白細(xì)胞介素18啟動(dòng)子607C/A和137G/C基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的Meta分析

趙潤敏，宋兵，朱開蒙，趙鵬英

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦悄壳笆澜缟习l(fā)病率和死亡率最高的疾病之一[1]。2013年美國死亡的2 596 993人中30.8%（800 937）是由冠心病引起[1]。在病理學(xué)上，動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病因，它是一種復(fù)雜、多步驟、多因素的過程[2,3]，其中炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的持續(xù)進(jìn)展和最終高危的薄型纖維化瘤起著重要的作用[4]。炎癥反應(yīng)參與病理重塑過程，甚至導(dǎo)致心肌梗死[5]。作為一種多向性促炎細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素18（IL-18）在炎癥中起著重要作用，IL-18的升高水平與動(dòng)脈粥樣硬化病變和冠心病有關(guān)[6]。IL-18基因位于人類染色體11的q22.2-q22.3位點(diǎn)[7]。在IL-18啟動(dòng)子中有兩種功能多態(tài)性（137G/C，rs187238和607C/A，rs1946518）影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，調(diào)節(jié)IL-18信使RNA的表達(dá)[8]。一些流行病學(xué)研究[9-16]探索了IL-18基因啟動(dòng)子多態(tài)性（607C/A，137G/C）和冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，但結(jié)果并不一致。因此，我們運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)IL-18啟動(dòng)子607C/A和137G/C多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的病例對(duì)照研究；②實(shí)驗(yàn)組為冠心病患者：包括穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的冠心病和心肌梗死（MI）；③對(duì)照為非冠心病人群；④研究因素為IL-18啟動(dòng)子607C/A和137G/C多態(tài)性與冠心病發(fā)病關(guān)系；排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)組研究對(duì)象為非冠心病患者；②重復(fù)研究；③無法獲得全文或主要數(shù)據(jù)不詳?shù)难芯?；④樣本量小?0的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Web of Science、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2017年2月26日公開發(fā)表的文獻(xiàn)，同時(shí)查閱檢索結(jié)果中所附的相似文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)。英文檢索的關(guān)鍵詞為：（“coronary artery disease” OR “coronary heart disease” OR “CAD” OR “CHD”O(jiān)R “myocardial infarction” OR “MI”）AND （“polymorphism” OR “variant” OR“genotype” OR “607C/A” OR “137G/C” OR“interleukin-18” OR “IL-18”）；中文檢索策略為：（冠狀動(dòng)脈性心臟病或冠心病或心肌梗死）和（白細(xì)胞介素18或白介素18或607C/A或137G/C或基因多態(tài)性）。

1.3 文獻(xiàn)篩選由兩名評(píng)價(jià)員按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)采用EndNote X7軟件獨(dú)立進(jìn)行篩選檢索的所有文章標(biāo)題和摘要，并交叉核對(duì)。如有分歧則交與第三位作者提供指導(dǎo)意見并商定。

1.4 資料提取資料提取工作由三名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究國家、研究地區(qū)、研究人種、結(jié)局指標(biāo)、病例組與對(duì)照組各基因型頻數(shù)、個(gè)體基因型、基因型測(cè)試方法和哈迪溫伯格平衡檢測(cè)（HWE）P值。如出現(xiàn)分歧由三位評(píng)價(jià)員核對(duì)數(shù)據(jù)并糾正可能存在的差錯(cuò)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)納入的文獻(xiàn)采用基于非隨機(jī)對(duì)照研究的評(píng)價(jià)量表The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表17進(jìn)行評(píng)分，該量表滿分為9分，分別從病例組和對(duì)照組的定義和選擇、兩者的可比性、暴露的，確定3方面進(jìn)行評(píng)分，7分以上是高質(zhì)量的，7分以下是低質(zhì)量的。

1.6 哈迪-溫伯格平衡測(cè)試如原文中未提供或未對(duì)對(duì)照組進(jìn)行哈迪-溫伯格遺傳平衡檢測(cè)時(shí)，我們采用StataSE 12.0對(duì)其進(jìn)行人工檢測(cè)，并提取相應(yīng)結(jié)果（P值），StataSE 12.0軟件的關(guān)鍵命令為“search Hardy Weinberg equilibrium”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本例選取常用的5種基因模型分別進(jìn)行Meta分析，用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)進(jìn)行定性異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05，說明同質(zhì)性較好，反之則說明存在異質(zhì)性；以I2的大小來定量判斷異型性的大小[18]；若異質(zhì)性較?。≒≥0.05和I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型，反之（P＜0.05和I2＞50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[19]，并通過亞組分析進(jìn)行異質(zhì)性來源的探討。Meta分析采用StataSE 12.0軟件進(jìn)行，計(jì)算其OR值及95%CI，并行Egger’s檢驗(yàn)或者Begg’s檢驗(yàn)來判斷是否存在發(fā)表偏倚[19]。如果發(fā)表偏倚的P值＜0.05，則行剪補(bǔ)法進(jìn)行分析[21]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果根據(jù)檢索策略，最終檢索到8篇研究IL-18啟動(dòng)子607C/A或137G/C多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的病例對(duì)照研究（圖1）。其中，探討IL-18啟動(dòng)子607C/A多態(tài)性與冠心病的病例對(duì)照研究有5項(xiàng)[10-12,15,16]，包含1799例冠心病患者和1146例正常對(duì)照；而納入IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的病例對(duì)照研究7篇[9-14,16]，包含3118例冠心病患者和1710例正常對(duì)照。納入研究的基本特征如下所示（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)本文共納入8篇有關(guān)文獻(xiàn)，采用基于非隨機(jī)對(duì)照研究的評(píng)價(jià)量表The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進(jìn)行評(píng)分，其中評(píng)分為9分的2篇，8分的3篇，7分的3篇，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高（表2）。

表1 納入研究的基線特征

2.3 IL-18啟動(dòng)子607C/A基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性共納入5項(xiàng)[10-12,15,16]病例對(duì)照研究，如表3所示，所有基因模型中，總體I2均大于50%，且P值小于0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：IL-18啟動(dòng)子607C/A多態(tài)性的等位基因A與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.755，95%CI：0.605～0.943，P=0.013）存在相關(guān)性。由于存在較高的異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析。如表2所示，當(dāng)對(duì)種族進(jìn)行亞組分析后，組內(nèi)均無明顯異質(zhì)性，結(jié)果顯示只有在亞洲人群中，擁有等位基因A的人群冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.628，95%CI：0.533～0.740，P＜0.001）較低，在高加索人群中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性（OR=0.950，95%CI：0.803～1.124，P=0.548）。在亞洲人群分組中，三種基因型之間（AA vs. CC、CA vs. CC、AA vs.CA）的優(yōu)勢(shì)比分別為0.409（P＜0.001）、0.436（P=0.000）和0.904（P=0.611），使用顯性基因模型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)IL-18啟動(dòng)子607C/A基因的AA/CA基因型人群與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（OR=0.431，95%CI：0.326～0.570，P＜0.001）（圖2），在高加索人群中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性。通過Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)表明沒有發(fā)表偏倚（表3）。

表2 納入研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 IL-18啟動(dòng)子607C/A多態(tài)性的顯性基因模型（AA/CA vs. CC）與冠心病相關(guān)性的Meta分析

2.4 IL-18啟動(dòng)子137G/C基因多態(tài)性與冠心?。–AD）的相關(guān)性 共納入7篇[9-14,16]病例對(duì)照研究。如表4所示，I2在多數(shù)基因模型研究中的異質(zhì)性超過50%，異質(zhì)性的P值＜0.05，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)構(gòu)顯示IL-18啟動(dòng)子137G/C基因多態(tài)性所有遺傳模型和冠心病之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。由于存在較高的異質(zhì)性，我們對(duì)種族和HWE進(jìn)行亞組分析。等位基因模型顯示，亞洲人群（OR=0.843，95%CI：0.577～1.231）和高加索人群（OR=1.071，95%CI：0.807～1.421）的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與IL-18啟動(dòng)子137G/C的多態(tài)性無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（圖3）。雖然在非遺傳平衡的研究組中，IL-18啟動(dòng)子137G/C基因位點(diǎn)C的人群中冠心病的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是鑒于非遺傳平衡的研究證據(jù)不足，因此考慮IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性和冠心病之間沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。Begg's與Egger's檢測(cè)顯示納入的研究不存在發(fā)表偏倚，但Egger's檢測(cè)顯示可能存在發(fā)表偏倚，應(yīng)用修補(bǔ)法進(jìn)行分析，分析發(fā)現(xiàn)IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性與冠心病之間無明顯的相關(guān)性(等位基因模型（OR=0.990，95%CI：0.768～1.211）。

表3 IL-18啟動(dòng)子607C/A基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性

表4 IL-18啟動(dòng)子137C/G基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性分析

3 討論

本研究探討了IL-18啟動(dòng)子607C/A和137G/C基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的Meta分析。研究表明，擁有IL-18啟動(dòng)子607C/A基因的A基因位點(diǎn)的亞洲人的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，而對(duì)高加索人無明顯的保護(hù)作用；另外IL-18啟動(dòng)子137G/C基因多態(tài)性與冠心病無明顯相關(guān)性。

炎癥在冠心病進(jìn)展過程中起重要作用[4,22-24]，根據(jù)研究結(jié)果，IL-18的血清水平與冠心病的病理生理過程也密切相關(guān)[9,16]。Jefferis在2011年發(fā)表的一篇Meta分析中指出IL-18的血清水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其相關(guān)性強(qiáng)度有限[6]。最近一些研究表明，IL-18基因的變異可以影響IL-18的血清循環(huán)水平[9,25-27]。與此同時(shí)，進(jìn)一步的研究表明，IL-18單核苷酸多態(tài)性通過影響單核細(xì)胞，從而導(dǎo)致IL-18的產(chǎn)生存在差異[28-30]。因此，IL-18啟動(dòng)子的單核苷酸多態(tài)性可能在冠心病的發(fā)病中起到重要的作用。

圖3 IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性等位基因模型（C vs. G）與冠心病相關(guān)性的Meta分析

以往研究表明，攜帶IL-18啟動(dòng)子607C/A基因位點(diǎn)C的基因型與IL-18的高度表達(dá)有關(guān)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶的上調(diào)[31-35]。這些分子在動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成和發(fā)展中起著重要的作用[36]。因此本研究對(duì)IL-18啟動(dòng)子607C/A和冠心病的研究進(jìn)行了Meta分析，由于較高異質(zhì)性的存在，進(jìn)行了亞組分析。在亞洲人群（3項(xiàng)研究）中，發(fā)現(xiàn)IL-18啟動(dòng)子607C/A的基因型AA/CA的人群中冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，但在高加索人中則無明顯相關(guān)性。

另外，有一些研究對(duì)IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了分析，但研究結(jié)果并不一致。Liu等[9]對(duì)IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性與中國人冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)等位基因G和基因型GG的人群冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能較高[9]，然而Buraczynska等[14]報(bào)道了完全相反的結(jié)果（等位基因C和基因型CC可能與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)）。因此本研究通過Meta分析的方法，旨在探討IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性，共納入了7篇相關(guān)病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性和冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。Liu等[9]發(fā)現(xiàn)IL-18啟動(dòng)子137G/C的GG基因型的IL-18血清濃度遠(yuǎn)高于CG和CC基因型的人群（冠心病患者中，229.1±131.5 vs. 122.7±73.6 pg/ml，P＜0.001; 正常對(duì)照中，65.9±31.6 vs. 42.4±19.5 pg/ml，P＜0.001）[9]，但是鑒于相同基因型的人群中，冠心病患者的血清IL-18濃度遠(yuǎn)高于的對(duì)照組人群，因此，在IL-18血清濃度升高的因素中，可能存在比IL-18啟動(dòng)子137G/C多態(tài)性更加重要的因素。

本研究雖然有嚴(yán)格的文獻(xiàn)檢索及納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在局限性。第一，納入的文章限于英文和中文研究，而無其他語種的研究，可能導(dǎo)致文獻(xiàn)數(shù)量納入不全，存在發(fā)表偏倚的情況。第二，目前的Meta分析中所包含的研究數(shù)量較少。因此，未來應(yīng)該開展更多高質(zhì)量的原始研究進(jìn)一步探討IL-18啟動(dòng)子607C/A與137G/C多態(tài)性和冠心病的相關(guān)性。

綜上所述，本Meta分析探究了IL-18啟動(dòng)子607C/A與137G/C多態(tài)性和冠心病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IL-18啟動(dòng)子607C/A的AA/AC基因型的亞洲人群冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，而IL-18啟動(dòng)子137G/C基因多態(tài)性與冠心病易感性無相關(guān)性。

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