以西紅花為主藥配伍的油劑治療嚴重糖尿病足潰瘍臨床研究*

龔海峰，李 強，郝 治，劉宏偉，張玉波，趙偉寶，徐志光， 孫偉光，邵占強△

1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(北京 100026),2.安徽省宿州市第一人民醫(yī)院(宿州 234000)

糖尿病足是2型糖尿病患者最重要的慢性并發(fā)癥之一，其病理機制是糖尿病患者足部神經(jīng)病變導(dǎo)致下肢保護功能減退，引起大血管和微血管病變，從而形成動脈灌注不足、微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致足部潰瘍和壞疽的出現(xiàn)。目前，我國的2型糖尿病數(shù)量已將近1億人，是全世界糖尿病患者人數(shù)最多的國家，大約有15%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病足，一旦發(fā)病，其下肢截肢風(fēng)險要較正常人高出40倍。糖尿病足已成為糖尿病患者的主要致殘因素，給患者家庭和公共醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)造成了沉重的負擔(dān)。足潰瘍是糖尿病足的主要臨床癥狀，糖尿病足導(dǎo)致的足潰瘍占所有非外傷性足潰瘍的45%～60%，如果足潰瘍未能得到足夠的重視和有效的處理，病情將迅速進展至截肢。臨床上針對糖尿病足潰瘍的傳統(tǒng)西醫(yī)治療方法主要包括降血糖、清創(chuàng)、消炎等治療措施，多數(shù)糖尿病足潰瘍能夠通過積極治療獲得一定的臨床收益，但仍有15%～20%的患者單純依靠傳統(tǒng)的西醫(yī)治療手段不能有效減少潰瘍面。近年來高壓氧、血管介入治療、干細胞移植等新型西醫(yī)治療方法不斷在臨床上得到嘗試性應(yīng)用，與此同時，通過從病因病機、辨證施治等中醫(yī)理論方面研究糖尿病足的治療，綜合性地應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方式以達到改善足部動脈血液供應(yīng)、有效控制感染和維持較好的血糖水平已成為臨床醫(yī)生在糖尿病足潰瘍治療中的共識。中西醫(yī)結(jié)合治療在治療糖尿病足潰瘍臨床治療中發(fā)揮了較大的優(yōu)勢，使糖尿病足潰瘍在減少截肢率方面獲得了臨床收益。糖尿病足潰瘍屬中醫(yī)學(xué)“脫疽”等范疇，發(fā)生以脾腎虧虛為本，寒濕外傷為標，而氣血凝滯、經(jīng)脈阻塞為其主要病機，具有“本虛標實、毒浸、迅速、腐肉難去、新肌難生”的特點[1]，臨床癥狀以足部潰瘍合并感染多見，《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》[2]癰疽篇：“發(fā)于足趾，名曰脫疽，其狀赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斬之，不則死矣”。故本病以去除壞死組織為首要治療方式，包括：外科手術(shù)清創(chuàng)、自溶性清創(chuàng)、酶學(xué)清創(chuàng)、生物清創(chuàng)、機械清創(chuàng)等[3]?；疾煌潭鹊慕M織缺損、活性組織損傷、創(chuàng)面暴露[4]。因此，清創(chuàng)方法雖然是糖尿病足治療必要手段，但創(chuàng)面暴露后，其愈合速度僅靠傳統(tǒng)的換藥方法常難達到臨床預(yù)期效果，嚴重糖尿者實際情況不同，清創(chuàng)方法的實施也存在一定差異，但無論哪一類清創(chuàng)方法，清創(chuàng)后均存在病足潰瘍創(chuàng)面的愈合仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的一個棘手的問題。生肌類中藥的使用對糖尿病足潰瘍愈合有關(guān)鍵作用，基于上述觀點，本研究選取嚴重糖尿病足潰瘍患者，以中醫(yī)“君臣佐使”理論為指導(dǎo)、用西紅花為主藥配伍的油劑外敷治療，以明確其療效，發(fā)掘更好的治療藥物。

資料與方法

1 一般資料 在本院2015年1月至2017年2月收治的患者中，選取80例糖尿病足患者，隨機分為研究組和對照組各40例。研究組男22例，女18例；年齡52～77歲，平均年齡(65.2±6.6)歲；病程6～14年，平均病程(9.1±1.2)年。對照組男24例，女16例；年齡55～79歲，平均年齡(67.2±6.7)歲；病程5～13年，平均病程(8.9±1.4)年。研究對象性別、年齡、病程等進行統(tǒng)計學(xué)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可分組對比。

納入標準：①年齡52～80歲，自愿參與本次研究，均簽署《知情同意書》。②符合國際糖尿病足Wagner 分級3～5級標準及《中國糖尿病足診治指南》[5]的診斷標準。③存在足部皮膚潰瘍、軟組織膿腫、骨組織病變、局限性壞疽、感覺減退、足部疼痛等臨床癥狀體征。④患者均無意識障礙或精神疾病，可與他人正常交流溝通。

排除標準：①下肢動脈主干重度或完全閉塞患者。②為糖尿病酮癥酸中毒期，或存在嚴重的肝腎功能損害、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病等不能完成本次研究實驗，或難以對治療的有效性和安全性作出評價者。③近期參與過其他類臨床研究實驗者。④足部外傷較重者。

2 治療方法 所有患者均糖尿病飲食；控糖降壓、調(diào)脂抗凝、促進微循環(huán)改善及神經(jīng)營養(yǎng)支持；依據(jù)分泌物的培養(yǎng)、藥物敏感試驗，指導(dǎo)抗菌素的使用；根據(jù)潰瘍狀況適宜清創(chuàng)治療①對照組：創(chuàng)面給予磺胺嘧啶銀脂質(zhì)水膠敷料(Urgotul.SSD,法國優(yōu)格公司生產(chǎn))外敷，定期換藥，觀察8周。②研究組：創(chuàng)面以西紅花為主藥配伍的油劑治療。配方：西紅花、全墨魚干、菜籽油、核桃仁(榨油)按比例榨制調(diào)和外敷創(chuàng)面，定期換藥，連用8周。

3 檢查項目 兩組患者均常規(guī)檢測體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能等；行細菌培養(yǎng)+藥敏實驗、患肢血管彩色多普勒超聲及足正斜位X線等檢查，必要時進行動脈血管造影檢查，以明確動脈病變程度。兩組患者按設(shè)計要求治療兩周后取創(chuàng)面分泌物送實驗室，以相應(yīng)試劑盒定量檢測創(chuàng)面滲出液的溶菌酶含量、羥脯氨酸含量。溶菌酶試劑盒(北京中西遠大科技有限公司，型號m305635)、羥脯氨酸試劑盒(上海撫生實業(yè)有限公司，型號96T/48T)。

4 評價指標 ①創(chuàng)面一般情況評價：主要包括PUSH計分及創(chuàng)面愈合時間。糖尿病足創(chuàng)面與壓瘡創(chuàng)面狀況近似，所以本實驗參照壓瘡愈合評價量表 (Pressure Ulcer Scale for Healing,PUSH) 計分，此表于1997 年由美國國家壓瘡專家組(NPUAP)設(shè)計，主要評價指標包括創(chuàng)面面積、滲出物計量及組織類型分類等，3項計分的總和最低為0分，最高為17分，計分越高表明創(chuàng)面病損越嚴重；創(chuàng)面愈合時間即創(chuàng)面完全愈合所需時間，以此來評定創(chuàng)口愈合速度。②治療兩周后的實驗室指標測定：測定創(chuàng)面分泌物溶菌酶、羥脯氨酸含量。③臨床療效：以創(chuàng)面愈合率進行創(chuàng)面療效評定。創(chuàng)面愈合率=[(原始創(chuàng)面面積-未愈合創(chuàng)面面積)/原始創(chuàng)面面積]×100%，痊愈：創(chuàng)面表皮完全覆蓋，癥狀消失，瘢痕干燥堅硬，繼續(xù)觀察1周無潰爛復(fù)發(fā)；顯效：創(chuàng)面愈合率>75%，肉芽組織新鮮，癥狀明顯緩解；有效：創(chuàng)面愈合率25%～75%，肉芽組織較新鮮，癥狀改善；無效：創(chuàng)面愈合率<25%，肉芽組織生長少。④不良反應(yīng)：結(jié)合用藥反應(yīng)、肝腎功能等相關(guān)檢查，分析患者用藥后是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他副作用。

結(jié) 果

1 創(chuàng)面一般情況 治療前，兩組PUSH計分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組PUSH計分明顯小于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.435，P<0.05)；研究組創(chuàng)面愈合時間明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.573，P<0.05)。見表1。

表1 兩組創(chuàng)面一般情況比較

2 實驗室指標 研究組治療后的創(chuàng)面羥脯氨酸明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.444，P<0.05)；兩組治療后創(chuàng)面溶菌酶、PH值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.798，t=1.785，P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后的實驗室指標對比

3 臨床療效 以創(chuàng)面愈合率進行療效評定，研究組總有效率顯著大于對照組總有效率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.571，P<0.05),見表3。

表3 兩組臨床療效對比[例(%)]

4 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥物熱、支氣管哮喘、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)肝腎功能的損害；治療組傷口瘢痕平整，無攣縮現(xiàn)象的發(fā)生。

討 論

糖尿病足潰瘍創(chuàng)面，特別是對于糖尿病足Wagner 分級3～5級者而言，均系難治性創(chuàng)面，中醫(yī)外治針對此類創(chuàng)面有其獨特治療作用，主要以祛腐生肌為主。經(jīng)多組臨床實驗證實，本研究以西紅花為主藥配伍的油劑外敷，對嚴重糖尿病足潰瘍的愈合具有明顯的促進作用。

磺胺嘧啶銀脂質(zhì)水膠敷料是一種非閉合性的敷料，具有廣譜抑菌、促進傷口愈合作用，常被用來治療難治性、感染性傷口創(chuàng)面。溶菌酶是體內(nèi)重要的非特異體液免疫因子，在人體內(nèi)，它存在于嗜中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞內(nèi); 也存在于皮膚黏膜分泌物中，成為體表防御因素之一，具有抗免疫、抗炎等作用[6-7]。其含量多少表明創(chuàng)面清潔程度，兩組創(chuàng)面溶菌酶含量無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本中藥與磺胺嘧啶銀有類似抑菌作用，清潔的創(chuàng)面環(huán)境更有利于創(chuàng)口愈合。羥脯氨酸是脯氨酸經(jīng)過羥基化酶催化之后的產(chǎn)物，是膠原蛋白中特有的一種氨基酸，可以用于分析組織或樣品中膠原蛋白的含量及監(jiān)測膠原蛋白的代謝情況，因此羥脯氨酸是肉芽組織再生的標志物之一[8]，創(chuàng)面羥脯氨酸含量的增加提示成纖維細胞增殖加速，膠原纖維合成增多，創(chuàng)面愈合加速[9]。研究組創(chuàng)面羥脯氨酸的含量明顯大于對照組，表明本中藥具有促進創(chuàng)面愈合的作用。本研究組觀察到較大創(chuàng)面愈合基本不需植皮，創(chuàng)面愈合后也沒有明顯的瘢痕攣縮現(xiàn)象，提示本中藥可能具有促進上皮細胞及組織新生的能力，這有待于通過相應(yīng)組織學(xué)研究加以驗證。

本研究所用西紅花為君藥，其味甘性平，用之活血化瘀、散郁開結(jié)、生肌止痛，且涼血解毒，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明，西紅花能夠在常壓缺氧的條件下，增強細胞內(nèi)的氧代謝功能，增強機體細胞免疫和體液免疫，改善毛細血管循環(huán)狀態(tài)，促進炎癥損傷修復(fù)[10]；全墨魚干為臣藥，有止血、收斂、制酸愈潰的功效。菜籽油為佐藥，輔助君臣二藥顯功并加強祛濕消腫效果，行滯血、破冷氣，既能入血分，有涼血排毒的作用，又能入肺經(jīng)，有促進皮膚生長的作用；核桃油為使藥，引促諸藥迅達病灶，其主要含有酚酸、黃酮等成分，兼具抗氧化、抗炎、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用[11-12]。本制劑以菜籽油、核桃油調(diào)制，制備較為簡單，使用方便，其油性紗條填入創(chuàng)口或竇道內(nèi)，抗炎抑菌，也因其非閉合性，兼具良好的滲液引流效果及透氣性，同時其與傷口滲出液接觸后即形成水凝膠，為傷口提供了良好的濕性愈合環(huán)境，既能緩解創(chuàng)面疼痛，又能達到引流膿液、拔毒祛腐，生肌斂瘡的功效，促進創(chuàng)面愈合。創(chuàng)面愈合的過程是由多種環(huán)節(jié)參與調(diào)控的復(fù)雜過程，主要包括各種生長因子的合成及分泌、細胞的凋亡、增殖及調(diào)控、膠原的代謝等反應(yīng)過程。西藥的治療只能單純的針對某個環(huán)節(jié)進行干預(yù)，不能達到同時多環(huán)節(jié)的有效調(diào)節(jié)，與西藥治療相比，復(fù)方中草藥的治療能更好的從多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。本組方諸藥共用，起到清熱解毒、消腫止痛、排膿祛腐、生肌收口的功效，改善了創(chuàng)面組織修復(fù)的內(nèi)環(huán)境，多環(huán)節(jié)并重，促進了潰瘍創(chuàng)面的快速愈合。比較兩組人群不良反應(yīng)，觀察期間無任何毒副作用的發(fā)生，其安全性值得肯定。

[1] 王 軍,徐 陽.糖尿病足潰瘍中醫(yī)循證臨床實踐指南[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2015,21(5):541-543.

[2] 張新渝，馬列光. 黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞[M]. 成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社，2014:352.

[3] 王淑敏，何 泱，許 蕾,等. 糖尿病足潰瘍患者血清 C 肽水平與病情嚴重性及愈合率的關(guān)系[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33(1):17-22.

[4] 李 鵬，王吉亭，楊寶鐘,等. 內(nèi)補黃芪湯加減治療糖尿病足潰瘍1例[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥，2016，9(1):68-69.

[5] 中國醫(yī)療保健國際交流促進會糖尿病足病分會. 中國糖尿病足診治指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97(4):251-258.

[6] Niyonsaba F，Ogawa H． Protective roles of the skin against infection: implication of naturally occurring human antimicrobial agentsbeta-defensins，cathelicidin LL-37 and lysozyme[J]. J Dermatol Sci 2005，40(3):157-168．

[7] 陳 昱，李昱辰，邱 睿，等． 低強度微波輻射對小鼠免疫系統(tǒng)的影響[J]. 海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，16(5):48．

[8] 孟景茜，符 宇，單留峰,等. 中醫(yī)藥治療糖尿病足潰瘍臨床研究[J]. 中醫(yī)學(xué)報，2016，31(12):1889-1892.

[9] 胡云風(fēng)，王 韋，戴方平. 燒傷皮膚羥脯氨酸的測定及其臨床意義[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，1994，15(4)：368-369.

[10] 劉江弟，歐陽臻，楊 濱. 西紅花品質(zhì)評價研究進展[J]. 中國中藥雜志，2017，42(3):405-412.

[11] 李淑芳,范志遠,楊建華,等.Folin-Ciocalteu 比色法測定核桃仁多酚含量[J].西南農(nóng)業(yè)學(xué)報,2013,26(4):1670.

[12] 衛(wèi) 強,張國升,程經(jīng)旺.油炸前后核桃中蛋白質(zhì)和黃酮含量的研究[J].食品研究與開發(fā),2011,32(1):8.