小腦血管母細胞瘤術(shù)后血紅蛋白值的變化及其分析

， ， ， (.州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院， 江蘇 州 000；.州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科， 江蘇 州 000)

小腦血管母細胞瘤(hemangioblastoma，HBL)是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胚葉細胞的胚胎殘余組織，是一種較為少見的富含毛細血管的良性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的1.5%～2%，占成人幕下腫瘤的7%～12%，以30～40歲的青壯年發(fā)病最多，男性稍多于女性[1-2]。小腦HBL既可以散發(fā)形式發(fā)病，也可以作為希佩爾-林道綜合征(Von Hippel-Lindau disease，VHL)的一部分而存在[3-5]。文獻報道10%～50%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)HBL患者血液中血紅蛋白值升高超過正常值，呈現(xiàn)紅系增多的表現(xiàn)[2,6]。但并沒有相關(guān)文獻探討血紅蛋白值與腫瘤大小之間的關(guān)系，對于患者的血紅蛋白值接近正常值上限時是否可以提示腫瘤的發(fā)生也未有相關(guān)報道?；诖?，本研究探討術(shù)后血紅蛋白檢測值的變化及其與腫瘤大小的相關(guān)性，深化對小腦血管母細胞瘤的認識，提高對該病的診療水平，為術(shù)后隨訪尋找簡便有效的新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院自2015年01月至2016年12月收治我院的經(jīng)手術(shù)切除并獲得病理證實為血管母細胞瘤的病例24例。其中男13例，女11例；年齡21～74歲，平均36．5歲；病程2 d～10年，平均病程10.5個月。本組病例中出現(xiàn)頭痛的患者24例，頭暈17例，頭痛14例，惡心嘔吐7例，行走不穩(wěn)7例，耳鳴1例，右手指麻木1例。病例納入標準：①術(shù)后病理診斷為血管母細胞瘤的患者；②單發(fā)病灶；③隨訪資料完全的患者；④無希佩爾-林道綜合征(VHL)。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 記錄每位患者的住院號、性別、年齡，部位，是否全切、是否復(fù)發(fā)，腫瘤的大小，術(shù)前、術(shù)后的血紅蛋白值。

1.2.2 測量腫瘤大小 本組所有患者術(shù)前均行頭顱MRI檢查，囊實性占17例、實質(zhì)性占7例。典型病例囊實性及實質(zhì)性腫瘤的大小測量方法見圖1～3。圖1～3中D1、D2、D3分別為MRI圖像三軸定位層上腫瘤的最大直徑。D1=(A1+C1)/2，D2=(A2+B1)/2，D3=(B2+C2)/2。體積測量方法，球形近似法：V=4∏/3×r3=∏/6(D1× D2×D3) ≈1/2(D1×D2×D3)。

1.3 實驗室血紅蛋白檢查方法

采集患者的外周靜脈血，標本用EDTA-K2抗凝，采用流式細胞技術(shù)，通過雙鞘流電阻原理進行紅細胞測定，采用氰化高鐵血紅蛋白(HICV)法檢測血紅蛋白，采集的血樣在4 h內(nèi)完成檢測。

1.4 隨訪

查閱我科長期隨訪建立的患者資料數(shù)據(jù)庫并通過電話隨訪患者，隨訪時間6～36個月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖1典型病例實質(zhì)型腫瘤影像資料

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖2典型病例囊實性腫瘤結(jié)節(jié)影像資料

a:橫軸位片，A1為橫軸位片上的左右徑最大值，A2為橫軸位片上的前后徑最大值；b:矢狀位片，B1為矢狀位片上的前后徑最大值，B2為矢狀位片上的上下徑最大值；c:冠狀位片，C1為冠狀位片上的左右徑最大值，C2為冠狀位片上的上下徑最大值

圖3典型病例囊實性腫瘤影像資料

2 結(jié)果

2.1 血紅蛋白值

本組24例患者，男13例，女11例。所有患者術(shù)前血紅蛋白值為(144.83±18.43)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(124.38±18.55)g/L、(121.33±14.29)g/L、(118.38±9.57)g/L。將患者按術(shù)前血紅蛋值是否高于正常值分為高于正常值組(Hb2)和未高于正常值組(Hb3)。高于正常值組患者術(shù)前血紅蛋白值為(168.83±12.172)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(142.23±16.008)g/L、(132.50±12.988)g/L、(124.67±9.933)g/L。未高于正常值組患者術(shù)前血紅蛋白值為(136.83±12.045)g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為(118.39±15.435)g/L、(117.61±12.962)g/L、(116.28±8.737)g/L。將所有患者、高于正常值組患者及未高于正常值組患者的術(shù)前Hb值與術(shù)后第1天、第7天、第21天的Hb值采用單樣本配對t檢驗比較，結(jié)果見表1。表1中Hb1為總體血紅蛋白值組， Hb2為術(shù)前血紅蛋白值高于正常值組，Hb3為術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值組。

表1 24例患者術(shù)前與術(shù)后血紅蛋白值比較(g/L,n=24)

*:與術(shù)前比較，P<0.05

手術(shù)前后Hb值比較單樣本配對t檢驗，患者術(shù)前與術(shù)后Hb值比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，患者術(shù)前血紅蛋白值高于術(shù)后第1天、術(shù)后第7天、術(shù)后第21天(表1)。 對患者術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值進行兩兩配對t檢驗比較，患者術(shù)后第1天與術(shù)后第7天比較，P=0.178，術(shù)后第7天與術(shù)后第21天比較，P=0.121，術(shù)后第1天與術(shù)后第21天比較，P=0.049，患者術(shù)后第1天與第21天的血紅蛋白值之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后血紅蛋白值在持續(xù)下降。

2.2 腫瘤大小

實質(zhì)型腫瘤直徑為10～38 mm，平均(27±3.7)mm，體積為(14 959.70±412.37)mm3；囊實性腫瘤直徑30～54 mm，平均(40.4±7.4)mm，體積為(36 447.30±16 917.19)mm3；囊性腫瘤壁結(jié)節(jié)直徑6～32 mm，平均(21.7±8.6)mm，體積為(5 212.10±5 577.28)mm3。

患者術(shù)前的血紅蛋白值與腫瘤最大直徑、腫瘤實性體積大小及囊腔大小之間無相關(guān)性；患者術(shù)后血紅蛋白下降值(△Hb)的多少與腫瘤最大直徑、腫瘤體積大小及囊腔大小之間也無相關(guān)性，見表2、3(△Hb1：術(shù)前與術(shù)后第1天的Hb差值；△Hb7：術(shù)前與術(shù)后第7天的Hb差值；△Hb21：術(shù)前與術(shù)后第21天的Hb差值)。

2.3 復(fù)發(fā)情況的描述

本組中有1例囊實性患者術(shù)后6個月復(fù)發(fā)，第1次術(shù)前血紅蛋白為129 g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為99 g/L、99 g/L、120 g/L。第2次術(shù)前血紅蛋白為118 g/L，術(shù)后第1天、第7天、第21天的血紅蛋白值分別為97 g/L、100 g/L、97 g/L。術(shù)后隨訪1年未見腫瘤復(fù)發(fā)，血紅蛋白值未再升高。

表2 血紅蛋白值與腫瘤大小的Spearman相關(guān)系數(shù)(r)值

表3 血紅蛋白值與腫瘤大小的指數(shù)曲線相關(guān)系數(shù)(r)值

3 討論

小腦血管母細胞瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胚葉細胞的胚胎殘余組織，是一種較為少見的富含毛細血管的良性腫瘤[1,7]。小腦HBL分為囊實性和實質(zhì)性兩種類型，前者約占70%左右，后者約占30%左右[2]。

3.1 術(shù)前與術(shù)后Hb比較結(jié)果分析

促紅細胞生成素是促使患者血液中紅細胞系增多和血紅蛋白值升高的激素[8]。文獻報道小腦HBL患者的腫瘤細胞可以合成和分泌促紅細胞生成素[9-11]。丁興華等[12]的研究發(fā)現(xiàn)小腦HBL中的間質(zhì)細胞可以合成和分泌促紅細胞生成素，但外周血的血清中促紅細胞生成素的檢測值多正常。本研究數(shù)據(jù)顯示患者術(shù)前血紅蛋白值高于正常值的比例為25%(6/24)，術(shù)后21 d患者血紅蛋白值下降至正常范圍內(nèi)，與文獻報道結(jié)果相一致[2]。但是本研究另發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值組，在腫瘤切除后患者的血紅蛋白值也下降，且下降值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的血紅蛋白值呈持續(xù)下降趨勢，可以排除手術(shù)中出血及其他干擾因素的影響，提示腫瘤切除后患者的血紅蛋白值下降。本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后血紅蛋白值下降與術(shù)前血紅蛋白值是否高于正常值無關(guān)，患者術(shù)后血紅蛋白值的顯著性下降提示腫瘤被完全切除，可能原因是手術(shù)切除腫瘤后，患者體內(nèi)異常分泌促紅細胞生成素的來源被切斷了。這一發(fā)現(xiàn)提示腫瘤與血紅蛋白值之間可能存在某種相關(guān)性。

3.2 血紅蛋白值與腫瘤大小相關(guān)性分析

Trimble等[9]用分子生物學(xué)手段證實了血管母細胞瘤患者的腫瘤細胞合成和分泌促紅細胞生成素。Delanghe等[13]研究發(fā)現(xiàn)小腦HBL中的間質(zhì)細胞可以合成和分泌促紅細胞生成素。由此猜想腫瘤越大，包含腫瘤細胞越多，分泌促紅細胞生成素的量就越多，其促進紅系增多及血紅蛋白值升高的作用也就越明顯。本研究分別運用線性Spearman相關(guān)以及指數(shù)曲線相關(guān)對患者的血紅蛋白值與腫瘤大小之間的相關(guān)性進行分析，結(jié)果顯示患者術(shù)前血紅蛋白值及術(shù)后血紅蛋白降低值(△Hb)與腫瘤最大直徑、腫瘤實性體積、腫瘤囊腔體積之間無相關(guān)性。本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與血紅蛋白值之間存在相關(guān)性，可能系本研究樣本量較少的緣故，進一步探索血紅蛋白值與腫瘤大小之間的相關(guān)性還需要大樣本的數(shù)據(jù)研究。

3.3 血紅蛋白值評價手術(shù)效果及監(jiān)測復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

顯微神經(jīng)外科手術(shù)是本病的首選治療方法，全切可以達到根治[14-16]。但是由于小腦HBL鄰近血管、神經(jīng)、腦干等重要結(jié)構(gòu)，因而手術(shù)難度相對較大[17]。對于嚢實性小腦血管母細胞瘤切除囊壁結(jié)節(jié)是手術(shù)目的，可以先穿刺囊腔留取囊液作脫落細胞學(xué)檢查，然后切開囊壁吸除囊液，于囊壁內(nèi)仔細尋找囊壁結(jié)節(jié)，進行完整切除結(jié)節(jié)，可避免損傷正常的腦組織，再沿腫瘤包膜與正常腦組織之間分離，最后做到完整切除腫瘤，切除瘤結(jié)節(jié)是手術(shù)成功的金標準[18]。而對于實質(zhì)性小腦血管母細胞瘤術(shù)中應(yīng)嚴格遵循處理顱腦動靜脈畸形(AVM)的原則切除腫瘤組織，從距腫瘤邊緣處分離，依據(jù)患者術(shù)前影像結(jié)合術(shù)者術(shù)中所見來綜合判斷供血動脈并阻斷之(準確找到供血動脈并成功阻斷是手術(shù)成功的關(guān)鍵)，然后再阻斷引流靜脈，在主要供血動脈阻斷前，不要阻斷引流靜脈，以免引起腫瘤組織腫脹及出血，導(dǎo)致繼發(fā)性的腦腫脹，處理供血動脈切記要靠近腫瘤，跨越腫瘤表面的動脈要仔細辨認，分離并予以保護，最后完整切除腫瘤[19-20]。對于實質(zhì)性小腦HBL切忌分塊切除，否則極易引起難以控制的大出血。術(shù)前栓塞及術(shù)中吲哚菁綠熒光造影(ICG)的應(yīng)用，對于切除巨大實質(zhì)性腫瘤可以起到良好的輔助作用[21-22]。

患者術(shù)前血紅蛋白值高于正常值的，腫瘤全切后血紅蛋白值居高不降，或者下降后再次升高者提示腫瘤未全切或者復(fù)發(fā)的可能[2,23]。So等[24]認為腫瘤全切后促紅細胞生成素的再次升高可以作為患者術(shù)后復(fù)發(fā)的一個早期監(jiān)測指標，復(fù)發(fā)患者血液中血紅蛋白值的升高早于影像學(xué)檢查。本組中1例復(fù)發(fā)患者血紅蛋白值的變化情況提示對患者術(shù)前血紅蛋白值未高于正常值者，術(shù)后對患者定期隨訪，進行血液學(xué)檢查監(jiān)測血紅蛋白變化情況及結(jié)合頭顱MRI檢查可以早期監(jiān)測腫瘤有無復(fù)發(fā)。

本組24例患者中，17例嚢實性腫瘤完全切除，7例實質(zhì)性腫瘤中有1例與腦干粘連較緊密予以次全切除，腦干面少量殘留。對于不能耐受手術(shù)及不能手術(shù)切除的多發(fā)病變或合并VHL的患者可以考慮行放射治療。Tago等[25]對13例血管母細胞瘤行γ刀治療，隨訪7～147個月，97.4%的腫瘤得到了有效控制。本組7例實質(zhì)性腫瘤中有1例次全切除術(shù)后輔助放療，術(shù)后隨訪2年未見腫瘤體積增大，血紅蛋白值在正常范圍內(nèi)。該現(xiàn)象提示患者血紅蛋白值有可能作為放射輔助治療效果的評價指標之一。

綜上所述，小腦血管母細胞瘤全切除后預(yù)后良好，當(dāng)腫瘤被全切后患者血液中的血紅蛋白值顯著性下降，其下降與血紅蛋白是否高于正常值無相關(guān)性。囊壁結(jié)節(jié)未切除是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因，對囊實性腫瘤的應(yīng)仔細探查囊腔避免遺漏瘤結(jié)節(jié)全切除病灶。對于實質(zhì)性腫瘤在爭取最大安全前提下全切腫瘤病灶，對次全切除的病灶術(shù)后予以放療輔助治療，控制腫瘤的生長速度，延緩復(fù)發(fā)的時間，提高患者的生活質(zhì)量。

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