利妥昔單抗聯(lián)合氨甲蝶呤治療非霍奇金淋巴瘤的臨床研究

安世興

(湖北省老河口市第一醫(yī)院腫瘤科 441800)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種具有很強(qiáng)異質(zhì)性的惡性腫瘤，其病變主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可能發(fā)生在淋巴結(jié)外的其他器官或組織中，其中B細(xì)胞型NHL(DLBCL)在臨床上占絕大多數(shù)，且發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1-3]。臨床上CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)方案一直是治療NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，療效較其他聯(lián)合方案明顯，但也存在一些缺陷和諸多不良反應(yīng)[4-5]。臨床上為改善療效和患者生存狀況已進(jìn)行了諸多嘗試，如CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗等，且取得較好療效[3-8]。但是任何一種治療方法或多或少都可能存在一定的局限性，臨床上針對NHL患者還需進(jìn)一步探討更為合適、有效的治療方法，以進(jìn)一步改善患者生存質(zhì)量，為臨床NHL的治療提供更多的參考依據(jù)。鑒于此，本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合氨甲蝶呤用于治療DLBCL的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月至2014年1月本院收治的DLBCL患者71例作為研究對象，根據(jù)治療方式不同分為試驗(yàn)組和對照組，對照組35例，其中男19例，女16例；年齡39～60歲，平均(39.3±10.7)歲；第2次復(fù)發(fā)13例，其余均為第1次發(fā)病的DLBCL患者。試驗(yàn)組36例，其中男20例，女16例；年齡40～60歲，平均(40.1±10.5)歲；第2次復(fù)發(fā)12例，其余均為第1次發(fā)病的DLBCL患者。兩組患者的年齡、性別、病況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者(或患者家屬)均簽署自愿參與本研究的書面知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 均經(jīng)病理檢查確診為DLBCL患者；入院時Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分)大于70分者；心電圖及肝、腎功能檢查均未見明顯異常者；無合并其他惡性腫瘤者；3個月內(nèi)未接受過利妥昔單抗、氨甲蝶呤或CHOP方案抗腫瘤治療者；無其他如造血功能低下、全身衰竭等化療禁忌證者。

1.3方法

1.3.1治療方案 對照組患者使用CHOP方案(第1天靜脈注射750 mg/m2環(huán)磷酰胺+第1天靜脈注射50 mg/m2表柔比星+第1天靜脈注射1.4 mg/m2長春新堿+第1～5天口服100 mg/d潑尼松)，此外，每次CHOP方案治療前1 d靜脈注射利妥昔單抗注射液375 mg/m2，3周為1個治療周期，CHOP方案持續(xù)治療5個周期；治療過程中及治療后對患者生命體征、不良反應(yīng)予以密切監(jiān)測，定期進(jìn)行肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、體格檢查，必要時進(jìn)行X線片、B超或CT檢查。試驗(yàn)組患者予以同上的CHOP方案輔以利妥昔單抗靜脈注射，并聯(lián)合氨甲蝶呤治療，每3周重復(fù)用藥1次。用藥方式：患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查指標(biāo)均正常時，第8天予以靜脈輸入2 g/m2氨甲蝶呤，持續(xù)滴注6～12 h，滴注時給予5%碳酸氫鈉預(yù)堿化、水化等支持治療，同時建議并鼓勵患者多喝水，氨甲蝶呤滴注12 h后給予四氫葉酸(CF)預(yù)防黏膜反應(yīng)(CF劑量12毫克/次，每6小時1次，共12次)。

1.3.2療效評估 治療周期結(jié)束后對所有患者進(jìn)行療效評估，根據(jù)1999年由專門從事NHL患者評估和治療的臨床醫(yī)生、放射學(xué)、病理學(xué)專家組成的國際工作組制訂的惡性淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為治療前出現(xiàn)的所有可測量的臨床病灶完全消失，治療后CT提示所有淋巴結(jié)腫塊縮小至正常大小，其最大直徑≤1.5 cm，重復(fù)骨髓活檢時已消除、可觸及的淋巴結(jié)細(xì)針穿刺陰性；部分緩解(PR)為治療前所有可測量病灶在治療后至少縮小50%，無其他淋巴結(jié)增大或新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(SD)為治療前發(fā)現(xiàn)的病灶在治療后縮小不足50%或增大不足25%(即未達(dá)到CR或PR標(biāo)準(zhǔn))；疾病進(jìn)展(PD)為治療前發(fā)現(xiàn)的所有病灶增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計為客觀緩解率。治療后對兩組患者進(jìn)行3年隨訪。

1.3.3不良反應(yīng)評估 治療后根據(jù)NCI-CTC4.0版毒性評價標(biāo)準(zhǔn)評價所有患者不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 見表1。試驗(yàn)組患者治療后CR 27例(75.0%)，明顯多于對照組的18例(51.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且試驗(yàn)組客觀緩解率(83.3%)高于對照組(60.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者治療后不良反應(yīng)比較 見表2。(1)治療后試驗(yàn)組患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、黏膜感染、肝功能損害、皮疹例數(shù)明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(2)兩組患者在其他不良反應(yīng)(如腎功能損害、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、脫發(fā)、乏力)發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；(3)試驗(yàn)組僅有1例患者因黏膜感染合并Ⅳ度骨髓抑制最后死亡，兩組患者其他不良反應(yīng)均在化療結(jié)束予以相應(yīng)處理后，下1個周期化療前轉(zhuǎn)歸正常。

表2 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較[n(%)]

組別n白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降ⅠⅡⅢ～Ⅳ合計血紅蛋白下降ⅠⅡⅢ～Ⅳ合計血小板下降皮疹脫發(fā)乏力對照組3511(31.4)5(14.3)3(8.6)19(54.3)7(20.0)2(5.7)0(0.0)9(25.7)6(17.1)0(0.0) 19(54.3)28(80.0)試驗(yàn)組3612(33.3)3(8.3)5(13.9)20(55.6)8(22.2)3(8.3)1(2.8)12(33.3)7(19.4)6(16.7)22(61.1)30(83.3)χ2---0.01---0.490.066.370.340.13P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.05>0.05>0.05

注：-表示無數(shù)據(jù)

表3 兩組患者隨訪3年生存結(jié)果比較[n(%)]

2.3兩組患者隨訪3年生存結(jié)果比較 見表3。試驗(yàn)組第1、2、3年生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在隨訪期間，試驗(yàn)組36例DLBCL患者死亡14例，1例死于用藥后黏膜感染合并Ⅳ度骨髓抑制，其他13例死于DLBCL復(fù)發(fā)；對照組35例DLBCL患者死亡22例，2例死于DLBCL合并其他疾病，20例死于DLBCL復(fù)發(fā)。

3 討 論

NHL是一組淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的總稱，不同病理類型、受侵襲的部位和范圍存在很大差異，NHL基本屬于全身性疾病，病因復(fù)雜，且臨床上多以DLBCL為主[9]。NHL不同年齡段患者呈逐年增多趨勢，且屬增長速度最快的癌癥，作為NHL一線治療方法的CHOP方案，患者完全緩解率尚存在一定缺陷[8,10-12]。并且臨床上NHL患者經(jīng)初治后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因而探索更為有效的復(fù)治方法是醫(yī)學(xué)工作者面臨的主要問題[13]。

氨甲蝶呤屬抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，臨床上氨甲蝶呤劑量增加至1～5 mg/m2時藥物可穿過各種生理屏障，達(dá)到消滅傳統(tǒng)劑量下耐藥腫瘤細(xì)胞的目的。本研究通過利妥昔單抗聯(lián)合大劑量氨甲蝶呤用于DLBCL患者的治療，5個治療周期結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組CR例數(shù)明顯多于對照組，且客觀緩解率(83.3%)亦高于對照組(60.0%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，后續(xù)隨訪結(jié)果表明，試驗(yàn)組第1、2、3年生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明在CHOP化療方案的基礎(chǔ)上，大劑量氨甲蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗治療DLBCL的療效優(yōu)于單一利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案，與文獻(xiàn)[14-15]相關(guān)研究結(jié)果基本相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，氨甲蝶呤雖在單一CHOP化療方案的基礎(chǔ)上改善了療效，但是試驗(yàn)組患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、黏膜感染、肝功能損害、皮疹的例數(shù)明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這可能是因?yàn)樵囼?yàn)組患者選用的藥物氨甲蝶呤在抑制癌細(xì)胞的同時也干擾了正常細(xì)胞的新陳代謝，特別是該藥物主要是作用于細(xì)胞周期的S期，并對增殖較快的細(xì)胞(如胃腸黏膜、干細(xì)胞等)產(chǎn)生了嚴(yán)重的毒副作用，因而本研究中試驗(yàn)組患者出現(xiàn)消化道、黏膜感染及肝功能損害等不良反應(yīng)的例數(shù)比對照組多也是可以接受的。值得一提的是，即便如此，試驗(yàn)組僅有1例患者因黏膜感染合并Ⅳ度骨髓抑制最后死亡，其他不良反應(yīng)(如腎功能損害、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、脫發(fā)、乏力)方面，兩組例數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，并且兩組出現(xiàn)其他不良反應(yīng)的患者均在采取相應(yīng)處理措施后、化療結(jié)束并于下1個周期化療前指標(biāo)轉(zhuǎn)歸正常。此外，對照組無腎功能損害患者，試驗(yàn)組腎功能損害患者占11.1%，這一比率在可接受范圍內(nèi)且指標(biāo)最后轉(zhuǎn)歸正常，可能得益于治療過程中鼓勵患者多飲水及一系列合適的處理措施(水化、堿化等)。

本研究在治療周期結(jié)束后對兩組患者客觀緩解率、3年生存率進(jìn)行了評估分析，并對兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了分級(Ⅰ～Ⅳ級)比較，此舉有利于在評估利妥昔單抗聯(lián)合氨甲蝶呤療效的同時對其所致不良反應(yīng)予以客觀分析，是本研究的優(yōu)勢所在。然而本研究也存在一定局限，首先樣本量不足，其次兩組患者隨訪期相對較短。未來的研究應(yīng)盡可能優(yōu)化研究設(shè)計、延長隨訪時間，以探索適合不同患者的、更為有效的治療方案。

總之，在使用CHOP方案的基礎(chǔ)上，利妥昔單抗聯(lián)合大劑量氨甲蝶呤治療NHL的療效較利妥昔單抗好，然而增加了消化道反應(yīng)、黏膜感染、肝功能損害、皮疹發(fā)生率，但是絕大部分患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)予以相應(yīng)處理后指標(biāo)轉(zhuǎn)歸正常。因患者存在個體差異，故臨床上可根據(jù)患者耐受情況進(jìn)行區(qū)別使用。

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