35例同時性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者臨床診療分析

汪 棟 金 嵐 姚宏偉 王 今 趙曉牧 吳國聰 楊盈赤 張忠濤

(國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心普外分中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科 首都醫(yī)科大學(xué)普通外科學(xué)系， 北京 100050)

多原發(fā)結(jié)直腸癌(multiple primary colorectal carcinoma，MPCC)是指結(jié)直腸上發(fā)生的2個或2個以上的、相互獨立的，并除外轉(zhuǎn)移的原發(fā)癌灶；同時或在6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的原發(fā)癌灶，定義為同時性多原發(fā)結(jié)直腸癌(synchronous colorectal carcinoma，SCRC)；非同時性且間隔時間在6個月以上，發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的原發(fā)癌灶稱異時性多原發(fā)結(jié)直腸癌(metachronous colorectal cancer，MCRC)[1-3]。隨著結(jié)直腸癌的病例日益增加，MPCC的發(fā)病率有增加趨勢，也更加受到外科醫(yī)生的重視，在MPCC中SCRC所占比例較高[4]，且術(shù)前診斷直接影響治療方式的選擇從而影響患者預(yù)后[5]。本文回顧分析2008年1月至2016年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的SCRC患者的臨床資料及病理特征，并結(jié)合隨訪資料進(jìn)行預(yù)后分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2008年1月至2016年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科共收治結(jié)直腸癌患者1 692例。根據(jù)上述SCRC診斷標(biāo)準(zhǔn)利用計算機病案管理系統(tǒng)篩選所有結(jié)直腸癌患者，同時排除合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變以及病歷資料不全的患者，共35例SCRC患者納入本研究，其中男性23例，女性12例，男女比1.69∶1，發(fā)病年齡56～82歲，平均年齡(68.11±10.3)歲，13例伴有多發(fā)結(jié)直腸腺瘤性息肉。所有SCRC患者術(shù)前經(jīng)影像學(xué)、結(jié)腸鏡或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)術(shù)中病理或術(shù)后病理學(xué)證實為結(jié)腸癌。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究診斷SCRC的具體標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：①每個結(jié)直腸腫瘤病灶均經(jīng)病理學(xué)檢查證實為惡性，且除外局部浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；②所有結(jié)直腸癌病灶均于同一時間診斷或診斷的相隔時間在6個月以內(nèi)；③腫瘤病灶須不在同一腸段或鄰近腸段，如在同一腸段，必須是不同病理類型或正常腸壁間隔>2 cm；④腫瘤病灶特征：每個結(jié)直腸腫瘤病灶有各自獨特的病理學(xué)形態(tài)和特有的轉(zhuǎn)移途徑；⑤排除家族性結(jié)腸息肉病和潰瘍性結(jié)腸炎癌變的結(jié)腸癌患者。

1.3 隨訪情況

通過電話回訪、通訊軟件、門診復(fù)查等方式隨訪患者的復(fù)發(fā)及生存情況，治療后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，1～2年內(nèi)每6個月隨訪1次，2年后改為1年1次，隨訪時間截至2016年12月。臨床評價指標(biāo)總生存期定義為患者開始治療至死亡或最后失訪的時間，其中失訪者按截尾數(shù)據(jù)計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 35例SCRC患者診斷情況

35例患者中，34例為一次診斷為SCRC，1例為初次手術(shù)后3個月二次診斷為SCRC。所有患者初診時均接受腹部增強CT檢查。23例接受鋇灌腸檢查，14例診斷為SCRC，正確率為60.9%；30例患者完成全結(jié)直腸的電子結(jié)腸鏡檢查，其中21例患者診斷為SCRC，準(zhǔn)確率為70%，另外5例患者均為術(shù)前出現(xiàn)急性腸梗阻，2例因急診手術(shù)而未接受結(jié)腸鏡檢查，3例雖然術(shù)前放置結(jié)腸支架，梗阻近端腸道準(zhǔn)備差，無法行全結(jié)直腸檢查；結(jié)合多種影像學(xué)檢查及結(jié)腸鏡結(jié)果，32例患者診斷為SCRC，檢出率為91.4%；3例患者經(jīng)術(shù)中觸診探查、結(jié)腸鏡檢查及剖視離體標(biāo)本，并結(jié)合術(shù)中冰凍病理補充診斷為SCRC；1例患者先接受乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后3個月再次出現(xiàn)便血，結(jié)腸鏡檢查見橫結(jié)腸腫瘤。

2.2 35例SCRC患者病理特征

2.2.1 患者瘤灶分布及組合

本研究35例患者中，雙原發(fā)癌34例，三原發(fā)癌1例，腫瘤病灶共71處，其中盲腸2處，升結(jié)腸17處，橫結(jié)腸9處，降結(jié)腸10處，乙狀結(jié)腸22處，直腸11處，分別占2.9%、23.9%、12.7%、14.1%、30.9%、15.5%。瘤灶分布組合如下：盲腸+升結(jié)腸2例，升結(jié)腸+升結(jié)腸1例，升結(jié)腸+降結(jié)腸3例，升結(jié)腸+橫結(jié)腸4例，升結(jié)腸+乙狀結(jié)腸3例，升結(jié)腸+直腸3例，橫結(jié)腸+乙狀結(jié)腸4例，橫結(jié)腸+直腸1例，降結(jié)腸+乙狀結(jié)腸5例，降結(jié)腸+直腸1例，乙狀結(jié)腸+乙狀結(jié)腸2例，乙狀結(jié)腸+直腸5例，直腸+乙狀結(jié)腸+降結(jié)腸1例。

2.2.2 患者瘤灶病理類型及組合

71處SCRC瘤灶中腺癌最多，有50處(70.4%)，黏液腺癌次之，有15處(21.2%)。對50處腺癌病灶分化程度進(jìn)行分析顯示，中分化癌最多，有27處(38.0%)，瘤灶詳細(xì)病理類型以及腺癌病灶分化程度詳見表1。進(jìn)一步對瘤灶在患者中的病理類型組合進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌+腺癌組合的患者最多，有14例，其次是腺癌+黏液腺癌組合，有13例。本研究中唯一1例三發(fā)癌患者的瘤灶均為腺癌。其他瘤灶病理類型組合詳見表1。

表1 同時性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料Tab. 1 Clinicopathological features of thepatient with SCRC n(%)

SCRC:the synchronous colorectal carcinoma.

2.2.3 患者病理分期

按照第7版國際抗癌聯(lián)盟結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，對35例SCRC患者按照最為嚴(yán)重的腫瘤病灶進(jìn)行分期，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，Ⅳ期2例。詳細(xì)TNM分期情況詳見表2。

表2 35例SCRC患者TNM分期情況Tab.2 TNM stages of the 35 patients with SCRC

Stage classification is based America Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th edition[7];SCRC: synchronous colorectal carcinoma.

2.3 治療方式及合并癥

35例患者中除2例Ⅳ期患者未接受手術(shù)治療外，1例家屬放棄治療，余32例患者均接受手術(shù)治療。32例患者手術(shù)方式如下：標(biāo)準(zhǔn)腸癌根治術(shù)5例，擴(kuò)大腸癌根治術(shù)10例，分段腸癌根治術(shù)10例，全/次全結(jié)腸切除術(shù)7例?；颊咝g(shù)后合并癥情況如下：切口感染3例，吻合口瘺2例，腹腔感染2例，肺炎2例，腹腔出血1例，腸梗阻3例，尿潴留2例。

2.4 35例SCRC患者預(yù)后情況

對35例SCRC患者進(jìn)行隨訪，隨訪截至2016年12月，完整隨訪32例，且均為接受手術(shù)患者，失訪3例，失訪率為9.4%。32例術(shù)后完整隨訪患者，隨訪時間4～101個月，中位隨訪時間72.4個月。術(shù)后5年生存率為59.4%(19/32)，復(fù)發(fā)率為28.1%(9/32)。腫瘤復(fù)發(fā)有2例發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，4例發(fā)生在2年內(nèi)，2例發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，1例發(fā)生在術(shù)后4年內(nèi)。單因素分析顯示，年齡(≤68歲/>68歲)、腸梗阻(有/無)、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ/Ⅰ～Ⅱ)、病理類型(未分化癌或黏液腺癌/其他病理類型)與5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)(P值分別為0.018、 0.015、0.044、0.015)。而患者性別、手術(shù)方法、病灶數(shù)目、病灶分布、腸息肉與腫瘤復(fù)發(fā)無關(guān)。多因素Logistic分析顯示，Ⅲ～Ⅳ期(OR=20.137；95%CI=5.289～101.331，P<0.001)、未分化癌或黏液腺癌(OR=11.275；95%CI=2.562～45.831，P=0.001)是SCRC術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

3 討論

SCRC總體發(fā)病率較低，而SCRC中以雙原發(fā)的SCRC常見[6，8]。研究[9]表明，與單發(fā)CRC相比，SCRC患者平均發(fā)病年齡較高，且左側(cè)結(jié)腸更易發(fā)生SCRC。本研究納入的SCRC患者平均年齡為(68.11±10.3)歲，同樣顯示高齡可能是SCRC的危險因素之一。SCRC患者中的性別傾向有較為統(tǒng)一的結(jié)論，認(rèn)為與單發(fā)CRC相比男性是一個高危因素[10]。另外一些公認(rèn)SCRC的危險因素有炎性腸病、遺傳性非息肉病性大腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)、家族性腺瘤息肉病等，值的指出的是SCRC合并結(jié)直腸腺瘤性息肉比例較高[11]，本研究中合并結(jié)直腸腺瘤性息肉的比例達(dá)到54.3%(19/35)，近些年文獻(xiàn)[12]顯示合并結(jié)直腸鋸齒狀腺瘤的患者尤其應(yīng)該引起重視。

以往SCRC術(shù)前術(shù)中漏診率較高[13]。術(shù)前完善的檢查是降低漏診的首要條件。隨著電子結(jié)腸鏡檢查的普及應(yīng)用，一定程度上克服了SCRC第二病灶往往較小、隱匿，難以發(fā)現(xiàn)的問題，提高了術(shù)前診斷率[14]。本研究中21例患者通過結(jié)腸鏡診斷為SCRC，診斷準(zhǔn)確率為70%，與文獻(xiàn)結(jié)果[14]類似。對于術(shù)前由于梗阻、出血或其他原因無法接受結(jié)腸鏡檢查或腸道條件不滿意的患者，術(shù)中探查則尤為重要[3]。尤其是對SCRC好發(fā)部位，如乙狀結(jié)腸、直腸和右半結(jié)腸應(yīng)做重點探查，并且對于觸診探查困難的肝曲、脾曲結(jié)腸也應(yīng)引起重視[3]。對于術(shù)前未行結(jié)腸鏡檢查的患者，術(shù)中若有條件可行術(shù)中結(jié)腸鏡探查，明確是否有其他病灶。對于切除的標(biāo)本，一定要切開仔細(xì)檢查，本研究中即有1例患者因切開標(biāo)本檢查時發(fā)現(xiàn)意外病灶，冰凍病理證實為惡性后，考慮其距離切緣不足2 cm，術(shù)中補充切除腸管處理。隨著目前虛擬腸鏡(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)等新技術(shù)的應(yīng)用，SCRC的術(shù)前診斷有望進(jìn)一步提高。但作為臨床醫(yī)師，應(yīng)該加強對SCRC的認(rèn)識，在結(jié)直腸癌的診斷中發(fā)現(xiàn)單一癌灶后仍不能放松警惕，對于具有SCRC高危因素的患者，注重術(shù)前結(jié)腸鏡的檢查，利用CT、MR等影像學(xué)檢查，并強調(diào)術(shù)中全面探查，結(jié)合冰凍檢查和術(shù)中腸鏡，才能盡可能減少漏診。

針對SCRC的治療，首選是外科手術(shù)治療，但外科治療原則國內(nèi)外暫無明確統(tǒng)一的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，具體的手術(shù)方式由于腫瘤位置、數(shù)目、范圍的不同而多種多樣，有擴(kuò)大結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、結(jié)腸全/次全切除術(shù)，在學(xué)界尚有爭議[15-16]，而且專門研究各種手術(shù)方式選擇、預(yù)后差異等問題的研究較少。筆者總結(jié)經(jīng)驗認(rèn)為，如果SCRC患者腫瘤位于同一腸段，間隔位置較近，一般在5 cm至10 cm范圍內(nèi)，可按照單發(fā)結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行根治性切除；如果SCRC患者腫瘤位置間隔超過10 cm，但仍在兩個連續(xù)的腸段范圍內(nèi)，可考慮進(jìn)行擴(kuò)大性結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)；如果SCRC患者腫瘤間隔距離已經(jīng)橫跨1個及以上的腸段，根據(jù)血供情況，有條件的患者可接受分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)治療。至于全結(jié)腸或次全結(jié)腸切除術(shù)，主要應(yīng)用SCRC有遺傳背景，如遺傳性非息肉病等的患者，應(yīng)考慮接受該術(shù)式治療，以最大限度減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)及再發(fā)[3]。為提高患者生活質(zhì)量，通過外科手術(shù)的分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、或擴(kuò)大性結(jié)直腸癌根治性切除等手術(shù)方式聯(lián)合同期腸管吻合的安全性和操作性已經(jīng)被很多學(xué)者所接受[17]。但SCRC患者造口與否的主要影響因素是如果SCRC其中之一的腫瘤位于低位直腸，為保證根治，可能合并造口，或由于吻合口血供問題，需行造口。有研究[5]顯示，在圍術(shù)期的合并癥發(fā)生率上，SCRC患者要高于單發(fā)結(jié)腸癌患者，這可能與SCRC患者往往為高齡，且手術(shù)切除范圍較大有關(guān)，同時一些其他的可能的因素也會影響圍術(shù)期合并癥的發(fā)生，比如術(shù)中應(yīng)用結(jié)腸鏡探查增加感染概率等。

本研究中，完全腹腔鏡或腹腔鏡輔助的SCRC切除比例約為56.3%(18/32)，手術(shù)順利，雖然尚無腹腔鏡治療SCRC的大宗報道，但結(jié)合本中心的經(jīng)驗，如果術(shù)前明確對腫瘤的位置，侵犯范圍有較為準(zhǔn)確的判斷，腹腔鏡技術(shù)完全可以在SCRC的外科治療中發(fā)揮重要作用，減少手術(shù)創(chuàng)傷，加快患者康復(fù)。針對部分SCRC中相對于主要病灶的其他病灶腫瘤較小，腹腔鏡下定位困難的問題，本研究中6例患者采取了術(shù)前結(jié)腸鏡下印度墨汁染色的定位腫瘤方法，方便腹腔鏡下明確切除范圍，保證切除的根治性。

SCRC的預(yù)后問題在學(xué)界存在爭論。有學(xué)者[18]認(rèn)為與單發(fā)結(jié)直腸癌相比，SRCR的生存期和單發(fā)結(jié)腸癌類似，但也有文獻(xiàn)報道了完全相反的結(jié)論， 一項前瞻性研究[19]顯示SCRC的預(yù)后較單發(fā)結(jié)腸癌明顯更差。究其原因，除了可能與樣本量、隨訪時間等統(tǒng)計學(xué)因素有關(guān)之外，診斷的正確性、治療的合理性、隨診的及時性等醫(yī)療因素和遺傳背景、基因突變等生物因素也在影響著患者的預(yù)后。結(jié)合本中心的治療經(jīng)驗，筆者認(rèn)為，在正確診斷、保證手術(shù)的根治性基礎(chǔ)上，術(shù)后再予以積極的輔助治療，總體的生存期還是令人滿意的，可以達(dá)到單發(fā)結(jié)腸癌類似的效果。近年來有文獻(xiàn)[3,20]顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與SCRC患者的預(yù)后相關(guān)，這可能是錯配修復(fù)基因突變所致復(fù)制錯誤引起的簡單重復(fù)序列增加或丟失，使得腸道微環(huán)境不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致SCRC的發(fā)病。所以應(yīng)在未來的研究中，總結(jié)SCRC的臨床特點及高危因素，從分子生物學(xué)層次積極探索病因，以達(dá)到有效預(yù)防、早期診斷和規(guī)范治療的目的，改善SCRC的預(yù)后。

SCRC的漏診率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對此病的認(rèn)識，注意聯(lián)合影像及內(nèi)鏡等多種檢查，尤其是結(jié)腸鏡檢查，提高該病的檢出率[21]。根據(jù)患者腫瘤具體情況，選擇合適的手術(shù)方式，配合積極術(shù)后輔助治療，可能取得較為滿意的治療效果。

[1] Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2] Pajares J A, Perea J. Multiple primary colorectal cancer: individual orfamilial predisposition? [J]. World J Gastrointest Oncol, 2015, 7(12): 434-444.

[3] Lam A K, Chan S S, Leung M. Synchronous colorectal cancer: clinical, pathological and molecular implications [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(22): 6815-6820.

[4] Lee J W, Kim J W, Kim N K. Clinical characteristics of colorectal cancer patients with a second primary cancer [J]. Ann Coloproctol, 2014, 30(1): 18-22.

[5] van Leersum N J, Aalbers A G, Snijders H S, et al. Synchronous colorectal carcinoma: a risk factor in colorectal cancer surgery [J]. Dis Colon Rectum, 2014, 57(4): 460-466.

[6] Mulder S A, Kranse R, Damhuis R A, et al. Prevalence and prognosis of synchronous colorectal cancer: a Dutch population-based study [J]. Cancer Epidemiol, 2011, 35(5): 442-447.

[7] Amin M B, Edge S, Greene F, et al. AJCC cancer staging manual[M]. 7th ed. Germany: Springer, 2010:1726-1727.

[8] 牛麗云, 張峻嶺, 劉天野, 等. 結(jié)直腸同時性多原發(fā)癌的臨床病理特征和預(yù)后分析 [J]. 中華胃腸外科雜志, 2018, 21(1): 41-45.

[9] Lee B C, Yu C S, Kim J, et al. Clinicopathological features and surgical options for synchronous colorectal cancer [J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(9): e6224.

[10] Lam A K, Carmichael R, Gertraud Buettner P, et al. Clinicopathological significance of synchronous carcinoma in colorectal cancer [J]. Am J Surg, 2011, 202(1): 39-44.

[11] Nikoloudis N, Saliangas K, Economou A, et al. Synchronous colorectal cancer [J]. Tech Coloproctol, 2004, 8 Suppl 1: s177-179.

[12] Mohammadi M, Kristensen M H, Nielsen H J, et al. Qualities of sessile serrated adenoma/polyp/lesion and its borderline variant in the context of synchronous colorectal carcinoma [J]. J Clin Pathol, 2012, 65(10): 924-927.

[13] Abe S, Terai T, Sakamoto N, et al. Clinicopathological features of nonpolypoid colorectal tumors as viewed from the patients’ background [J]. J Gastroenterol, 2006, 41(4): 325-331.

[14] Kato T, Alonso S, Muto Y, et al. Clinical characteristics of synchronous colorectal cancers in Japan [J]. World J Surg Oncol, 2016, 14(1): 272-279.

[15] Malapelle U, De Stefano A, Carlomagno C, et al. Next-generation sequencing in the genomic profiling of synchronous colonic carcinomas: comment on Li et al (2015) [J]. J Clin Pathol, 2015, 68(11): 946-947.

[16] Easson A M, Cotterchio M, Crosby J A, et al. A population-based study of the extent of surgical resection of potentially curable colon cancer [J]. Ann Surg Oncol, 2002, 9(4): 380-387.

[17] Holubar S D, Wolff B G, Poola V P, et al. Multiple synchronous colonic anastomoses: are they safe? [J]. Colorectal Dis, 2010, 12(2): 135-140.

[18] Huang C S, Yang S H, Lin C C, et al. Synchronous and metachronous colorectal cancers: distinct disease entities or different disease courses? [J]. Hepatogastroenterology, 2015, 62(140): 838-842.

[19] Nosho K, Kure S, Irahara N, et al. A prospective cohort study shows unique epigenetic, genetic, and prognostic features of synchronous colorectal cancers [J]. Gastroenterology, 2009, 137(5): 1609-1620.e1601-1603.

[20] Bae J M, Cho N Y, Kim T Y, et al. Clinicopathologic and molecular characteristics of synchronous colorectal cancers: heterogeneity of clinical outcome depending on microsatellite instability status of individual tumors [J]. Dis Colon Rectum, 2012, 55(2): 181-190.

[21] 蔣松松, 陳剛,鄭黎明,等.同時性多原發(fā)結(jié)腸癌誤診三例臨床分析[J].臨床誤診誤治，2016，29(1):21-24.