氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎療效的Meta分析

高占梅 宋 揚(yáng) 劉 華 文昌隆 孫海洋

(1.河北省唐山市工人醫(yī)院耳鼻喉科，河北唐山 063000；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150000；3.滄州渤海專修學(xué)院解剖教研室, 河北滄州 061000)

變應(yīng)性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是由IgE抗體介導(dǎo)的一種超敏反應(yīng)疾病，屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為噴嚏、鼻塞、鼻癢、清涕等癥狀[1]。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著健康意識(shí)的增強(qiáng)，變應(yīng)性鼻炎愈發(fā)的引起人們重視，已成為全球健康問題之一[2-3]。目前有大量關(guān)于采用氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎的研究，但研究質(zhì)量有待商榷，同時(shí)關(guān)于聯(lián)合用藥不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生率情況也存在爭(zhēng)議。循證醫(yī)學(xué)可以通過收集相似研究，使用Meta分析的方法對(duì)其進(jìn)行定量分析，用以評(píng)價(jià)各研究之間的共性和差異，從而得出綜合結(jié)果。本研究使用Meta分析對(duì)氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎的相關(guān)研究進(jìn)行了處理，希望得出較為可信的結(jié)果，為變應(yīng)性鼻炎的治療提供方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)僅限于公開發(fā)表的關(guān)于氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎的病例-對(duì)照研究；②文獻(xiàn)語(yǔ)種不限；③文獻(xiàn)中可以提取明確的分組，即氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎為試驗(yàn)組，氮卓斯汀鼻噴劑或地氯雷他定治療為對(duì)照組；④文獻(xiàn)有明確的變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)有明確的變應(yīng)性鼻炎療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑥文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)可以計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)涉及內(nèi)容與本研究不相關(guān)；②文獻(xiàn)的分組設(shè)置不符合要求；③未明確變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④未明確的變應(yīng)性鼻炎療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)存在數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；⑥文獻(xiàn)使用了錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)：中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、萬(wàn)方、VIP、CBM等，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase、Medline、Cochrane等。檢索包括氮卓斯汀、地氯雷他定、變應(yīng)性鼻炎的相關(guān)中英文關(guān)鍵詞，制定綜合檢索式，以PubMed為例：檢索式如下：

#1=naphylactic rhinitis[Title/Abstract],

#2=rhinallergosis[Title/Abstract],

#3=allergic rhinitis[Title/Abstract],

#4=Azelastine[Title/Abstract],

#5=Azelastine Hydrochloride[Title/Abstract],

#6=Azeptin[Title/Abstract],

#7=Rhinolast[Title/Abstract],

#8=Denosin[Title/Abstract],

#9=Aerius[Title/Abstract],

#10=Desloratadine[Title/Abstract]、#11=#1 or #2 or #3、#12=#4 or #5 or #6 or #7、#13=#8 or #9 or #10、#14=#11 or #12 or #13

檢索時(shí)間自數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來至2018年3月。

檢索范圍包括關(guān)鍵詞、題名、摘要。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)提取包括作者、發(fā)表時(shí)間、變應(yīng)性鼻炎診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)組總有效數(shù)、試驗(yàn)組總例數(shù)、對(duì)照組總有效數(shù)、對(duì)照組總例數(shù)。其中氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定組即試驗(yàn)組，氮卓斯汀鼻噴劑或地氯雷他定組即對(duì)照組。

總有效=痊愈+顯效+有效，總例數(shù)=總有效+無(wú)效。

質(zhì)量評(píng)估由兩名質(zhì)量評(píng)價(jià)員對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，選用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[4]，兩名評(píng)價(jià)員分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，存在分歧時(shí)用討論解決分歧，NOS量表量化分?jǐn)?shù)為9分，當(dāng)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分低于5分，認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量較差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan5.3軟件對(duì)本次研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)指標(biāo)選用RR值和95%CI，I2和P值為異質(zhì)性檢驗(yàn)的指標(biāo)，使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)[5]:I2≤50%時(shí)提示存在較少異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；I2>50%，提示存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果存在異質(zhì)性，進(jìn)一步使用亞組分析進(jìn)行處理。結(jié)果的可靠程度使用敏感性檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。發(fā)表偏倚使用Stata 12.0軟件，用Egger’s法進(jìn)行評(píng)估。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及數(shù)據(jù)提取

本次研究共有315篇文獻(xiàn)被檢索，其他方式?jīng)]有獲得文獻(xiàn)，通過流程圖(圖1)，最終納入13篇文獻(xiàn)[6-18]，總例數(shù)1 297例，其中試驗(yàn)組655例、對(duì)照組642例，詳見表1，表2。兩位評(píng)價(jià)員對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，NOS量表得分5分有1篇[8]，6分有8篇[7,11,13-18]，7分有4篇[6,9-10,12]。文獻(xiàn)質(zhì)量基本符合要求。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

StudyDiagnostic and therapeutic criteriaExperimental groupControl groupLing 2014[6]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Xiong 2014[7]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ouyang 2015[8]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wang 2015[9]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhang 2015[10]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhao 2015[11]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ge 2016[12]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Han 2016[13]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wen 2016[14]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wu 2016[15]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ma 2016[16]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Feng 2017[17]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Chen 2017[18]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray

表2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息Tab.2 Data of literature

NOS：Newcastle-Ottawa Scale.

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療變應(yīng)性鼻炎的Meta分析——森林圖Fig.2 Comparison between the observation group and the control group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—forest plot

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2=9.16(P=0.690，I2=0%)。I2<50%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定組與氮卓斯汀鼻噴劑組比較，Z=8.18(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.21(1.16，1.27)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎有更好的療效。詳見圖2。

2.3 亞組分析

根據(jù)不同的變應(yīng)性鼻炎的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分組，共3組，A組為2009年版《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》組，B組為2004年《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》組，C組為《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》診斷和治療變性鼻炎的標(biāo)準(zhǔn)組。結(jié)果示A組Z=5.62 (P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.18(1.12，1.26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組Z=3.62(P=0.000 3)、RR(95%CI)：1.19(1.08，1.31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組Z=4.91(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.33(1.19，1.50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。根據(jù)有無(wú)鼻部癥狀評(píng)分進(jìn)行的亞組分析，結(jié)果示有鼻部癥狀評(píng)分組Z=56.17(P<0.000 01)、RR(95%CI)：3.99(2.57，6.20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。無(wú)鼻部癥狀評(píng)分組Z=5.01(P<0.000 01)、RR(95%CI)：5.80(2.91，11.54)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 變應(yīng)性鼻炎的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)亞組分析結(jié)果Tab.3 Result of subgroup analysis of diagnostic and therapeutic criteria of allergic rhinitis

A: Guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis(2009,Wuyishan);B: Diagnostic and treatment principle for allergic rhinitis and a recommended scheme(2005);C: Practice of internal medicine.

表4 鼻部癥狀評(píng)分亞組分析結(jié)果Tab.4 Result of subgroup analysis of total nasal symptoms score

2.4 敏感性分析

剔除了低質(zhì)量文獻(xiàn)[8]，結(jié)果為Z=7.83(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.22(1.16，1.28)，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為Z=7.45(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.20(1.15，1.26)，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。再剔除非直接引用診斷治療標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[13,17,18]，結(jié)果為Z=6.27(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.19(1.13，1.26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果變化不大，證明本次Meta分析的結(jié)果較為可信。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

本次研究納入13篇文獻(xiàn)，對(duì)其發(fā)表偏倚的評(píng)估選用Stata 12.0軟件中的Egger’s法，結(jié)果顯示bias中t=4.61，P=0.001，95%CI：(1.44，4.08)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示發(fā)表偏倚的存在。為了驗(yàn)證結(jié)果的可靠性，本研究組使用了剪補(bǔ)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步處理。在Stata軟件中輸入指令：metatrim logrr selogrr, eform funnel。在增加3個(gè)文獻(xiàn)后，發(fā)表偏倚消失，結(jié)果P=0.001，RR(95%CI)：1.17(1.12，1.22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而剪補(bǔ)法之前結(jié)果為P=0.000，RR(95%CI)：0.18(0.13，0.22)。效應(yīng)量的變化穩(wěn)定，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢哉J(rèn)為本次研究結(jié)果的可信程度較高。詳見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療變應(yīng)性鼻炎療效比較的Meta分析——剪補(bǔ)法后的漏斗圖Fig.3 Comparison between the observation group and thecontrol group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—the funnel plot after the shear method

3 討論

變應(yīng)性鼻炎在世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)病，因此變應(yīng)性鼻炎的治療顯得尤為重要，目前有很多治療的手段和方法[19-22]，如氮卓斯汀、地氯雷他定、中藥等，其中氮卓斯汀、地氯雷他定是較為常用的一種[23]，相關(guān)文獻(xiàn)較多但文獻(xiàn)質(zhì)量不一。本研究為探討氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定是否較氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎有更好的療效，筆者納入了13篇相關(guān)文獻(xiàn)，使用Meta分析以求獲得更加可靠的結(jié)果。

結(jié)果顯示，氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎有更好的療效。根據(jù)使用診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)的不同，筆者進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示使用2009年版《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》和2004年《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》以及使用《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》診斷和治療變性鼻炎的標(biāo)準(zhǔn)之間結(jié)果皆顯示氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定優(yōu)于氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎。而根據(jù)有無(wú)鼻部癥狀評(píng)分進(jìn)行的亞組分析，也顯示氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定優(yōu)于氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎。為了進(jìn)一步確定結(jié)果的可信程度，筆者針對(duì)納入的文獻(xiàn)又進(jìn)行了敏感性分析，剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)、將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型、剔除非直接引用診斷治療標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，結(jié)果變化不大，證明本次Meta分析的結(jié)果較為可信。

本次研究通過Pubmed制定的檢索式僅檢索到7篇外文文獻(xiàn)，其中沒有發(fā)現(xiàn)符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其原因可能為研究氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎，需要相對(duì)龐大的病例數(shù)及數(shù)據(jù)，而國(guó)外的醫(yī)療環(huán)境多數(shù)情況下并不能提供足夠的病例。也可能由于氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎的研究只是在近幾年開始增多，從納入的文獻(xiàn)中可以看到，發(fā)表時(shí)間在2014～2017年之間，而國(guó)外的研究考慮到人口問題，可能仍處于病例收集階段。既然沒有納入外文文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，所得結(jié)果也具有了相對(duì)的局限性。本次Meta分析的結(jié)果在國(guó)內(nèi)適用，而國(guó)外是否符合此結(jié)果，尚需等待相關(guān)外文文獻(xiàn)的發(fā)表，以佐證本結(jié)果的可信度。

另外，不可否認(rèn)的是，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊。但Meta分析作為一種客觀的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，還是應(yīng)該在收集盡可能全面的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)下得出相關(guān)結(jié)論。對(duì)于文獻(xiàn)的質(zhì)量問題，Meta分析可以通過文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行分析。同時(shí)筆者已經(jīng)制定了較為嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)稍有差異或者表述存在問題即予以排除。如在收集文獻(xiàn)的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)有部分文獻(xiàn)對(duì)變應(yīng)性鼻炎的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)沒有提及，因此進(jìn)行了排除。流程圖中已經(jīng)提示排除了數(shù)篇不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。關(guān)于對(duì)照組的確立，筆者發(fā)現(xiàn)氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎的相關(guān)文獻(xiàn)中，對(duì)照組多為氮卓斯汀鼻噴劑。但對(duì)照組為地氯雷他定的研究也存在，因此筆者對(duì)這些文獻(xiàn)也進(jìn)行了納入排除，結(jié)果符合要求的文獻(xiàn)只有1篇[24]，不符合Meta分析的條件，予以了排除。因此為了證明氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定治療變應(yīng)性鼻炎有更好的療效，未來仍然需要更多的更準(zhǔn)確的質(zhì)量更高的文獻(xiàn)的加入。

綜上所述，氮卓斯汀鼻噴劑聯(lián)合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應(yīng)性鼻炎有更好的治療效果。

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