高低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后上肢痙攣的對照研究

秦茵，劉閱，郭小平，張長龍，張寅鑫，吳基偉，胡志宏，劉敏華，鄭穎，劉小英

卒中后肢體痙攣是影響患者運(yùn)動功能恢復(fù)的主要因素，也是臨床卒中康復(fù)治療的難點(diǎn)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性腦神經(jīng)調(diào)控與治療技術(shù)，產(chǎn)生的磁效應(yīng)如磁自旋、量子和大分子效應(yīng)可對神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響，神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度發(fā)生改變，從而促進(jìn)樹突再生，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，誘發(fā)大腦神經(jīng)生理活動改變[1]，為卒中后痙攣性偏癱的治療開辟了新領(lǐng)域。但是目前國內(nèi)外的同類研究報(bào)道較少，臨床療效存在較大的爭議，甚至互相矛盾[2-6]，這給臨床應(yīng)用帶來了一定的困擾。本研究旨在探討rTMS在卒中后痙攣性偏癱治療中的應(yīng)用價(jià)值，并分析高頻和低頻兩種頻率rTMS治療痙攣患者的療效差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2015年6月-2018年2月福州總醫(yī)院中醫(yī)理療科、神經(jīng)內(nèi)科收治的卒中后痙攣性偏癱患者60例，隨機(jī)分為高頻rTMS組、低頻rTMS組和假刺激組，每組20例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診為腦梗死或腦出血。②符合卒中后痙攣性偏癱診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：臨床表現(xiàn)為偏側(cè)肢體癱瘓，呈痙攣性，關(guān)節(jié)僵硬或屈曲困難；肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，病理反射引出或不引出。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②首次發(fā)病，且病程在1～12個月；③均為單側(cè)癱瘓，且上肢為屈曲型痙攣性癱瘓，Brunnstrom分級Ⅱ～Ⅳ期；④肘屈肌改良Ashworth痙攣量表（modified Ashworth scale，MAS）評分：Ⅰ≤MAS≤Ⅲ；⑤年齡20～75歲；⑥生命體征平穩(wěn)；⑦簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有意識障礙者及嚴(yán)重失語者；②有癲癇及癲癇家族史以及既往精神異常者；③既往有其他神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)疾病史，影響患側(cè)肢體運(yùn)動功能者；④有腦外傷及嚴(yán)重心臟病史如心房顫動等；⑤患者體內(nèi)有金屬植入物如起搏器等；⑥同時(shí)服用其他具有骨骼肌松弛作用的藥物者。

本研究采用隨機(jī)、對照、結(jié)局評價(jià)者盲法設(shè)計(jì)。采用隨機(jī)數(shù)字序列將合格入組患者隨機(jī)分配到高頻rTMS組、低頻rTMS組和假刺激組。指定一名不參與患者入組和治療工作的評估人員對三組患者進(jìn)行評估，對結(jié)局指標(biāo)評定人員實(shí)施盲法。三組患者的性別、年齡、發(fā)病部位等一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。

表1 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者一般情況比較

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)康復(fù)治療 痙攣康復(fù)治療的原則是抑制痙攣和異常的運(yùn)動模式，促進(jìn)關(guān)節(jié)產(chǎn)生分離運(yùn)動及正常的運(yùn)動模式。具體訓(xùn)練內(nèi)容包括：①良肢位擺放：臥位，站立下采取抗痙攣體位；②關(guān)節(jié)被動運(yùn)動：上肢各關(guān)節(jié)緩慢，全范圍被動活動；③肌肉牽張訓(xùn)練：緩慢、持續(xù)牽拉痙攣肌肉；④肌力訓(xùn)練：對痙攣肌的拮抗肌進(jìn)行主動肌力訓(xùn)練；⑤神經(jīng)發(fā)育療法：利用Bobath技術(shù)中的反射抑制模式、神經(jīng)肌肉本體促進(jìn)技術(shù)（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）中的對角線運(yùn)動模式以及Brunnstrom技術(shù)中的原始反射等技術(shù)矯正異常模式；⑥作業(yè)治療：上肢精細(xì)運(yùn)動、輔助器具應(yīng)用、進(jìn)食、洗漱等日常生活活動（activities of daily living，ADL）能力訓(xùn)練?？祻?fù)訓(xùn)練40分鐘/次，5天/周，共8周。

1.2.2 rTMS治療 采用英國Magstim公司生產(chǎn)Magstim RAPID2型經(jīng)顱磁刺激儀，刺激線圈為“8”字形，直徑70 mm。治療前先測定M1區(qū)皮層運(yùn)動閾值（motor threshold，MT），患者全身放松，安靜坐位，將電極片置于大魚際肌腹側(cè)，刺激對應(yīng)大腦半球M1區(qū)，連續(xù)10次電刺激中運(yùn)動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）波幅＞50 μV，不少于5次的最小刺激強(qiáng)度為MT，找到最佳刺激位點(diǎn)，將線圈分別定位在健側(cè)或患側(cè)M1區(qū)進(jìn)行靶點(diǎn)刺激，rTMS期間給患者佩戴耳塞。治療中嚴(yán)格按照rTMS指南進(jìn)行，嚴(yán)密觀察治療中患者有無不良反應(yīng)。三組患者治療1次/天，5次/周，共治療8周。低頻rTMS組：1 Hz，刺激部位為健側(cè)初級皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)（M1），刺激強(qiáng)度為90%MT，每個序列10個脈沖，總共1200個脈沖，序列間隔時(shí)間為2 s，總共治療時(shí)間為24 min。高頻rTMS組：10 Hz，刺激部位為患側(cè)初級皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)（M1），刺激強(qiáng)度為80%MT，每個序列15個脈沖，共100個序列，序列間隔10 s，共1500個脈沖，治療時(shí)間20 min[8]。假刺激組：使用與高頻rTMS組相同的治療參數(shù)，但刺激線圈平面與頭部垂直，治療時(shí)患者僅能聽到“啪”聲。

1.3 療效觀察指標(biāo) 治療前、治療8周結(jié)束時(shí)由同一位高年資的康復(fù)治療師對三組患者進(jìn)行以下三項(xiàng)指標(biāo)評定。（1）MAS：對肘屈肌進(jìn)行肌張力評定，共分為0、Ⅰ、Ⅰ＋、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，為便于統(tǒng)計(jì)將分值分別對應(yīng)換算為0、1、2、3、4、5分。分值越高，痙攣程度越嚴(yán)重[9]。（2）Fugl-Meyer運(yùn)動功能評定量表中上肢運(yùn)動功能測試部分（upper extremities motor function test of Fugl-Meyer movement assessment，U-FMA）：采用U-FMA量表評估卒中患者上肢運(yùn)動能力，U-FMA包括了肩、肘、腕、手4個部位共9部分27個項(xiàng)目：①上肢反射活動；②上肢屈肌協(xié)同運(yùn)動；③上肢伸肌協(xié)同運(yùn)動；④伴有共同運(yùn)動的活動；⑤選擇性分離運(yùn)動；⑥肱二頭肌及肱三頭肌的正常反射活動；⑦腕關(guān)節(jié)穩(wěn)定性；⑧手指屈伸的抓握和捏力；⑨手的速度和協(xié)調(diào)能力。每個項(xiàng)目最低得分為0分，最高得分為2分，總分66分[10-11]，得分越高，反映運(yùn)動功能越好。（3）改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）：ADL能力是評定康復(fù)療效最為重要的指標(biāo)之一，即可評定治療前后的功能狀況，又可預(yù)測治療效果及預(yù)后。MBI是目前臨床上應(yīng)用最廣、研究最多的一種ADL能力評定方法，總分為100分，得分越高，獨(dú)立性越強(qiáng)，依賴性越小[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)結(jié)果。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示。各組間差異比較采用單因素方差分析，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料間比較用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后MAS各級評分比較 治療前三組患者M(jìn)AS各級評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。經(jīng)8周治療，三組患者M(jìn)AS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比假刺激組MAS評分顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間MAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.2 三組患者治療前后U-FMA評分比較 治療前三組患者U-FMA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。經(jīng)8周治療后，三組患者U-FMA評分均較治療前明顯提高（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比假刺激組U-FMA評分顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間U-FMA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 三組患者治療前后MBI評分比較 治療前，三組患者M(jìn)BI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），三組間具有可比性。經(jīng)8周治療，三組患者M(jìn)BI評分均較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比對照組MBI評分顯著提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間無顯著性差異（P＞0.05）（表4）。

3 討論

有關(guān)痙攣的定義一直處在調(diào)整之中[13]。目前廣泛接受的是James W Lance[14]于1980年關(guān)于痙攣的定義：一種以速度依賴為特征的張力性牽張反射增高（肌張力），是上運(yùn)動神經(jīng)元綜合征的組成之一。為了臨床實(shí)踐和臨床科研有更好的相關(guān)性，痙攣協(xié)會于2006年賦予痙攣一個新的定義：痙攣是上運(yùn)動神經(jīng)元損傷引起的間斷或持續(xù)的骨骼肌不自主的過度運(yùn)動，且涉及包括反射在內(nèi)的一切不自主運(yùn)動。目前痙攣也沒有一個非常準(zhǔn)確的定義，這也說明了痙攣機(jī)制的復(fù)雜性：由于卒中后上運(yùn)動神經(jīng)元損害造成脊髓反射調(diào)控能力的缺失，以及脊髓反射控制平衡被打破，導(dǎo)致脊髓反射的興奮性增高出現(xiàn)痙攣[15]。Sheng Li[16]指出卒中后運(yùn)動功能的恢復(fù)主要依賴大腦皮層功能重塑，而皮層重塑時(shí)適應(yīng)不良會造成網(wǎng)狀脊髓束過度興奮，導(dǎo)致痙攣的發(fā)生。因此，理論上提高大腦患側(cè)半球興奮性或降低健側(cè)半球興奮性，重新恢復(fù)雙側(cè)大腦半球間平衡狀態(tài)的治療，是改善卒中后痙攣狀態(tài)的有效方法。

表2 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后MAS評分比較

表3 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后U-FMA評分比較

表4 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后MBI比較

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會電休克與神經(jīng)刺激學(xué)組于2018年發(fā)布的《重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療專家共識》中對于卒中的運(yùn)動功能障礙治療，rTMS在臨床中的治療方案作為Ⅱ、Ⅲ級證據(jù)臨床推薦：高頻rTMS刺激受累側(cè)皮層運(yùn)動區(qū)或低頻rTMS刺激健側(cè)皮層運(yùn)動區(qū)，用于治療卒中后運(yùn)動功能障礙[17]。rTMS可看作是一種無電極電刺激，磁場充當(dāng)線圈和大腦中感應(yīng)電流間的中介，電和磁共同作用產(chǎn)生聯(lián)合效應(yīng)，使rTMS通過長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）對神經(jīng)遞質(zhì)及突觸可塑性發(fā)揮作用。但rTMS治療痙攣的臨床療效始終存在爭議[18-19]。Silvana Carla Barros Galv?o等[20]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)對卒中后慢性期痙攣患者進(jìn)行4周治療并隨訪4周，發(fā)現(xiàn)與單純康復(fù)治療相比，1 Hz rTMS可更有效緩解卒中后痙攣。J.Málly等[21]發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練效果不佳的卒中后多年肢體痙攣患者，經(jīng)1 Hz rTMS治療后痙攣和四肢運(yùn)動功能得到顯著改善。而Seiji Etoh等[22]的隨機(jī)雙盲交叉研究中發(fā)現(xiàn)，1 Hz rTMS可顯著提高痙攣患者上肢運(yùn)動功能，但未有效緩解上肢痙攣。Amanda McIntyre等[23]的Meta分析中表示，兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)rTMS對腕部痙攣有效改善。目前支持rTMS改善卒中后痙攣的證據(jù)仍有限。

本研究發(fā)現(xiàn)利用高頻rTMS患側(cè)和低頻rTMS健側(cè)分別對卒中后上肢痙攣患者進(jìn)行為期8周的治療，與治療前相比，治療后三組患者上肢MAS、U-FMA和MBI評分均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明高頻rTMS和低頻rTMS治療卒中后痙攣性偏癱均可有效降低患側(cè)上肢痙攣程度，提高患肢運(yùn)動功能及ADL能力。分析其機(jī)制可能為：低頻rTMS刺激健側(cè)大腦半球M1區(qū)可以抑制皮層興奮性，高頻rTMS刺激患側(cè)M1區(qū)可以易化皮層興奮性[24]，重建兩側(cè)交互性半球間抑制平衡，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)可塑性，從而促進(jìn)卒中患者腦神經(jīng)功能的恢復(fù)。本課題治療后組間比較，高頻組和低頻組比對照組的上肢MAS、U-FMA和MBI評分改善更明顯；但低頻組和高頻組上肢MAS、U-FMA和MBI評分比較無顯著差別。雖然高頻和低頻rTMS治療卒中后上肢痙攣均有顯著療效，但二者療效比較無差異。影響rTMS臨床療效的原因有很多，包括刺激頻率、部位、強(qiáng)度、時(shí)間、脈沖以及周期等等，其中刺激頻率是影響rTMS療效的主要參數(shù)[25]。本研究的結(jié)果可能受干預(yù)時(shí)間較短、樣本量較小影響，需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然在有限的rTMS治療卒中后肢體痙攣的研究中大多數(shù)顯示了積極的治療作用，但大多缺乏大樣本數(shù)據(jù)、隨機(jī)對照試驗(yàn)以及隨訪研究；大部分研究中存在有效刺激參數(shù)的選擇、刺激靶點(diǎn)的精準(zhǔn)定位以及有效、安全干預(yù)時(shí)機(jī)的把握等諸多問題，相信隨著rTMS在臨床神經(jīng)康復(fù)學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和精神心理學(xué)等諸多領(lǐng)域研究探索的深入，磁刺激技術(shù)本身的深化和完善，rTMS將成為一種新的、治療卒中后功能障礙的物理療法。

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