定時(shí)排便，適度運(yùn)動(dòng)，但效果欠佳，患者于服用嗎啡緩釋片第3天時(shí)，出現(xiàn)便秘癥狀，且較為嚴(yán)重，醫(yī)囑給予緩瀉劑對(duì)癥治療，但效果并不理想。在此期間，患者應(yīng)用格拉司瓊止吐治療，該藥為5-HT3受體拮抗劑，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以有效對(duì)抗CINV。5-HT是參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，但連續(xù)使用5-HT3受體拮抗劑后，會(huì)因腸道功能蠕動(dòng)減慢而出現(xiàn)便秘的癥狀?？紤]患者當(dāng)時(shí)CINV癥狀較重，不建議停藥，同時(shí)積極給予緩瀉劑對(duì)癥治療，在化療結(jié)束第3天，患者惡心嘔吐癥狀明顯緩解，臨床藥師建議停用格拉司瓊，單用地塞米松，以減輕患者便秘風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生采納建議，在化療結(jié)束第5天，患者便秘明顯緩解，惡心癥狀基本消失。

④嗎啡可引起膀胱括約肌痙攣導(dǎo)致尿潴留，患者為老年男性，發(fā)生尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床藥師囑患者用藥期間定時(shí)按摩膀胱區(qū)，適度飲水避免膀胱過度充盈，治療期間患者未出現(xiàn)明顯排尿不適癥狀。

⑤呼吸抑制是阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這與阿片作用的μ2受體有關(guān)，但是發(fā)生率較低，阿片類藥物所致的呼吸抑制通常表現(xiàn)為呼吸次數(shù)減少(<8次/min)，呼吸變深變慢，瞳孔縮小如針尖樣大小，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、死亡，臨床藥師囑患者及家屬在用藥初期密切監(jiān)測(cè)呼吸頻率及患者精神狀態(tài)，如果出現(xiàn)異常應(yīng)立即告知醫(yī)生。治療期間患者未出現(xiàn)呼吸抑制的相關(guān)癥狀，這可能與患者對(duì)阿片類藥物已經(jīng)耐受有關(guān)。

⑥患者在用藥期間曾出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢癥狀，臨床藥師告知患者此癥狀為嗎啡常見不良反應(yīng)，不用過度緊張，勿用力抓撓，注意皮膚衛(wèi)生，勿用強(qiáng)堿性皂液，2 d后癥狀消失。

2.4 化療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 奧沙利鉑為第3代鉑類藥物。與順鉑不同，奧沙利鉑不會(huì)導(dǎo)致明顯的腎毒性和聽力喪失，神經(jīng)毒性的發(fā)生和外周神經(jīng)病與劑量的累積有關(guān)，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木，急性咽喉感覺障礙致呼吸困難、吞咽困難，遇冷后加重；冷感覺遲鈍發(fā)生在治療早期，治療后可以完全逆轉(zhuǎn)。

臨床藥師將上述風(fēng)險(xiǎn)告知患者及家屬，囑其在首次化療時(shí)避免冷刺激，不得進(jìn)食冰冷食物或用冷水漱口，手足少接觸冷水，注意保暖，避免感冒。

氟尿嘧啶為前體藥物，在體內(nèi)代謝成為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，通過抑制DNA的生物合成發(fā)揮抗腫瘤作用，與奧沙利鉑有協(xié)同作用。氟尿嘧啶除與奧沙利鉑聯(lián)用會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)外，還具有潛在心臟毒性。在一項(xiàng)關(guān)于氟尿嘧啶治療中持續(xù)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，約68%的患者出現(xiàn)心肌缺血和心律失常的心電圖改變，包括ST段偏移和QT間期延長(zhǎng)[12]。其最常見的臨床表現(xiàn)為胸痛，這與初始和隨后的療程都有關(guān)，偶爾也會(huì)延遲到給藥3～18 h后出現(xiàn)，理論上可以選用長(zhǎng)效硝酸酯類藥物或鈣通道阻滯劑來預(yù)防或治療[13]。

臨床藥師囑患者如果出現(xiàn)胸悶不適，心前區(qū)疼痛，或放射至左肩膀或左臂內(nèi)側(cè)后的疼痛，應(yīng)立即告知醫(yī)生。該患者無心臟病史，未予預(yù)防用藥，但考慮到相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師建議患者在化療結(jié)束后復(fù)查心電圖、心肌酶，醫(yī)生采納建議，檢查結(jié)果示正常。

亞葉酸鈣為葉酸還原型的甲?；苌?，為葉酸在體內(nèi)的活化形式，在氟尿嘧啶前用可以起到增強(qiáng)抗癌強(qiáng)度的效果，一般不良反應(yīng)較小。臨床藥師還對(duì)患者血象進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，化療后患者出現(xiàn)0級(jí)血液系統(tǒng)毒性(抗腫瘤藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)WHO)，未予特殊的處理。

綜上，患者住院期間，均按照醫(yī)囑及臨床藥師的建議配合治療，除Ⅲ級(jí)CINV外，未再出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，比較順利。

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，為世界第二常見的癌癥死亡原因，每年新發(fā)病例約1 000 000例，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌可通過化療來緩解癥狀和提高生存質(zhì)量[14-15]，而CINV是臨床最常見的不良反應(yīng)之一，分為急性嘔吐、延遲性嘔吐和預(yù)期性惡心嘔吐。急性CINV一般發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5～6 h達(dá)高峰，但多在第1個(gè)24 h內(nèi)緩解，如控制不當(dāng)，則會(huì)增加遲發(fā)性CINV發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，降低止吐藥物的療效。合理使用止吐藥物，可以防止近70%甚至80%[16-17]的CINV。對(duì)CINV控制不當(dāng)，不僅會(huì)對(duì)腫瘤患者身體造成極大傷害，也會(huì)使其產(chǎn)生極大的心理負(fù)擔(dān)，影響化療進(jìn)程，甚至迫使某些患者放棄治療。

在本次化療中，患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)CINV，究其原因，主要是對(duì)本次化療及輔助用藥的相互作用的分析不夠，對(duì)其致吐風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估過低，止吐強(qiáng)度不足所致。藥師可以此為契機(jī)，找到協(xié)助臨床用藥、開展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)。以腫瘤患者為例，臨床藥師可以為患者詳細(xì)解釋化療方案或具體藥物，指導(dǎo)(教會(huì))患者正確使用藥品及理解注意事項(xiàng)，普及健康知識(shí)，規(guī)避不良反應(yīng)；注意鼓勵(lì)患者，樹立生存目標(biāo)，提升治療信心，減少疑慮，提高依從性，保障治療順利完成。除此之外，臨床藥師對(duì)化療藥物以及相關(guān)的合并用藥應(yīng)具有高度的敏感性，時(shí)刻警惕藥物相互作用，對(duì)于既往用藥也要做到心中有數(shù)，把理論知識(shí)與臨床實(shí)踐相結(jié)合，發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)特長(zhǎng)，保持良好的協(xié)作態(tài)度和團(tuán)隊(duì)精神，與醫(yī)護(hù)人員共同組成治療團(tuán)隊(duì)，保障患者用藥安全。

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