氨甲環(huán)酸聯(lián)合鐵劑方案減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失血的隨機(jī)對(duì)照研究

楊清，楊毅，楊柳，張正學(xué)，龔躍昆，楊佳，溪應(yīng)龍，段于平，李彪

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，云南 昆明 650000)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)用于治療多種膝關(guān)節(jié)疾病，如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等，均有較好的臨床療效[1]。但全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)往往伴有大量的失血，需要進(jìn)行異體輸血進(jìn)行治療。但是異體輸血也會(huì)有其缺陷，隨著需要輸血的患者增多，一方面血源會(huì)隨之緊缺，另一方面，與輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，如感染、疾病傳播、溶血、免疫反應(yīng)、輸血相關(guān)的急性肺損害甚至死亡[2]，而這些問題促使臨床醫(yī)生尋求更為有效的減少失血的方法從而降低術(shù)后輸血率。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)是賴氨酸合成衍生物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸位點(diǎn)，阻止纖溶酶降解纖維蛋白，從而產(chǎn)生止血效果[3]。之前的研究已經(jīng)充分表明氨甲環(huán)酸在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的臨床效果及安全性[4-5]。鐵劑是一種治療圍術(shù)期貧血、增加患者儲(chǔ)存鐵含量的有效方法[6]。既往的研究表明，圍術(shù)期內(nèi)補(bǔ)充蔗糖鐵可以有效減少患者輸血率，減少患者住院時(shí)間，減少患者花費(fèi)。既往的研究對(duì)氨甲環(huán)酸和鐵劑的研究十分局限[7]，并且在此基礎(chǔ)上我們?nèi)杂袔讉€(gè)問題需要探索：a)氨甲環(huán)酸和鐵劑的聯(lián)合使用是否比單獨(dú)用氨甲環(huán)酸或鐵劑能有效減少患者出血及輸血；b)氨甲環(huán)酸和鐵劑的聯(lián)合使用是否對(duì)患者有嚴(yán)重的不良影響。為此我們?cè)O(shè)計(jì)了此前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)氨甲環(huán)酸聯(lián)合蔗糖鐵在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2017年6月，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科初次全膝關(guān)節(jié)置換患者共281例。納入標(biāo)準(zhǔn)：a)診斷為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；b)需行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換；c)所有患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：a)有嚴(yán)重心臟、腎臟及肝臟合并癥患者；b)既往有血栓病史、凝血功能異常、服用抗凝藥患者；c)對(duì)氨甲環(huán)酸過敏患者。

根據(jù)此納入排除標(biāo)準(zhǔn)，有101例患者不符合或拒絕參加本研究，180例患者納入本次研究并采用電腦隨機(jī)分配法將患者隨機(jī)分為三組：氨甲環(huán)酸和鐵劑聯(lián)合使用組，氨甲環(huán)酸組，鐵劑組。參照國務(wù)院《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》規(guī)定，在治療前對(duì)每位患者及家屬進(jìn)行治療方法的詳細(xì)解釋，并征得同意簽字，治療方案經(jīng)過昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)論證通過。

1.2 手術(shù)方法 本研究中所有TKA分別由同一組關(guān)節(jié)外科醫(yī)師完成，手術(shù)均采用內(nèi)側(cè)髕旁入路，切口10～12 cm，假體全部采用骨水泥假體。麻醉方式為全麻，術(shù)中由麻醉師控制性降壓，血壓維持在100/60 mm Hg左右，常規(guī)留置1根負(fù)壓引流管，并于術(shù)后第1天拔除。術(shù)中詳細(xì)記錄失血量，術(shù)后拔除引流管時(shí)記錄引流量。

1.3 圍手術(shù)期處理 血液學(xué)管理：氨甲環(huán)酸聯(lián)合鐵劑組(鐵劑：術(shù)前3 d及術(shù)后4 d每天一次，每次劑量為100 mg+100 mL生理鹽水；氨甲環(huán)酸：切皮前5 min及術(shù)后3 h，劑量為20 mg/kg+100 mL生理鹽水)；氨甲環(huán)酸組：氨甲環(huán)酸單獨(dú)使用，劑量同聯(lián)合組；鐵劑組：鐵劑單獨(dú)使用，劑量同聯(lián)合組。

抗凝管理：所有患者均按照《中國預(yù)防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成指南》進(jìn)行正規(guī)綜合抗凝治療。所有患者采用藥物抗凝和物理抗凝的聯(lián)合治療。術(shù)后即刻指導(dǎo)患者行踝關(guān)節(jié)主動(dòng)屈伸及股四頭肌收縮練習(xí)，預(yù)防深靜脈血栓，直到患者主動(dòng)下地活動(dòng)。術(shù)后12 h內(nèi)首次皮下注射低分子肝素抗凝0.2 mL(2 000 IU)，以后每隔24 h按常規(guī)劑量(0.4 mL，4 000 IU)使用直至出院。同時(shí)，出院后進(jìn)行利伐沙班(10 mg qd)序貫抗凝10d。出院時(shí)行雙下肢靜脈彩超排除深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)，術(shù)后2周、4周、3個(gè)月門診隨訪。

輸血：術(shù)后1、3天復(fù)查血常規(guī)。血紅蛋白含量低于70 g/L時(shí)，立即給予濃縮紅細(xì)胞治療。若血紅蛋白含量高于70 g/L、低于100 g/L、但患者出現(xiàn)心慌氣促等癥狀時(shí)，由上級(jí)醫(yī)生系統(tǒng)評(píng)定后，決定是否輸血。輸血過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征，觀察是否出現(xiàn)輸血反應(yīng)，輸血后再次進(jìn)行血常規(guī)檢查。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄置換入院時(shí)，手術(shù)前1天，手術(shù)后1、3、5天血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)。記錄術(shù)中失血量、術(shù)后引流量、術(shù)后輸血患者數(shù)。同時(shí)計(jì)算術(shù)前血容量、總失血量。

術(shù)中失血量：負(fù)壓引流球內(nèi)液體量，加上術(shù)中紗布增加液體量(按1︰1換算為mL)。

術(shù)前血容量：首選根據(jù)Nadler等[8]提供的公式計(jì)算患者的血容量(patient's blood volume，PBV)：PBV=k1×身高(m)3+k2×體重(kg)+k3。男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。

總失血量：通過Gross方程，由術(shù)前和術(shù)后紅細(xì)胞比容最小值(hematocrit，HCT)計(jì)算患者總的紅細(xì)胞丟失量：患者總紅細(xì)胞丟失量=PBV×(HCT術(shù)前-HCT最小)[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0(SPSS Inc.USA)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，對(duì)于三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異變量，采用Tukey HSD法進(jìn)行組間分析；分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 患者的一般情況如表1示。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、診斷(膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，重要合并癥(慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病)、術(shù)前膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度及功能評(píng)分(屈曲、KSS評(píng)分)、美國麻醉協(xié)會(huì)評(píng)分(American society of anesthesiologists，ASA)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血液學(xué)觀察指標(biāo) 術(shù)后血液學(xué)指標(biāo)如表2所示。三組患者入院時(shí)查血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積、術(shù)前血容量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組患者總失血量比較，氨甲環(huán)酸聯(lián)合鐵劑組總失血量小于氨甲環(huán)酸組和鐵劑組(P=0.04)，但氨甲環(huán)酸組和鐵劑組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。三組患者的術(shù)中失血量，聯(lián)用組和氨甲環(huán)酸組失血量明顯小于鐵劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

術(shù)前血紅蛋白濃度三組比較，聯(lián)用組和鐵劑組的血紅蛋白高于氨甲環(huán)酸組(P=0.01)。術(shù)后血紅蛋白檢查，聯(lián)用組明顯高于氨甲環(huán)酸組和鐵劑組(P=0.01)，但是氨甲環(huán)酸和鐵劑組術(shù)后血紅蛋白檢查，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，術(shù)后紅細(xì)胞壓積，聯(lián)用組明顯高于其他兩組，但是氨甲環(huán)酸組和鐵劑組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者術(shù)后輸血比較，一共有13例患者輸血，其中氨甲環(huán)酸組7例，鐵劑組6例，聯(lián)用組沒有患者輸血治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

表1 三組患者基本資料比較

表2 三組患者血液相關(guān)指標(biāo)比較

表3 三組患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥比較(例)

2.3 并發(fā)癥 術(shù)后所有患者均獲隨訪。術(shù)后無下肢靜脈血栓、肺栓塞等并發(fā)癥；隨訪期間未出現(xiàn)心肌梗塞、腦卒中、假體周圍感染，傷口淺表感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后有6例患者出現(xiàn)傷口滲液，通過持續(xù)換藥及紅外線治療，所有患者均好轉(zhuǎn)，無進(jìn)一步并發(fā)癥出現(xiàn)，三組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.6)。術(shù)后聯(lián)用組有1例患者出現(xiàn)咳嗽咳痰，肺部濕羅音，X線片及CT提示肺炎，使用三代頭孢抗感染1周，霧化排痰等對(duì)癥支持治療后，患者肺炎治愈出院，無進(jìn)一步并發(fā)癥出現(xiàn)(見表3)。

3 討 論

如何減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血是近些年來一直研究的熱點(diǎn)，減少術(shù)后出血能降低輸血率，從而減少因輸血帶來的傳染性疾病、術(shù)后感染、動(dòng)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)以及住院費(fèi)用的增加[10]。氨甲環(huán)酸和蔗糖鐵都是臨床上應(yīng)用廣泛的藥物，既往的研究表明氨甲環(huán)酸和蔗糖鐵通過其各有的機(jī)制都能夠有效減少患者圍術(shù)期失血及輸血的發(fā)生[11-12]。但是氨甲環(huán)酸和蔗糖鐵在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用的研究非常少見，相對(duì)比傳統(tǒng)單獨(dú)用藥的模式，聯(lián)合用藥是否能夠有效減少髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的失血及輸血，并且不提高患者圍術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步研究。因此，我們進(jìn)行了這一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究。

既往的研究表明，髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者往往年紀(jì)大，并發(fā)癥多，貧血發(fā)生率高。主要有三種原因?qū)е缕湄氀陌l(fā)生：失血或營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致的貧血、慢性病、炎癥或慢性腎功能不全相關(guān)貧血，原因不明貧血。既往的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前貧血的發(fā)生率從7.8%～21.2%不等[13-15]。因此術(shù)前使用鐵劑可以提高患者儲(chǔ)存鐵含量，減少患者術(shù)前貧血的發(fā)生，在此次的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，三組患者雖然入院時(shí)血紅蛋白含量及紅細(xì)胞壓積沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但通過術(shù)前給予靜脈鐵劑，術(shù)前復(fù)查血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積，聯(lián)合組和鐵劑組高于氨甲環(huán)酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明術(shù)前規(guī)律使用蔗糖鐵可以促進(jìn)患者血紅蛋白含量提高，減少術(shù)前貧血的發(fā)生。既往的研究中，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)口服4周鐵劑能提高骨折患者血紅蛋白的水平，鄭穎等的研究提示鐵劑對(duì)于TKA患者同樣有效[16-17]。在孟濤等人的研究中，研究者術(shù)前2周給予觀察組口服鐵劑，增加患者自身鐵的貯存量，以期提高患者失血后自身的代償及耐受能力。根據(jù)兩組患者術(shù)后2周復(fù)查Hb和Hct的結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)鐵劑對(duì)于患者術(shù)后Hb和Hct恢復(fù)有促進(jìn)作用[7]。在此次的研究中，我們通過系統(tǒng)給予患者術(shù)前蔗糖鐵也同樣發(fā)現(xiàn)，蔗糖鐵可以有效提高患者術(shù)前血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積。

此外，既往氨甲環(huán)酸的研究十分豐富。從局部應(yīng)用到靜脈應(yīng)用，同時(shí)局部應(yīng)用和靜脈應(yīng)用的濃度、劑量、次數(shù)都有過充分研究[1，4，5，18-21]。Zeng等人的研究中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸可以有效減少患者總失血量，但是單一使用靜脈氨甲環(huán)酸仍然有15%的患者需要術(shù)后輸血。因此研究者采用靜脈和局部聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸的治療方案，在實(shí)驗(yàn)組中，實(shí)驗(yàn)組只有1例患者需要術(shù)后輸血，較單一靜脈使用氨甲環(huán)酸有顯著差異[1]。在Wu等人的研究中，研究者在圍手術(shù)期采取氨甲環(huán)酸和促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合使用的方案。并且，研究者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用較單一使用氨甲環(huán)酸組可以顯著提高患者術(shù)后血紅蛋白濃度，減少總失血量，減少術(shù)后輸血率[22]。在我院的臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)單一使用氨甲環(huán)酸可以有效減少患者出血，但是術(shù)后患者血紅蛋白濃度仍然較低，仍存在術(shù)后輸血病例。因此，在此次試驗(yàn)中，研究者采取氨甲環(huán)酸和鐵劑聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)比單一使用鐵劑或者氨甲環(huán)酸，我們發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸和鐵劑的聯(lián)合使用，一方面可以有效提高患者術(shù)后血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積，另一方面可以有效減少總失血量，減少術(shù)后輸血的發(fā)生。然而，關(guān)于鐵劑的使用時(shí)機(jī)，療程長(zhǎng)短和用法用量目前尚沒有較多的證據(jù)提供參考，故如何利用好這個(gè)方便、經(jīng)濟(jì)且安全的有效措施，尚需在未來的研究中進(jìn)一步明確。

此外，研究方案的安全性需要我們進(jìn)一步重視。在此次研究中，沒有深靜脈血栓、肺栓塞、假體周圍感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。雖然研究沒有監(jiān)測(cè)患者手術(shù)前后的纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間，但是研究中全部患者都常規(guī)行下肢動(dòng)靜脈超聲，沒有患者發(fā)生深靜脈血栓形成，而這也進(jìn)一步說明了此實(shí)驗(yàn)方案的安全性。在鐵劑的應(yīng)用中，由于鐵劑本身無毒和低致敏性，本研究未見鐵劑過敏或消化系統(tǒng)不耐受等相關(guān)副作用的出現(xiàn)，提示應(yīng)用鐵劑具有良好的安全性。

靜脈氨甲環(huán)酸和蔗糖鐵聯(lián)合使用可以有效提高患者術(shù)前血紅蛋白濃度，減少總失血量，減少術(shù)后輸血，不提高并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。氨甲環(huán)酸聯(lián)合鐵劑的最佳臨床應(yīng)用方案需要進(jìn)一步研究確定。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yi Z，Bin S，Jing Y，et al.Tranexamic acid administration in primary total hip arthroplasty：a randomized controlled trial of intravenous combined with topical versus single-dose intravenous administration[J].J Bone Joint Surg(Am)，2016，98(12)：983-991.

[2]Ma J，Huang Z，Shen B，et al.Blood management of staged bilateral total knee arthroplasty in a single hospitalization period[J].J Orthop Surg Res，2014，9(1)：116.

[3]Phan DL，Ani F，Schwarzkopf R.Cost analysis of tranexamic acid in anemic total joint arthroplasty patients[J].J Arthroplasty，2016.，31(3)：579-582.

[4]Aguilera X，Martinez-Zapata MJ，Bosch A，et al.Efficacy and safety of fibrin glue and tranexamic acid to prevent post operative blood loss in total knee arthroplasty：a randomized controlled clinical trial[J].J Bone Joint Surg(Am)，2013，95(22)：2001-2007.

[5]Alshryda S，Mason J，Vaghela M，et al.Topical(intra-articular)tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates following total knee replacement：a randomized controlled trial(TRANX-K)[J].J Bone Joint Surg(Am)，2013，95(21)：1961-1968.

[6]Munoz M，Gomez-Ramirez S，Cuenca J，et al.Very-short-term perioperative intravenous iron administration and postoperative outcome in major orthopedic surgery：a pooled analysis of observational data from 2547 patients[J].Transfusion，2014，54(2)：289-299.

[7]孟濤.鐵劑與氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用對(duì)單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血及安全性的影響[J].安徽醫(yī)學(xué)，2015(11)：1325-1329.

[8]Nadler SB，Hidalgo JH，Bloch T.Prediction of blood volume in normal human adults[J].Surgery，1962，51(2)：224-232.

[9]Gross JB.Estimating allowable blood loss：corrected for dilution[J].Anesthesiology，1983，58(3)：277-280.

[10]Springer BD，Odum SM，F(xiàn)ehring TK.What is the benefit of tranexamic acid vs reinfusion drains in total joint arthroplasty? [J].J Arthroplasty，2016，31(1)：76-80.

[11]Eeles A，Baikady RR.Peri-operative blood management[J].Indian J Anaesth，2017，61(6)：456-462.

[12]Alexander DP，F(xiàn)rew N.Preoperative optimisation of anaemia for primary total hip arthroplasty：a systematic review[J].Hip Int，2017，27(6)：515-522.

[13]Seligsohn U.Treatment of inherited platelet disorders[J].Haemophilia，2012，18(Suppl 4)：161-165.

[14]Rodeghiero F.Management of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders：general principles and use of desmopressin[J].Haemophilia，2008，14(Suppl 1)：21-30.

[15]Ragni MV，Machin N，Malec LM，et al.Von willebrand factor for menorrhagia：a survey and literature review[J].Haemophilia，2016，22(3)：397-402.

[16]Prasad N，Rajamani V，Hullin D，et al.Post-operative anaemia in femoral neck fracture patients：does it need treatment? a single blinded prospective randomised controlled trial[J].Injury，2009，40(10)：1073-1076.

[17]鄭穎.鐵劑應(yīng)用于老年人關(guān)節(jié)置換術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012(4)：92-95.

[18]Gomez-Barrena E，Ortega-Andreu M，Padilla-Eguiluz NG，et al.Topical intra-articular compared with intravenous tranexamic acid to reduce blood loss in primary total knee replacement：a double-blind，randomized，controlled，noninferiority clinical trial[J].J Bone Joint Surg(Am)，2014，96(23)：1937-1944.

[19]Kayupov E，F(xiàn)illingham YA，Okroj K，et al.Oral and intravenous tranexamic acid are equivalent at reducing blood loss following total hip arthroplasty：a randomized controlled trial[J].J Bone Joint Surg(Am)，2017，99(5)：373-378.

[20]Nawabi DH.Topical tranexamic acid was noninferior to intravenous tranexamic acid in controlling blood loss during total knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg(Am)，2015，97(4)：343.

[21]Wong J，Abrishami A，El Beheiry H，et al.Topical application of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty：a randomized，controlled trial[J].J Bone Joint Surg(Am)，2010，92(15)：2503-2513.

[22]Wu YG，Zeng Y，Shen B，et al.Combination of erythropoietin and tranexamic acid in bilateral simultaneous total hip arthroplasty：a randomised，controlled trial[J].Hip Int，2016，26(4)：331-337.