全腦放療聯(lián)合替莫唑胺對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期的影響

劉桂蘭

鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鶴壁 458000

腦轉(zhuǎn)移瘤也稱顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，多由原發(fā)于身體其他部位的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)入顱內(nèi)而引起[1]。其中肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床最為常見，其次為黑色素瘤、泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤以及消化道的腫瘤[2]。20～50歲是腦轉(zhuǎn)移瘤的高發(fā)期，男性多于女性，腫瘤腦轉(zhuǎn)移預(yù)示著腫瘤細(xì)胞已廣泛擴(kuò)散，此時(shí)，自然中位生存期往往只有3個(gè)月左右[3]。本研究以105例腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，觀察全腦放療聯(lián)合替莫唑胺的療效及對(duì)患者中位生存期的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2013-06—2015-12收治的105例腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)CT、MRI、B超等檢查確診，符合腦轉(zhuǎn)移腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者知情并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，排除有藥物禁忌證，不能配合治療的患者及中途退出者。采用隨機(jī)平行對(duì)照法分組，對(duì)照組52例，男31例，女21例；年齡43～68(55.34±2.01)歲；腦轉(zhuǎn)移瘤類型：肺癌腦轉(zhuǎn)移28例，結(jié)腸癌腦轉(zhuǎn)移15例，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移9例。觀察組53例，男33例，女20例；年齡42～69(54.93±2.31)歲；腦轉(zhuǎn)移瘤類型：肺癌腦轉(zhuǎn)移29例，結(jié)腸癌腦轉(zhuǎn)移16例，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移8例。2組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2治療方法2組均給予全腦放療，采用直線加速器(美國瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)公司生產(chǎn)，型號(hào)UNIQUE)6 MV光子線全腦對(duì)穿照射放療，利用熱解塑料面罩固定體位，DT 40 Gy，2 Gy/次，分20次進(jìn)行，4周內(nèi)完成。觀察組在此基礎(chǔ)上給予替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040637)口服，28 d為1個(gè)療程，第1個(gè)療程150 mg/m2，1次/d，連服5 d；第2個(gè)療程200 mg/m2，1次/d，連服5 d；第3～6個(gè)療程可根據(jù)患者的身體狀況適當(dāng)調(diào)節(jié)藥量，但最低不能低于100 mg/m2。放療期間依據(jù)患者的病情，適當(dāng)給予甘露醇以及地塞米松行脫水治療，同時(shí)密切觀察血象變化，必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，用以提升白細(xì)胞水平[5]，2組均在6個(gè)療程后進(jìn)行療效對(duì)比。

1．3觀察指標(biāo)(1)臨床療效：采用WHO制定的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療后腫瘤完全消退，無新病灶產(chǎn)生，且維持時(shí)間4周以上，為完全緩解(CR)；治療后腫瘤減少一半以上，無新病灶產(chǎn)生，維持4周以上，為部分緩解(PR)；治療后腫瘤減少<50%或增加<25%，為穩(wěn)定(NC)；治療后腫瘤體積增大>25%或出現(xiàn)新病灶，為進(jìn)展(PD)[6]。其中CR+PR=近期療效。(2)生存時(shí)間：治療結(jié)束后，電話跟蹤隨訪，記錄2組無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存時(shí)間，并進(jìn)行對(duì)比[7]。(3)不良反應(yīng)：觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，并進(jìn)行對(duì)比[8]。

2 結(jié)果

2．1臨床療效觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.460 8，P=0.001 2)。見表1。

表1 2組臨床療效對(duì)比 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2．2生存時(shí)間觀察組治療后無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后生存時(shí)間對(duì)比±s，月)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2．3不良反應(yīng)觀察組出現(xiàn)骨髓抑制4例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.43%(5/53)；對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制9例，惡心嘔吐4例，不良反應(yīng)發(fā)生率25.00%(13/52)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.477 5，P=0.034 3)。

3 討論

腦部是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的高發(fā)部位[9]。臨床研究證實(shí)[10]，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，近30%的患者出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移，腫瘤腦轉(zhuǎn)移常見的原發(fā)部位有肺部、乳腺、消化道等，其中肺癌是最為常見的原發(fā)部位，占38%左右[11]。腫瘤腦轉(zhuǎn)移后往往起病緩慢，但病程進(jìn)展較為迅速，臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、語言功能障礙、肌力減退、神經(jīng)麻痹等，自然中位生存期往往只有3個(gè)月[12]，且治療時(shí)由于不良反應(yīng)較大，對(duì)生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[13]。因此，如何能夠提高臨床療效、延長生存期以及增加安全性已成為臨床重要課題之一[14]。

臨床對(duì)于腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者常用的治療方法有手術(shù)治療以及全腦放療[15]，但手術(shù)治療主要適用于單發(fā)性腫瘤腦轉(zhuǎn)移，身體素質(zhì)較好患者，對(duì)于病灶較多、大，且身體素質(zhì)較差的患者則不適用[16]。全腦放療依然是治療腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的主要方法，所有患者均可應(yīng)用，全腦放療能夠通過對(duì)腦部進(jìn)行對(duì)穿放射性照射，控制顱內(nèi)腫瘤的生長，具有不受血腦屏障以及原發(fā)病灶影響的優(yōu)點(diǎn)[17]。同時(shí)，對(duì)于腫瘤細(xì)胞、周圍浸潤細(xì)胞以及亞臨床病灶亦有較佳的治療效果，腦轉(zhuǎn)移瘤的體積通常較小，直徑多在4 cm左右，邊界較為清晰，多呈圓形，常發(fā)生于腦部灰白質(zhì)的交界處，腦轉(zhuǎn)移的腫瘤患者多是實(shí)質(zhì)性占位[18]，瘤內(nèi)基本都是病變組織，無正常組織，應(yīng)用全腦放療治療能夠取得較佳的效果。但由于剩余的正常腦部組織受到放療劑量的影響，應(yīng)用全腦放療并不能夠徹底殺滅所有惡性腫瘤，全腦放療后仍有30%左右的患者腫瘤難以得到有效控制，臨床效果欠佳[19]。由于疾病控制情況不佳，繼續(xù)發(fā)展極易導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展或臟器衰竭。隨著研究的進(jìn)一步深入，靜脈化療逐漸應(yīng)用于臨床，聯(lián)合全腦放療后顯著提升治療效果，但有較大爭議，主要是因腦脊液中化療藥物的濃度會(huì)被血腦屏障降低，通過靜脈化療作用于機(jī)體后可能達(dá)不到有效的藥物濃度，不僅效果不會(huì)明顯，還會(huì)進(jìn)一步增加不良反應(yīng)發(fā)生率，降低耐受性，影響治療進(jìn)程，故全腦放療聯(lián)合靜脈化療不能大范圍推廣[20]?；谝陨弦蛩兀粝脒M(jìn)一步提升腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療效果，在選擇靜脈化療藥物時(shí)，不僅需要較佳的放射增敏作用及強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，還應(yīng)兼具較高的血腦屏障穿透率，以及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，在提升治療效果的同時(shí)，最大限度提升治療耐受性[21]。由于內(nèi)皮細(xì)胞連接較為緊密，同時(shí)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無窗孔，導(dǎo)致多種藥物不能通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)組織，而溶于脂類、分子量小的藥物能夠較易通過[22]。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類的烷化劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制及抗腫瘤活性。替莫唑胺在生理pH條件下，經(jīng)快速非酶的催化，能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘幕衔颩TIC，能夠通過DNA鳥嘌呤的O6和N2位點(diǎn)上的烷基化，發(fā)揮出細(xì)胞毒性[23]，以滅殺腫瘤細(xì)胞。替莫唑胺本身無活性，抗腫瘤譜較寬，能夠輕易透過血腦屏障，發(fā)揮藥理作用，在酸性環(huán)境下較為穩(wěn)定[24]；同時(shí)，該藥口服后吸收迅速，在機(jī)體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，生物利用度高，接近100%，且在機(jī)體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率較低，脂溶性高、分子量小，在腦脊液及中樞系統(tǒng)中的滲透性高，同時(shí)能夠維持較高的血藥濃度，重復(fù)給藥不會(huì)有藥物蓄積的情況，且具有可逆性，劑量累計(jì)無毒性，患者耐受性好，故應(yīng)用于臨床能夠顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提升安全性[25]。臨床研究表明，與其他藥物疊加應(yīng)用無毒性，已成為臨床治療腫瘤腦轉(zhuǎn)移的常用藥物[26]。全腦化療聯(lián)合替莫唑胺在協(xié)同作用下進(jìn)一步提高治療效果，能夠通過增效后強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，顯著改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間，安全性較高[27]。本研究顯示，觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組，治療后無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間均高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，與尤光賢等[28-33]研究相當(dāng)，證實(shí)其能夠有效改善患者癥狀，延長生存時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

[1] 孫宗文，張妍．顱腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移30例[J]．腫瘤學(xué)雜志，2016，22(1)：53-56．

[2] 李子煌，李先明，楊東，等．替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效觀察[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2017，38(10)：1 593-1 597．

[3] 邵蔚，胡毅．替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移癌的療效與安全性綜述[J]．解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38(7)：703-705．

[4] 毛英，劉黎，張匠，等．替莫唑胺聯(lián)合全腦放療對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效評(píng)價(jià)[J]．醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33(8)：1 542-1 543；1 546．

[5] 蘇雷，胡玲，崔桂敏，等．MGMT及IDH1表達(dá)與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效的關(guān)系[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2017，46(21)：2 976-2 979．

[6] 滕菲，崔桂敏，史鴻云，等．放療聯(lián)合替莫唑胺治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床觀察[J]．國際腫瘤學(xué)雜志，2017，44(4)：271-273．

[7] 李小芳，王悅，陳雪，等．替莫唑胺在MGMT高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用觀察[J]．陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46(3)：387-390．

[8] 柳影，王瑩，劉顯紅，等．不同化療方案治療放療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者效果及安全性比較[J]．腫瘤研究與臨床，2017，29(3)：172-175；179．

[9] 潘振宇，于洪泉，許海洋，等．成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤腦膜轉(zhuǎn)移16例臨床分析[J]．中華神經(jīng)科雜志，2016，49(8)：625-629．

[10] 林昌海，李麗仙，冉靜，等．腦膠質(zhì)瘤血液循環(huán)腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2016，45(30)：4 293-4 296．

[11] 笪海棠．惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療效果及預(yù)后危險(xiǎn)因素分析[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(4)：92-94．

[12] 梅芬，盧忠心．肺癌腦轉(zhuǎn)移與血清腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系[J]．臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2016，32(1)：96-98．

[13] 付艷，焦順昌，杜楠．肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展[J]．海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23(8)：1 149-1 152．

[14] 孫增峰，孫亞方，談麗彩，等．結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及預(yù)后因素分析[J]．中華腫瘤雜志，2016，38(1)：63-68．

[15] 孫文宇，馬克威．EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J]．中國老年學(xué)雜志，2016，36(20)：5 213-5 215．

[16] 張淼，胡蓉，毛志遠(yuǎn)，等．不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌臨床特征及其生存分析[J]．武警醫(yī)學(xué)，2016，27(8)：792-795；799．

[17] 張健欣，王淑珍，李博，等．婦科惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移23例臨床分析[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(23)：1 843-1 846．

[18] 路長紅，馬莉，孫增峰，等．非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移手術(shù)治療預(yù)后相關(guān)因素分析[J]．中華腫瘤防治雜志，2016，23(10)：677-681．

[19] 李健能，李龍，劉希壟，等．胸部CT征象對(duì)周圍型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]．臨床放射學(xué)雜志，2016，35(6)：871-876．

[20] 姜燕慧，劉宜敏，畢卓菲，等．腦轉(zhuǎn)移灶體積評(píng)估非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移行全腦放療的預(yù)后分析[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2017，38(7)：1 085-1 088．

[21] 周先申，萬經(jīng)海．多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)指征及綜合治療探討[J]．中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45(4)：69-72．

[22] 何華鈺，顏成睿，劉帥，等．乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J]．中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2016，21(8)：374-376．

[23] 陳臘，張小林，蔣峰，等．腫瘤標(biāo)志物D-二聚體血小板計(jì)數(shù)對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷及其對(duì)預(yù)后的評(píng)估[J]．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2016，18(6)：1 011-1 013．

[24] 劉先領(lǐng)，李立群．腦轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療策略及最新進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37(4)：13-16；19．

[25] 宋琪，焦順昌，李方．非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向和免疫治療[J]．中國肺癌雜志，2016，19(8)：530-532．

[26] 王慶蘭，李敬芳，孫小英，等．高放射劑量對(duì)甲狀腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期及腫瘤標(biāo)志物水平的影響[J]．實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21(11)：186-188．

[27] 李丹，毛偉敏，蘇丹，等．非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)研究雜志，2016，45(5)：10-12；9．

[28] 尤光賢，文強(qiáng)，蔣先明，等．全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床療效分析[J]．中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12(7)：1 056-1 058．

[29] RADES D，DZIGGEL L，BLANCK O，et al．Predicting the Risk of Developing New Cerebral Lesions After Stereotactic Radiosurgery or Fractionated Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases from Renal Cell Carcinoma[J]．Anticancer Res，2018，38(5)：2 973-2 976．

[30] DZIGGEL L，GEBAUER N，BARTSCHT T，et al．Performance Status and Number of Metastatic Extra-cerebral Sites Predict Survival After Radiotherapy of Brain Metastases from Thyroid Cancer[J]．Anticancer Res，2018，38(4)：2 391-2 394．

[31] BERGHOFF A S，BRASTIANOS P K．Toward Precision Medicine in Brain Metastases[J]．Semin Neurol，2018，38(1)：95-103．doi：10．1055/s-0038-1627469．

[32] HAMILTON A M，WONG S M，WONG E，et al．Cranial irradiation increases tumor growth in experimental breast cancer brain metastasis[J]．NMR Biomed，2018，31(5)：e3907．doi：10．1002/nbm．3907．

[33] AMELOT A，TERRIER L M，MATHON B，et al．Can anticancer chemotherapy promote the progression of brain metastases?[J]．Med Oncol，2018，35(3)：35．doi：10．1007/s12032-018-1097-4．