依托孕烯皮下植入后副反應觀察及與外周血激素、炎癥因子的關系分析

李長虹 肖 海 于 瀟

山東省莒縣人民醫(yī)院 (276500)

皮下埋植避孕劑有效率可達99%以上[1]，是國內外公認的性能優(yōu)良的高效避孕方法。依托孕烯皮下植入劑作為一種新型長效甾體激素緩釋避孕系統(tǒng)，在2012年獲得我國食品藥品監(jiān)督局批準上市，其具有長效、可逆、簡便、安全等特點，其失效率為0.01%[2-3]。目前關于依托孕烯皮下植入劑臨床使用副反應，尤其是陰道出血統(tǒng)計研究較少。本文通過隨訪使用依托孕烯皮下植入的育齡婦女主訴副反應情況，并檢測外周血激素和炎癥因子水平，探討植入后主要副反應發(fā)生及其可能原因，為提高婦女使用依托孕烯皮下植入依從性提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年2月—2016年5月在本院就診、有意愿選擇皮下埋植避孕育齡婦女，使用前排除妊娠，給予皮下埋植避孕相關知識的詳細介紹，對充分了解并決定使用者進行相關檢查，排除使用禁忌婦女。檢查合格者選擇在自然月經(jīng)周期1～5d進行依托孕烯植入劑植入。本課題經(jīng)院內倫理委員會同意，所有觀察對象均簽署知情同意書。

1.2 埋植劑植入時機

荷蘭歐加農公司生產(chǎn)的單根依托孕烯植入劑，含依托孕烯68mg/根，孕激素釋放率：植入后5～6周60～70 g/d，第1年35～45 μg/d，第2年30～40 μg/ d，第3年25～30 μg/d。手術時機為月經(jīng)周期第15天。觀察對象取平臥位，將非慣用手臂肘部向外彎曲，上臂內側內上髁以上約8mm處與皮膚成30°插入針尖，放低給藥器至水平，采用針尖提起皮膚，將針全部扎入皮下淺表層，觸摸上臂確認植入劑成功植入。

1.3 不良反應觀察

依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的定義界定出血描述和模式[3]：①出血，陰道出血物中含血液，每日至少需要1片衛(wèi)生巾或棉條；②點滴出血，陰道排出物中含血液，每日至多需要1片衛(wèi)生巾或棉條；③無出血，既未報告出血，也未報告點滴出血；④出血與點滴出血發(fā)作，1d或連續(xù)多天記錄到出血或點滴出血，期間有幾天未出血；⑤閉經(jīng)，90d的參考時限內，無出血或點滴出血；⑥出血稀發(fā)，除閉經(jīng)外，90d的參考時限內出血/點滴出血次數(shù)<3次；⑦出血頻發(fā)，90d的參考時限內，出血/點滴出血>5次；⑧出血延長，90d的參考時限內，>14d的持續(xù)出血/點滴出血。

1.4 測定指標

在植入前和植入后3、6、12個月分別收集觀察對象的空腹外周血3ml，分離上清液， 采用放射免疫方法檢測外周血中雌二醇(E2)和睪酮(T)。采用酶聯(lián)免疫法檢測白細胞介素-2(IL-2)和腫瘤壞死因子(TNF-α)表達。

1.5 隨訪

依托孕烯皮下植入術后對觀察對象進行術后3、6、12個月定期隨訪，隨訪內容為有主訴的陰道出血模式及副反應。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，激素和炎癥因子等連續(xù)變量采用“均數(shù)±標準差”表示，組間比較采用方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入對象一般情況

本研究共有105例婦女采取依托孕烯皮下植入，年齡28.5±8.9(19～42)歲。植入后3個月隨訪101人(96.2%)，4人(3.8%)失訪；6個月和12個月均隨訪95人(90.5%)，10人(9.5%)失訪，失訪原因有搬家(6人)、更換聯(lián)系方式(2人)和長期出差(2人)等。

2.2 埋置劑取出情況

植入后12個月內要求取出13例，其中因出血模式改變要求取出7例(53.9%)；因計劃妊娠取出5例(38.5%)，因痤瘡取出1例(7.7%)。植入12個月時續(xù)用82人。

2.3 隨訪月經(jīng)模式改變情況

3個月時出現(xiàn)出血模式改變有63例(62.4%)， 36例合并有≥2種出血模式改變；6個月時出血模式改變有59例(62.1%)， 27例發(fā)生合并≥2種出血模式改變；12個月時出現(xiàn)模式改變有25例(26.3%)，10例合并≥2種出血模式改變。見表1。

表1 皮下植入后不同時期出血模式改變情況[例(%)]

2.4 出血模式改變者外周血測定情況

與植入前相比，植入后3、6、12個月存在不同出血模式改變者外周血的E2明顯降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α明顯增高(P<0.05)，見表2。因出血模式改變不能忍受而要求治療者共17例，其中2例出現(xiàn)血紅蛋白減少，通過口服避孕藥治療、單純止血劑治療、米非司酮抗孕激素治療等，5例無效，12例出血好轉(5例好轉后復發(fā))。

表2 皮下植入后出血模式改變者外周血激素情況比較

*與植入前比較P<0.05

2.5 其他不良反應者外周血測定情況

隨訪3、6、12個月部分婦女出現(xiàn)面部痤瘡、體重增加、面部色斑、性欲減退和頭痛等不良反應[7例(6.9%)、6例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)]、[5例(3.0%)、1例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)和1例(1.0%)]，其外周血E2平均值均降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α平均值均增加(P<0.05)。見表3。

表3 皮下植入不同時期不良反應者外周血激素變化比較

*與植入前比較P<0.05

3 討論

皮下埋植避孕因具有較高的避孕效果，因此逐漸廣泛應用于臨床[4]。本研究共統(tǒng)計105例使用依托孕烯皮下植入的生育期婦女，經(jīng)植入后12個月隨訪無意外妊娠發(fā)生，其主要副反應為陰道出血模式改變，表現(xiàn)為：3個月時以點滴出血為主，出血頻率以出血延長為主；6個月時以點滴出血及無出血為主，出血頻率以閉經(jīng)及出血延長為主；12個月時點滴出血為主。雖然總體出血量較未植入前減少，對婦女健康無明顯影響，但其出血無規(guī)律及出血時間延長對埋植避孕婦女日常生活帶來的困擾不容忽視，部分婦女在植入后不久因為異常出血而要求取出皮下植入劑。目前，對單孕激素避孕陰道出血模式改變機制尚不清楚，缺乏有效的預防手段，對出血模式改變不能預見，嚴重制約了皮下埋植避孕方法的推廣[5-7]。因此，推廣使用依托孕烯皮下植入尚需解決陰道異常出血，尤其是不規(guī)則陰道出血問題，探究引起異常出血的機理。

依托孕烯皮下植入后對人體下丘腦—垂體—卵巢性腺軸產(chǎn)生抑制作用，抑制排卵高峰，減少了垂體前葉分泌的卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)，影響卵泡正常發(fā)育成熟，延長卵泡發(fā)育期，降低卵巢分泌的雌激素，表現(xiàn)為婦女血清中E2水平降低。離體培養(yǎng)的大鼠卵巢顆粒細胞和垂體細胞也獲得了E2水平降低的結果，補充雌激素可起到一定的改善作用[8-9]。本研究結果也顯示，植入后隨訪的有不同出血模式改變的婦女，其外周血E2平均值降低，證實了上述觀點。另外，依托孕烯皮下植入后對性腺軸產(chǎn)生抑制作用，使下丘腦神經(jīng)內分泌功能異常，促性腺激素釋放激素亢進，卵巢和腎上腺來源的雄激素分泌增加，可表現(xiàn)為面部痤瘡和體重增加等臨床癥狀[10]。而依托孕烯可結合淋巴細胞膜上的孕激素受體，促使淋巴細胞產(chǎn)生或分泌大量炎癥因子引起細胞免疫功能紊亂，進而破壞體內激素平衡[11-12]。IL-2和TNF-α是淋巴細胞分泌的炎癥因子，也是在皮下埋植避孕領域研究較多的炎癥介質。有研究顯示，IL-2具有一定的抗孕作用，TNF-α可影響精子的活動與穿透力，患有不孕癥女性宮頸黏液的IL-2和TNF-α水平也顯著增高，與巨噬細胞處于活躍狀態(tài)相關[13]。另一方面，TNF-α可通過誘導卵細胞、間質細胞凋亡及卵泡的閉鎖過程，進而影響優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育[14]。本資料結果顯示有出血模式異常的婦女，其IL-2和TNF-α水平增高。其他不良反應表現(xiàn)最多的是面部痤瘡，T增高與痤瘡發(fā)生關系緊密[15-18]。

此外，對選擇依托孕烯皮下植入婦女應進行術前詳細咨詢，告知可能出現(xiàn)的副反應，對使用后婦女做好隨訪指導，可有效提高使用續(xù)用率。有研究顯示依托孕烯皮下植入第1年續(xù)用率為80%[4]。本院為86.3%，可能原因為本院對植入者均進行了詳細系統(tǒng)的術前咨詢，使婦女對手術可能出現(xiàn)的情況有了充分的認識，能理性對待皮下植入后陰道出血模式改變情況。因此，積極宣傳及詳細咨詢服務，可提高婦女的使用依從性，提高續(xù)用率。

總之，陰道出血模式改變和面部痤瘡為依托孕烯皮下植入的主要副反應，陰道出血模式改變嚴重影響依托孕烯皮下植入的選擇使用及續(xù)用，臨床應著力研究其原因并采取有效處理，以提高皮下埋植的應用效果。

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