奧美拉唑預(yù)防卒中后應(yīng)激性潰瘍出血療效的Meta分析

劉永輝，曾佩佩，高玉廣

卒中是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，臨床上分為缺血性卒中和出血性卒中。我國(guó)流行病學(xué)研究顯示，近年國(guó)內(nèi)急性卒中平均標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為116/10萬(wàn)，平均死亡率為81/10萬(wàn)[1]。應(yīng)激性潰瘍是卒中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有研究表明，一旦引起應(yīng)激性潰瘍出血（stress ulcer bleeding，SUB），病死率高達(dá)20%[2]。卒中后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究表示：其一方面與應(yīng)激時(shí)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，胃與十二指腸黏膜小血管收縮，血流灌注減少，黏膜缺血使黏膜上皮能量代謝障礙，黏膜屏障受到破壞有關(guān)；另一方面卒中損傷累及自主神經(jīng)中樞，通過(guò)腦干的傳導(dǎo)刺激胃腸道胃酸、胃蛋白酶分泌增加，從而加重應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[3]。

《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014》曾指出，對(duì)于卒中患者，若出現(xiàn)消化系統(tǒng)出血可使用抑酸藥物，但就如何防止SUB的發(fā)生，卻并未給出建議[4]。目前臨床上預(yù)防SUB的措施主要包括藥物預(yù)防及早期胃腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[5]。藥物預(yù)防主要集中在質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）。H2RA能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁3種藥物。而PPI能使胃黏膜血流量增加，并能抑制H+-K+-ATP酶的生物活性，從而減少胃酸分泌，臨床應(yīng)用最多的為奧美拉唑。在卒中患者中，尚缺乏評(píng)價(jià)抑酸藥物預(yù)防SUB作用的研究，對(duì)于哪種藥物預(yù)防卒中后SUB效果更好尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)奧美拉唑與H2RA預(yù)防卒中后SUB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為防治卒中后SUB提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英語(yǔ)和中文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)制定的卒中診斷要點(diǎn)或世界衛(wèi)生組織的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，排除有消化道潰瘍史、上消化道出血史患者。病情穩(wěn)定，意識(shí)清晰，簽署知情同意書(shū)，治療期間禁止服用非甾體類(lèi)抗炎藥，且禁食動(dòng)物血制品、鉍劑、鐵劑等影響療效判斷的食物。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用奧美拉唑+基礎(chǔ)藥物治療，對(duì)照組單給予基礎(chǔ)藥物治療或H2RA聯(lián)合基礎(chǔ)藥物治療，基礎(chǔ)治療為控制血管危險(xiǎn)因素、維持水電解質(zhì)平衡、支持對(duì)癥等治療，治療組與對(duì)照組基礎(chǔ)治療相同。給藥途徑限制為靜脈滴注，藥物治療療程及劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) SUB發(fā)生率、死亡率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Co c h r a n e、PubMed、Embase、CNKI、WanFang和VIP，時(shí)限限定為創(chuàng)庫(kù)至2016年5月，檢索詞包括“卒中”“腦出血”“腦梗死”“應(yīng)激性潰瘍”“奧美拉唑”“洛賽克”“brain stroke”“cerebral hemorrhage”“cerebral infarction”“omeprazole”“stress ulcer bleeding”。并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索要點(diǎn)制定相應(yīng)的檢索策略檢索文獻(xiàn)。中文檢索策略為：

#1：缺省狀態(tài)下“腦出血”or“腦梗死”or“卒中”

#2：缺省狀態(tài)下“應(yīng)激性潰瘍出血”

#3：#1 and #2

#4：主題詞“奧美拉唑”or“洛賽克”

#5：#3 and #4

英文檢索策略列舉PubMed：

#1："cerebral hemorrhage"[mesh]or "cerebral hemorrhage"[all field]or"cerebral infarction"[all field]or "cerebral infarction"[all field]or "brain stroke"[all field]or "brain stroke"[all field]

#2："stress ulcer bleeding"[mesh]or"stress ulcer bleeding"[all field]

#3：#1 and #2

#4："o m e p r a z o l e"[m e s h]o r"omeprazole"[all field]

#5：#3 and #4

1.3 資料的提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過(guò)制定數(shù)據(jù)與資料提取表提取相應(yīng)的資料與數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)的基本特征、文獻(xiàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法、隨機(jī)化隱藏、失訪退出）、干預(yù)措施實(shí)施情況、結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)，再相互核查數(shù)據(jù)，如有分歧則通過(guò)討論或通過(guò)第3位研究者的意見(jiàn)協(xié)商解決。采用Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，所納入試驗(yàn)均為計(jì)數(shù)資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計(jì)量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，α=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時(shí)，各研究結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，對(duì)可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若亞組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。用漏斗圖分析分析各試驗(yàn)的發(fā)表偏倚性。

根據(jù)不同試驗(yàn)間的臨床異質(zhì)性，可分為幾個(gè)亞組進(jìn)行分析：①奧美拉唑+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較中，鑒于臨床不同的奧美拉唑給藥劑量，其試驗(yàn)結(jié)果可能不同，故按不同的奧美拉唑給藥劑量分亞組進(jìn)行分析；②奧美拉唑+常規(guī)治療與H2RA+常規(guī)治療比較，鑒于不同的H2RA制劑，其試驗(yàn)結(jié)果可能不同，故按H2RA制劑不同分亞組進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出578篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)4篇，首先通過(guò)Endnote軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)195篇，再閱讀文章題目及摘要，排除非臨床試驗(yàn)、無(wú)對(duì)照試驗(yàn)、數(shù)據(jù)無(wú)法提取的研究，剩余22篇文獻(xiàn)獲取全文，閱讀全文后排除2篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1篇文獻(xiàn)給藥途徑為胃管給藥，1篇文獻(xiàn)干預(yù)措施為口服奧美拉唑腸溶膠囊，1篇英文文獻(xiàn)研究對(duì)象為腦出血術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)室患者，病情危重，以上5篇文獻(xiàn)均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入17個(gè)試驗(yàn)[9-25]。共1739例患者。

2.2 納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及一般情況 17篇文獻(xiàn)中[9-25]，除了文獻(xiàn)[9]明確提到使用隨機(jī)數(shù)字法和文獻(xiàn)[23]明確提及按入院先后順序隨機(jī)分組外，其他文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)方法，且所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法和失訪/退出情況，Jadad評(píng)分為1～2分。納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

2.3 療效比較

2.3.1 奧美拉唑+常規(guī)治療vs常規(guī)治療

2.3.1.1 SUB的發(fā)生率 11個(gè)試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的SUB發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.1，95%CI0.06～0.14，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規(guī)治療卒中后SUB的發(fā)生率較單用常規(guī)治療低。各研究間不存在發(fā)表偏倚。

進(jìn)一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的SUB發(fā)生率，4個(gè)試驗(yàn)奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[9，12-14]，7個(gè)試驗(yàn)奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[10-11，15-19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.88），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為5.45%，對(duì)照組為34.76%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.11，95%CI0.06～0.18，P＜0.00001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.46），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為5.80%，對(duì)照組為41.82%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.09，95%CI0.05～0.15，P＜0.00001）。奧美拉唑不同給藥劑量間無(wú)異質(zhì)性。

2.3.1.2 病死率 奧美拉唑+常規(guī)治療與單用常規(guī)治療比較，5個(gè)試驗(yàn)報(bào)告了患者的病死率[13-14，16-17，19]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.17，95%CI0.09～0.33，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規(guī)藥物治療卒中患者，其病死率較單用常規(guī)藥物治療低。

進(jìn)一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的死亡率，2個(gè)試驗(yàn)奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[13-14]，3個(gè)試驗(yàn)奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[16-17，19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.73），奧美拉唑組死亡率為8.79%，對(duì)照組為35.56%，兩組間死亡率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.16，95%CI0.07～0.39，P＜0.0001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.75），奧美拉唑組SUB的發(fā)生率為4.96%，對(duì)照組為21.67%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.19，95%CI0.07～0.48，P=0.0004）。奧美拉唑不同給藥劑量間不存在異質(zhì)性。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.3.2 奧美拉唑+常規(guī)治療SUB的發(fā)生率與H2RA+常規(guī)治療比較 奧美拉唑+常規(guī)治療與H2RA+常規(guī)治療對(duì)比中，8篇文獻(xiàn)提供了卒中后患者SUB發(fā)生率的資料[10，19-25]，Meta分析結(jié)果顯示，兩組間的SUB發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.24，95%CI0.15～0.38，P＜0.00001）。提示奧美拉唑預(yù)防卒中后患者SUB的發(fā)生率較H2RA低。

進(jìn)一步亞組分析奧美拉唑與不同的H2RA制劑對(duì)比的SUB發(fā)生率，其中5篇文獻(xiàn)對(duì)照組H2RA為西咪替丁[20-24]，1篇文獻(xiàn)對(duì)照組H2RA為法莫替丁[25]，1篇文獻(xiàn)對(duì)照組H2RA為雷尼替丁[10]，1篇文獻(xiàn)有兩個(gè)H2RA對(duì)照組，分別為西咪替丁和法莫替丁[19]，因此分為西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁3個(gè)亞組進(jìn)行分析。Meta分析顯示，西咪替丁亞組中各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79），奧美拉唑試驗(yàn)組SUB的發(fā)生率為8.66%，西咪替丁對(duì)照組為31.53%，兩組間SUB的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.19，95%CI0.11～0.33，P＜0.00001）。法莫替丁亞組中各試驗(yàn)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.66），奧美拉唑試驗(yàn)組SUB的發(fā)生率為5.05%，法莫替丁對(duì)照組為5.88%，兩組間SUB的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.84，95%CI0.25～2.86，P=0.78）。不同H2RA制劑對(duì)照組間無(wú)異質(zhì)性。

3 討論

從目前Meta分析結(jié)果來(lái)看，奧美拉唑防治卒中后患者，其SUB的發(fā)生率及病死率較空白對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與H2RA比較，其SUB的發(fā)生率及病死率較H2RA對(duì)照組低。因此，預(yù)防性使用奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發(fā)生率及病死率，且效果優(yōu)于H2RA。

但是《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014》、《美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)缺血性卒中治療指南2013》和《歐洲缺血性卒中治療指南2008》中均未能找到對(duì)卒中患者預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥物的依據(jù)，是否將抑酸藥物作為卒中患者常規(guī)用藥以預(yù)防SUB的發(fā)生仍存在爭(zhēng)議，如果對(duì)每位患者進(jìn)行預(yù)防性給藥，顯然缺乏科學(xué)依據(jù)。有研究曾指出，對(duì)急性卒中患者進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如存在高危因素，應(yīng)早期開(kāi)始應(yīng)用抑酸藥物[26]。我國(guó)制定的應(yīng)激性潰瘍防治建議中提出其高危人群包括：年齡≥65歲；嚴(yán)重全身性感染；嚴(yán)重創(chuàng)傷；重度黃疸，合并凝血機(jī)制障礙；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑和胃腸外營(yíng)養(yǎng)患者；1周內(nèi)有潰瘍病史者[27]。因此，對(duì)急性卒中患者進(jìn)行SUB危險(xiǎn)因素評(píng)估，若存在高危因素，可預(yù)防性使用抑酸藥物。

由于本次研究存在一定的局限性，所納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量均不高，均未報(bào)告隨機(jī)分組的方法及分配方案的隱藏，未提及盲法的使用，鑒于研究人員的主觀性，不能排除研究存在選擇性實(shí)施及測(cè)量性偏倚。所有試驗(yàn)均為報(bào)道失訪退出情況，1個(gè)試驗(yàn)描述治療組使用奧美拉唑后1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)皮癢，對(duì)照組使用西咪替丁后2例出現(xiàn)頭暈，2例出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)觀察處理后癥狀均消失[22]；8個(gè)試驗(yàn)提及未出現(xiàn)不良事件[10，12，14，16-17，19-20，23]；其余8個(gè)試驗(yàn)均未提及不良事件情況，故不能對(duì)藥物的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發(fā)生率及病死率，但由于研究的局限性，暫不能對(duì)奧美拉唑預(yù)防卒中后患者SUB發(fā)生率及病死率的有效性及安全性得出可靠的結(jié)論，尚需要開(kāi)展更多設(shè)計(jì)合理的大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以證實(shí)其療效及安全性。

[1]吳兆蘇，姚崇華，趙東.我國(guó)人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志，2003，24（3）：236-239.

[2]WANG C，HAN J，XIAO L，et al.Efficacy of vasopressin/terlipressin and somatostatin/octreotide for the prevention of early variceal rebleeding after the initial control of bleeding：a systematic review and meta-analysis[J].Hepatol Int，2015，9（1）：120-129

[3]陳志軍，葉蘭芬，彭宙，等.探討重型顱腦損傷后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制及防治措施[J].中外醫(yī)療，2013，32（23）：20-22.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[5]石劍鋒.應(yīng)激性潰瘍防治的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（1）：166-167.

[6]各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[7]WOOD P H.Appreciating the consequences of disease：the international classification of impairments，disabilities，and handicaps[J].WHO Chron，1980，34（10）：376-380.

[8]劉建平，夏蕓.中文期刊發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)綜述或Meta-分析文章的質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（4）：306-311.

[9]滿曉輝，王琳.奧美拉唑用于預(yù)防腦出血并上消化道出血的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（23）：89-90.

[10]胡義平，陳明建.奧美拉唑與雷尼替丁用于預(yù)防高血壓并發(fā)腦出血術(shù)后應(yīng)激性潰瘍出血的臨床研究[J].新醫(yī)學(xué)，2001，32（10）：598-599.

[11]陳素芳.奧美拉唑預(yù)防高血壓腦卒中潰瘍出血60例觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2013，17（14）：1789-1790.

[12]王英俊.奧美拉唑預(yù)防急性腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血的臨床觀察[J].現(xiàn)在中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（4）：578.

[13]黃永峰.奧美拉唑預(yù)防急性腦出血并發(fā)應(yīng)激性消化道出血的效果觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2004，17（10）：1166-1167.

[14]余建國(guó).奧美拉唑預(yù)防腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（4）：352-353.

[15]付文亭，邵長(zhǎng)娟，李清.奧美拉唑預(yù)防自發(fā)性腦出血并發(fā)上消化道出血的臨床觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2009，19（220）：19.

[16]陳衛(wèi)東，李杰，黃萬(wàn)景.洛賽克針劑預(yù)防腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血臨床觀察[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，27（4）：486-487.

[17]閆春玲.洛賽克針劑預(yù)防腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血臨床觀察[J].河北職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，19（5）：438-439.

[18]馮瑞晶.早期應(yīng)用奧美拉唑預(yù)防腦出血并發(fā)應(yīng)急性潰瘍出血的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（17）：161-162.

[19]王海濤，李志偉，殷春明，等.早期應(yīng)用抑酸藥預(yù)防急性腦血管病后應(yīng)激性潰瘍出血的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（9）：4369-4370.

[20]郭艷青，王前進(jìn).奧美拉唑治療急性重型腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（9）：217-218.

[21]李秀針.奧美拉唑治療腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（9）：74-75.

[22]王家松，郭建選，胡文立.洛賽克與甲氰咪胍預(yù)防腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血的療效比較[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，28（4）：362-363.

[23]張兆芳.洛賽克預(yù)防急性腦出血并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（15）：2061-2062.

[24]黃文勝，耿學(xué)敬.洛賽克治療急性腦血管病并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血臨床觀察[J].臨床薈萃，1997，12（5）：234.

[25]朱旭星，王光助，應(yīng)光榮，等.抑酸藥預(yù)防高血壓腦出血并發(fā)胃腸出血116例[J].世界華人消化雜志，2002，10（8）：987.

[26]隗茂蕓，劉芳.急性腦卒中后抑酸藥預(yù)防性應(yīng)用情況調(diào)查和循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2011，20（5）：286-290.

[27]中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（14）：1000-1001.