內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢放射術(shù)與阻滯術(shù)治療晚期胰腺癌腹痛的療效比較

彭立嗣 王凱旋 金震東 郭杰芳 王東 陳潔 李兆申

晚期胰腺癌疼痛持續(xù)而頑固，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此良好的疼痛管理是胰腺癌姑息性治療的主要目標(biāo)之一。臨床上常用阿片類鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛，但藥物成癮性、不良反應(yīng)及止痛效果差等限制了其應(yīng)用。目前非藥物療法主要包括腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)(celiac plexus neurolysis，CPN)和腹腔神經(jīng)叢放射術(shù)(celiac plexus radiation，CPR)。CPN常用的神經(jīng)破壞劑為無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇有促進(jìn)組織凝固和神經(jīng)纖維脫髓鞘的作用，可破壞神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)纖維，中斷痛覺(jué)通路[1]。CPR主要采用125I粒子植入，通過(guò)近距離照射腹腔神經(jīng)節(jié)誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡達(dá)到止痛效果[2]。本研究回顧性分析20例行內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下CPN(EUS-CPN)和23例行EUS-CPR的胰腺癌患者臨床資料，比較兩種方法在緩解晚期胰腺癌腹痛的程度、持續(xù)時(shí)間及安全性方面的差異。

資料與方法

一、器械

Olympus GF-UC240P-AL5型縱軸超聲穿刺鏡，COOK公司超聲活檢針(ECHO-3-22)，COOK公司EUS專用穿刺針(19T)，美國(guó)Mick Radio2nuclear公司Mick槍。125I粒子由上海欣科醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，單顆放射活度為2.59×106Bq，粒子的消毒與安裝詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)[3]。

二、臨床資料及分組

收集2017年1月至2018年4月間第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院收治的43例伴有中重度腹痛的晚期胰腺癌患者的臨床資料，診斷均經(jīng)EUS下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理證實(shí)。其中20例接受EUS引導(dǎo)下CPN，納入CPN組；23例接受EUS引導(dǎo)下CPR，納入CPR組。

三、操作過(guò)程及術(shù)后處理

CPN組患者術(shù)前禁食、水6 h，靜脈輸注0.9%氯化鈉500～1 000 ml?；颊呷∽髠?cè)臥位，丙泊酚靜脈麻醉，進(jìn)鏡至近賁門處即轉(zhuǎn)成超聲模式，找到胸主動(dòng)脈后循胸主動(dòng)脈繼續(xù)進(jìn)鏡至胃內(nèi)，當(dāng)超聲圖上出現(xiàn)血管的第一個(gè)分叉即為腹腔動(dòng)脈干。調(diào)整超聲探頭方向測(cè)量穿刺距離，采用血流多普勒避開(kāi)血管。經(jīng)活檢孔道插入活檢針，負(fù)壓持續(xù)吸引下進(jìn)行穿刺，到達(dá)靶部位后采用雙側(cè)法在腹腔干兩側(cè)各注入0.75%布比卡因5 ml、無(wú)水乙醇10 ml。術(shù)后禁食24 h，補(bǔ)液支持，術(shù)中及術(shù)后3 d靜脈輸注鹽酸環(huán)丙沙星400 mg。監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸、體溫等生命體征。

CPR組患者術(shù)前準(zhǔn)備同CPN組。術(shù)者及助手穿鉛衣、鉛圍脖進(jìn)行內(nèi)鏡操作。EUS下計(jì)算并測(cè)量腹腔神經(jīng)節(jié)的數(shù)目及大小，具體操作見(jiàn)參考文獻(xiàn)[4]。初定<0.8 cm的神經(jīng)節(jié)植入2枚粒子，≥0.8 cm的神經(jīng)節(jié)植入4枚粒子。同上述方法測(cè)量穿刺距離，負(fù)壓持續(xù)吸引下進(jìn)行穿刺，到達(dá)靶部位后拔出穿刺針針芯，用粒子槍釋放粒子，通過(guò)針芯送入粒子至靶部位，穿刺完畢，拔出穿刺針。同法重復(fù)種植粒子。術(shù)后處理同CPN組。

四、觀察指標(biāo)

記錄患者術(shù)前腹痛程度及硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使用量。記錄與手術(shù)相關(guān)的出血、穿孔、發(fā)熱、腹瀉、體位性低血壓等并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)后每周電話記錄患者腹痛程度及硫酸嗎啡控釋片使用量，隨訪至術(shù)后12周。

腹痛程度采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的Scott-Huskisson疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale, VAS)系統(tǒng)[5]：0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈難以忍受的疼痛。疼痛完全緩解定義為VAS評(píng)分為0，疼痛部分緩解為VAS評(píng)分減少3分或3分以上，疼痛無(wú)緩解為VAS評(píng)分減少3分以內(nèi)或升高。

鎮(zhèn)痛藥物的平均消耗量換算成每日口服的嗎啡量，以mg為單位[5]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、CPN組與CPR組患者的一般情況比較

CPN組20例患者中男性10例，女性10例，平均年齡(64±11)歲；病灶位于胰頭部7例(35%)，胰體尾部13例(65%)；TNM分期9例為Ⅲ期，11例為Ⅳ期。CPR組23例患者中男性14例，女性9例，平均年齡(64±12)歲；病灶位于胰頭部8例(35%)，胰體尾部15例(65%)；TNM分期7例為Ⅲ期，16例為Ⅳ期。兩組患者的性別(χ2=0.512)、年齡(t=-0.078)、腫瘤部位(χ2<0.0001)、腫瘤分期(χ2=0.971)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性。

二、CPN組與CPR組手術(shù)前后VAS評(píng)分及硫酸嗎啡控釋片使用量比較

CPN組患者術(shù)前平均VAS評(píng)分為5.5(4～8)分，硫酸嗎啡控釋片使用量為52.5(40～90)mg。術(shù)后1周15例(75.0%)腹痛部分緩解，4例(20.0%)腹痛加重，平均持續(xù)時(shí)間3(2～5)d，其中2例需要增加硫酸嗎啡控釋片劑量，總體上患者VAS評(píng)分下降至3.0(1～7)分，硫酸嗎啡控釋片減少至30.0(10～70)mg，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均為0.001)。術(shù)后2周起患者VAS評(píng)分逐漸增高，8、12周均達(dá)5.0(1～8)分；術(shù)后2周后硫酸嗎啡控釋片使用量開(kāi)始增加，8、12周均為50.0(10～90)mg。術(shù)后8、12周的VAS評(píng)分及硫酸嗎啡控釋片使用量雖仍低于術(shù)前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CPR組患者術(shù)前平均VAS評(píng)分為6.0(4～9)分，硫酸嗎啡控釋片使用量為55.0(40～100)mg。術(shù)后1周無(wú)1例腹痛緩解，且有3例(13.0%)腹痛加重，平均持續(xù)時(shí)間8.5(7～10)d，其中2例需要增加硫酸嗎啡控釋片劑量，總體上患者VAS評(píng)分增高到7.0(4～9)分，硫酸嗎啡控釋片使用量增加到60.0 mg，但與術(shù)前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后2周患者VAS評(píng)分降到5.0(1～8)分，4、8、12周均為3.0(1～6)分；術(shù)后2、4、8、12周硫酸嗎啡控釋片使用量分別降至50.0(20～80)、30.0(10～50)、25.0(10～40)、30.0(10～60)mg。術(shù)后VAS評(píng)分及硫酸嗎啡控釋片使用量均低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.0001)。

三、術(shù)后CPN組與CPR組患者較術(shù)前VAS評(píng)分降低程度、硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度及腹痛部分緩解率的組間比較

術(shù)后2周CPN組患者VAS分值下降了3.0分，嗎啡用量減少了30 mg，腹痛部分緩解率為70.0%，均與CPR組的2.0分、10 mg、4.3%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)；而術(shù)后4、8、12周，CPR組患者較術(shù)前VAS評(píng)分下降程度及硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度均顯著高于CPN組(表1)。本研究無(wú)1例患者達(dá)到腹痛完全緩解，但術(shù)后4周起，CPR組患者腹痛部分緩解率顯著高于CPN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

四、CPN組與CPR組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

CPN組患者中2例(10%，95%CI1%～32%)發(fā)生腹瀉；CPR組患者中4例(21.7%，95%CI5%～39%)發(fā)生便秘，2例(8.7%，95%CI：1%～28%)發(fā)生惡心嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解。兩組患者均未發(fā)生內(nèi)鏡操作相關(guān)并發(fā)癥，也未發(fā)生截癱、心律失常、低血壓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

討 論

胰腺癌性疼痛是影響患者生活質(zhì)量的主要原因，臨床上常使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但易成癮，且不良反應(yīng)大，患者難以耐受。胰腺癌性疼痛是通過(guò)腹腔神經(jīng)節(jié)換元后再上傳中樞，因此CPN或CPR術(shù)可通過(guò)阻斷感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的[6]。理論上CPR或CPN術(shù)可破壞腹腔神經(jīng)節(jié)，而神經(jīng)元不可再生，療效理應(yīng)持久，但相關(guān)研究表明EUS-CPN鎮(zhèn)痛作用僅能維持8～12周，原因尚不明確[7-8]。雖然這兩種治療方法在臨床上開(kāi)始應(yīng)用推廣，但兩種方法的比較鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

表1CPN組和CPR組患者術(shù)后VAS評(píng)分降低程度、嗎啡用量減少程度及腹痛部分緩解率的比較

組別例數(shù)VAS評(píng)分(分)術(shù)后2周術(shù)后4周術(shù)后8周術(shù)后12周CPN組203.0(0～4)2.0(0～4) 0(0～4) 0(0～5)CPR組232.0(0～4)3.0(0～6)4.0(0～6)3.0(0～6)Z值-2.566-1.990-4.865-4.544P值 0.010 0.047<0.0001<0.0001組別例數(shù)硫酸嗎啡控釋片使用量(mg)術(shù)后2周術(shù)后4周術(shù)后8周術(shù)后12周CPN組2030(0～60)27.5(0～40)0(0～45)0(0～50)CPR組2310(0～40) 35(0～70)35(10～75)30(10～70)Z值-2.840-2.362-4.757-4.613P值 0.005 0.018<0.0001<0.0001組別例數(shù)腹痛部分緩解率(%)術(shù)后2周術(shù)后4周術(shù)后8周術(shù)后12周CPN組2070.0(14/20)35.0(7/20)15.0(3/20)15.0(3/20)CPR組234.3(1/23)65.2(15/23)78.3(18/23)69.6(16/23)χ2值17.5123.90917.13412.915P值<0.00010.048<0.0001<0.0001

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1周CPN組已有75%患者疼痛部分緩解，而CPR組無(wú)1例出現(xiàn)疼痛緩解；術(shù)后2周CPN組VAS評(píng)分的下降程度及硫酸嗎啡控釋片使用量的減少程度也顯著優(yōu)于CPR組，提示CPN治療起效早于CPR。但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后4、8、12周，CPR組患者較術(shù)前VAS評(píng)分下降、硫酸嗎啡控釋片使用量減少程度及腹痛部分緩解率均顯著高于CPN組，即長(zhǎng)期來(lái)看，CPR組的止痛效果優(yōu)于CPN組，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且CPN組的VAS評(píng)分及嗎啡止痛藥使用量在術(shù)后8周基本已回到術(shù)前的水平，其原因可能與神經(jīng)毀損劑作用方式不同有關(guān)。雖然無(wú)水乙醇和放射粒子局部置入神經(jīng)節(jié)均能導(dǎo)致神經(jīng)元變性，但尸檢病理結(jié)果顯示無(wú)水乙醇主要破壞神經(jīng)外膜，對(duì)神經(jīng)束膜及其內(nèi)的絕大多數(shù)神經(jīng)元幾乎沒(méi)有影響，即無(wú)水乙醇對(duì)神經(jīng)的破壞較為溫和[9]；而種植的125I粒子近距離照射腹腔神經(jīng)叢，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡且與照射時(shí)間及劑量呈正相關(guān)[3]，較無(wú)水乙醇對(duì)神經(jīng)叢的損傷作用更為明顯，但需要長(zhǎng)時(shí)間的累積。

本研究中盡管沒(méi)有患者達(dá)到疼痛完全緩解，但術(shù)后1周CPN組和術(shù)后4周CPR組分別有75.0%和65.2%的患者達(dá)到疼痛部分緩解，且兩組患者的VAS評(píng)分及嗎啡使用量較術(shù)前均顯著下降，隨訪期間也維持在較低水平。兩組患者術(shù)后僅發(fā)生輕度的消化道反應(yīng)，經(jīng)非手術(shù)治療后緩解，均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，提示CPN和CPR術(shù)對(duì)于晚期胰腺癌患者的頑固性腹痛具有較好的緩解效果且安全可行。

Levy等[4]、Gunaratnam等[10]報(bào)道，盡管CPN術(shù)前先予以布比卡因預(yù)防，術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)腹痛一過(guò)性加重。本課題組前期的前瞻性研究[11]及本研究均發(fā)現(xiàn)腹腔神經(jīng)節(jié)直接植入125I粒子后部分患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)約1周的疼痛加重，但最后都獲得了滿意的遠(yuǎn)期止痛效果，其原因有待進(jìn)一步探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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