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    丹參多化學(xué)成分的UPLC-LTQ Orbitrap MS快速表征解析

    2018-06-23 03:14:20張馳張彩娟邱敏懿晉小雁邵遠(yuǎn)洋劉莉王敏盧彥冰王春國(guó)王學(xué)勇北京中醫(yī)藥大學(xué)北京0009貴陽(yáng)德昌祥藥業(yè)有限公司貴州貴陽(yáng)55000
    中醫(yī)藥學(xué)報(bào) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:萜類丹參酮酚酸

    張馳,張彩娟,邱敏懿,晉小雁,邵遠(yuǎn)洋,劉莉,王敏,盧彥冰,王春國(guó)*,王學(xué)勇*(.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 0009;.貴陽(yáng)德昌祥藥業(yè)有限公司,貴州 貴陽(yáng) 55000)

    丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)為唇形科植物丹參的干燥根及根莖,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,具有行氣止痛,溫腎散寒的功效[1],有“一味丹參,功同四物”之譽(yù)。丹參主要分布于河北、山西、陜西、山東、河南、江蘇、浙江、安徽、江西及湖南等地?,F(xiàn)代藥理研究表明丹參在心血管系統(tǒng)方面能夠改善微循環(huán),改善冠脈循環(huán),在血液系統(tǒng)方面能夠改善血液流變性,促進(jìn)組織修復(fù)和再生,臨床中丹參素在抗心肌梗死、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面具有確切療效,丹參注射液可用于治療冠心病、胸悶、心絞痛等疾病[2-7],因此研究其相應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)信息顯得非常有意義。

    近年來(lái),UPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)廣泛應(yīng)用于中藥及復(fù)方多成分的鑒定,通過(guò)高效液相色譜分離,利用高分辨串聯(lián)質(zhì)譜精確的相對(duì)分子質(zhì)量定性優(yōu)勢(shì),全面而快速對(duì)中藥化學(xué)成分進(jìn)行準(zhǔn)確鑒定。目前,丹參藥材中的化學(xué)成分主要分為脂溶性成分和水溶性成分,其中脂溶性成分主要是丹參酮類(鄰醌型和對(duì)醌型)。水溶性成分主要是丹酚酸類[8-13]。對(duì)于丹參藥材的化學(xué)成分分析和質(zhì)量控制,已經(jīng)進(jìn)行了大量研究,主要包括HPLC、HPLC-MS等分析手段[14-27]。LTQ Orbitrap MS是將線性離子阱質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜結(jié)合的雜交型質(zhì)譜儀,具有多種組合掃描模式,可以提供多達(dá)10級(jí)的結(jié)構(gòu)碎片信息和100 000以上的分辨率[28]。本研究運(yùn)用超高效液相色譜-線性離子阱/靜電場(chǎng)軌道阱組合式高分辨質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)系統(tǒng)分析了丹參中二萜類、酚酸類、醌類等化學(xué)成分,根據(jù)丹酚酸B、丹參酮IIA等標(biāo)準(zhǔn)品的碎片信息及質(zhì)譜裂解規(guī)律進(jìn)行快速篩查,并根據(jù)精確分子量及二級(jí)碎片信息分析共鑒定出70種化合物,進(jìn)一步豐富和細(xì)化了丹參有效成分信息特征。本研究結(jié)果可為丹參化學(xué)成分的分析提供一定參考,為丹參藥材品質(zhì)及質(zhì)量控制研究提供借鑒。

    1 儀器與試劑

    LTQ-Oribitrap XL線性離子阱-串聯(lián)靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜儀(美國(guó)Thermo Scientific公司產(chǎn)品),配有熱噴霧離子源(HESI)、Thermo Scientific Dionex Utimate 3000 UHPLC Plus Focused超高液相色譜系統(tǒng)(含二元梯度泵,自動(dòng)進(jìn)樣器,柱溫箱)、DAD檢測(cè)器、Millipore Synergy UV型超純水機(jī)(美國(guó)Millipore公司)、R200D型電子分析天平(十萬(wàn)分之一,德國(guó)Sartorius公司);SY-601型超級(jí)恒溫水浴(天津歐諾儀器儀表有限公司)、水為超純水,甲醇、甲酸、乙腈均為質(zhì)譜級(jí)。丹酚酸B(批號(hào)111562-200504,純度≥98%)購(gòu)買于中國(guó)食品藥品檢定研究院、丹參酮IIA(批號(hào)130602,純度≥98%)購(gòu)買于成都普菲德生物技術(shù)有限公司、原兒茶醛(批號(hào)110810-200506,純度≥98%)購(gòu)買于中國(guó)食品藥品檢定研究院、隱丹參酮(批號(hào)110852-200806,純度≥98%)購(gòu)買于中國(guó)食品藥品檢定研究院、二氫丹參酮I(批號(hào)13082317,純度≥98%)購(gòu)買于中國(guó)食品藥品檢定研究院。丹參藥材經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)王學(xué)勇教授鑒定其原植物為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)。

    2 方法

    2.1 標(biāo)準(zhǔn)品溶液配制

    精確稱取標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B 5.4 mg,原兒茶醛5.2 mg,二氫丹參酮I 5.4 mg,隱丹參酮4.9 mg,丹參酮IIA 4.9 mg,用甲醇溶解,并在10 mL容量瓶中定容至刻度,搖勻,得標(biāo)準(zhǔn)品溶液濃度分別為丹酚酸B 0.54 mg·mL-1,原兒茶醛0.52 mg·mL-1,二氫丹參酮I 0.54 mg·mL-1,隱丹參酮0.49 mg·mL-1,丹參酮IIA 0.49 mg·mL-1。過(guò)0. 45 μm微孔濾膜,備用。

    2.2 供試品溶液配制

    取丹參干燥藥材,進(jìn)行粉碎,精密稱取藥材粉末0.5 g,置于具塞錐形瓶中,精密加入75%甲醇溶液50 mL,進(jìn)行超聲提取30 min(功率:200 W;頻率:40 kHz),搖勻,溶液過(guò)濾,取上清。并經(jīng)微孔濾膜(0.45 μm)過(guò)濾,作為供試品溶液備用。

    2.3 色譜和質(zhì)譜條件

    2.3.1 色譜條件

    色譜柱:Waters ACQUITY UPLC BEH-Cl8柱(2.1 mm×50 mm,1.7 μm);流動(dòng)相A相為0.1%甲酸水溶液,B相為乙腈,色譜梯度洗脫,洗脫程序:0~1 min,4%B;1~2.5 min,4%~13%B;2.5~7.5 min,13%~22%B;7.5~8.5 min,22%~48%B;8.5~12 min,48%~60%B;12~13 min,60%~90%B;13~14 min,90%B。流速為0.4 mL/min,進(jìn)樣量2 μL,柱溫為35℃。

    2.3.2 質(zhì)譜條件

    HESI離子源,正、負(fù)離子檢出模式,離子源溫度350 ℃,電離源電壓4 KV,毛細(xì)管電壓:35 V,管透鏡電壓:110 V,鞘氣和輔助氣均為高純氮?dú)?純度>99.99%),鞘氣流速 40 arb,輔助氣流速:20 arb;數(shù)據(jù)采用傅里葉變換高分辨全掃方式(TF,F(xiàn)ull scan,Resolution 30000)數(shù)據(jù)依賴性(data-dependent acquisistion)ddMS2;母離子列表(Parent ion list)PIL-MS2。

    2.4 數(shù)據(jù)處理

    通過(guò)Xcalibur2.2和HighChem Mass frontier 7.0軟件,根據(jù)目標(biāo)化合物的相對(duì)分子量、同位素峰等信息判斷化合物的元素組成,在總結(jié)對(duì)照品的碎裂信息及文獻(xiàn)中相關(guān)信息并結(jié)合化合物的碎片信息,對(duì)相關(guān)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,并根據(jù)碎片裂解信息推測(cè)并鑒定相應(yīng)的化合物。

    3 結(jié)果

    根據(jù)軟件設(shè)定合適的閾值參數(shù),對(duì)正、負(fù)離子模式下采集到的總離子流圖進(jìn)行提取,獲得化合物準(zhǔn)離子分子峰信息,根據(jù)供試品的色譜保留時(shí)間、質(zhì)譜準(zhǔn)分子離子峰、碎片離子等信息并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)質(zhì)譜提供的準(zhǔn)確相對(duì)分子質(zhì)量計(jì)算化合物的精確分子式,再依據(jù)高能碰撞下碎片離子信息推測(cè)化學(xué)成分。本文從丹參質(zhì)譜正、負(fù)總離子圖中(如圖1和2)選擇離子響應(yīng)效果較明顯的峰,并根據(jù)保留時(shí)間及相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比,共鑒定出丹參類成分70種,其中二萜類成分有50種,包括對(duì)醌型二萜類、鄰醌型二萜類及內(nèi)酯型二萜類;酚酸類成分共鑒定出20種(結(jié)果見(jiàn)表1)。

    3.1 二萜類成分解析

    二萜類成分可分為鄰醌型二萜類,對(duì)醌型二萜類以及內(nèi)酯型二萜類。本實(shí)驗(yàn)共鑒定出二萜類成分50種。根據(jù)對(duì)照品丹參酮IIA的裂解碎片解析其裂解規(guī)律,在LTQ-Orbitrap MS中(R=30 000),正離子模式下丹參酮IIA準(zhǔn)分子離子峰為m/z 295.132 29[M+H]+,CID裂解后,在二級(jí)質(zhì)譜圖中出現(xiàn)碎片離子m/z 280、277、266、249、235、225、207、183等特征碎片離子。由圖3可知碎片離子m/z 280、277主要是丹參酮IIA失去小分子甲基、水形成的;由于丹參酮IIA存在未芳化的A環(huán),其容易失去一分子水,在二級(jí)譜圖中主要顯示出[M+H+18]+的質(zhì)譜峰,同時(shí)碎片離子m/z 266是由母離子失去醛基形成的;碎片離子m/z 277失去小分子-CO可形成碎片離子m/z 249。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn),推斷丹參酮IIA可能的裂解途徑如圖3和圖4所示。

    圖1 丹參正離子總離子圖

    圖2 丹參負(fù)離子總離子圖

    圖3 正離子模式下丹參酮IIA的二級(jí)質(zhì)譜圖

    圖4 正離子模式下丹參酮IIA的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

    根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品丹參酮IIA的裂解規(guī)律及碎片離子特征,運(yùn)用LTQ-Oribitrap MS軟件對(duì)丹參藥材中的化學(xué)成分進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,并結(jié)合高分辨質(zhì)譜精確分子量進(jìn)行鑒定。根據(jù)丹參酮IIA m/z 280、 m/z 277、m/z 249等特征碎片及化合物的結(jié)構(gòu)特征,核對(duì)相應(yīng)化合物的碎片裂解信息,對(duì)丹參中的二萜類成分進(jìn)行快速篩查與定性鑒別(表1所示1~50)。

    根據(jù)丹參質(zhì)譜的總離子圖進(jìn)行解析,4號(hào)峰在負(fù)離子模式下的二級(jí)質(zhì)譜圖中有m/z 280、 m/z 277、m/z 249等同丹參酮IIA有相似的碎片離子,推測(cè)其可能是與丹參酮IIA有相似結(jié)構(gòu)的化合物;根據(jù)其母離子m/z 295,且可以見(jiàn)到m/z 280的碎片離子,推測(cè)其可能是失去一分子甲基;碎片離子m/z 277可能是由于母離子失去一分子水獲得;4號(hào)峰中m/z 266、m/z 265信號(hào)比較強(qiáng)烈,推測(cè)其可能更容易失去一分子醛基。結(jié)合丹參酮IIA及丹參酮VI的結(jié)構(gòu)式發(fā)現(xiàn)丹參酮VI的結(jié)構(gòu)中更容易失去一分子醛基,故而推測(cè)其為丹參酮VI(二級(jí)質(zhì)譜圖如圖5)。

    圖5 丹參酮VI二級(jí)質(zhì)譜圖

    10號(hào)化合物中準(zhǔn)分子離子為m/z 277[M-H]-,同時(shí)也存在m/z 249、m/z 221、m/z 193等碎片離子, m/z 249的碎片是由基本母核失去一分子CO;m/z 221是由于碎片離子m/z 249丟失一分子CO,進(jìn)一步丟失一分子CO碎片,形成碎片離子m/z 193。根據(jù)其與丹參酮IIA具有相似的碎片離子以及相對(duì)分子量,推測(cè)其與丹參酮IIA具有相似的基本母核,根據(jù)其裂解規(guī)律推斷此化合物為次甲丹參醌(二級(jí)質(zhì)譜圖如圖6)

    圖6 次甲丹參醌二級(jí)質(zhì)譜圖

    表1 UPLC-LTQ Orbitrap MS鑒定丹參藥材二萜類及酚酸類成分

    續(xù)表1

    *標(biāo)記的為與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照鑒定的化合物

    3.2 酚酸類成分解析

    酚酸類成分在負(fù)離子模式下有較好的離子響應(yīng)。本研究從丹參的甲醇提取液中共鑒定出20種酚酸類成分。酚酸類成分在負(fù)離子模式下容易電離,根據(jù)酚酸類成分主要結(jié)構(gòu)類型,判斷其有失去-CO2、CO、H2O等中性碎片離子的特點(diǎn),并根據(jù)酚酸類成分的基本母核及碎片信息進(jìn)行相應(yīng)化合物的推斷。本實(shí)驗(yàn)共鑒定出酚酸類成分20種[30-31](表1所示51~70)。

    根據(jù)對(duì)照品丹酚酸B在負(fù)離子模式下的碎片裂解信息推斷其主要的裂解行為。對(duì)照品丹酚酸B的準(zhǔn)分子離子是m/z 717.1450111[M-H]-,CID裂解后,得到碎片離子m/z 537、519、493、457、377、339、321、295等特征碎片離子,其中碎片離子m/z 537是由母離子發(fā)生酯鍵斷裂失去C9H9O4得到的;m/z 493是由母離子失去C10H9O6得到;碎片離子m/z 519和m/z 321分別由分子離子峰失去C9H10O5和C9H10O5得到;分子離子峰m/z 339是由m/z 519失去C9H9O4得到的;m/z 295是由m/z339失去一分子-COOH得到的。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn),推斷丹酚酸B可能的裂解途徑如圖7和8[29]。

    圖7 負(fù)離子模式下丹酚酸B的二級(jí)質(zhì)譜圖

    圖8 負(fù)離子模式下丹酚酸B的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

    38號(hào)化合物的二級(jí)質(zhì)譜圖的碎片離子主要有m/z 179、169、153、135、123、109、73,其質(zhì)荷比為m/z 197,其中碎片離子m/z 179是由母離子失去一分子H2O得到的,進(jìn)一步丟失一分子CO2得到碎片離子m/z 135;m/z 169是由母離子失去CO得到,進(jìn)一步丟失-CH2O2得到碎片離子m/z 123;碎片離子m/z 153由分子離子峰失去一分子CO2得到。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn),推斷丹參素可能的裂解途徑如圖9和10。

    圖9 正離子模式下丹參素的二級(jí)質(zhì)譜圖

    圖10 正離子模式下丹參素的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

    52號(hào)化合物的二級(jí)質(zhì)譜圖同標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B的二級(jí)質(zhì)譜圖相似,均具有m/z 537、519、493、457、377等的碎片離子,且保留時(shí)間也與標(biāo)準(zhǔn)品一致,故而推斷此化合物為丹酚酸B,其二級(jí)質(zhì)譜圖如圖11所示。

    57號(hào)化合物其相對(duì)分子質(zhì)量為339,主要的碎片離子有m/z 321、m/z 295、m/z 280、m/z 185等。酚酸類成分極易失去CO、CO2、H2O,碎片離子m/z 321主要是由于母離子失去一分子H2O得到的;而m/z 295就是由m/z 339失去一分子-CO2得到的。根據(jù)其裂解方式及相對(duì)分子量推斷出此化合物為丹酚酸G,其二級(jí)質(zhì)譜圖如圖12所示。

    圖11 丹酚酸B二級(jí)質(zhì)譜圖

    圖12 丹酚酸G二級(jí)質(zhì)譜圖

    4 討論

    本研究首次利用UPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)對(duì)丹參中的化學(xué)成分進(jìn)行快速定性鑒別,共鑒定出丹參中的化合物70種,其中二萜類成分50種,為丹參化學(xué)成分的定性鑒別提供了一個(gè)快捷、高效的方法。相比較于趙新峰[32]在丹參的HPLC-ESI-MSn分析中,共鑒定出15種丹參化合物,本研究共鑒定出70種丹參化合物;對(duì)于沈建芳[33]等利用HPLC-MS鑒定出丹參酮類的成分11種,夏光惠[34]等對(duì)民間丹參代用品蕎麥地丹參進(jìn)行定性分析,共鑒定出丹參中二萜類成分16種,本研究利用LC-MS技術(shù)鑒定出二萜類成分50種,極大豐富了丹參藥材二萜類的化學(xué)指紋信息,為丹參后續(xù)研究與開(kāi)發(fā)奠定了重要的分析化學(xué)基礎(chǔ)。

    本研究所發(fā)掘出豐富的丹參化學(xué)成分信息,不僅為快速解析不同來(lái)源丹參質(zhì)量比較分析提供化學(xué)指紋具有重要意義,而且對(duì)于深入揭示“藥材好、藥才好”物質(zhì)機(jī)制有重要價(jià)值。此外,該項(xiàng)目成果在深入揭示丹參次生代謝活動(dòng),解析丹參功能基因調(diào)控機(jī)制,揭示藥材品質(zhì)形成規(guī)律,丹參優(yōu)良種質(zhì)資源評(píng)價(jià)等方面,具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價(jià)值。

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