住院期間他汀類(lèi)藥物治療對(duì)伴有慢性腎臟病的急性缺血性卒中患者短期卒中復(fù)發(fā)的影響

呂微，姜勇，張心邈，荊京，孟霞，周脈耕

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）和缺血性卒中是患者全因死亡率和心血管事件發(fā)生率較高的常見(jiàn)疾病，兩種疾病經(jīng)常一起發(fā)生并相互影響。伴有CKD的急性缺血性卒中患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-4]，他汀類(lèi)藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二醇輔酶還原酶抑制劑，被推薦用于缺血性腦血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防[5-6]。研究表明，住院期間使用他汀類(lèi)藥物可改善缺血性卒中患者的預(yù)后[7-8]。

近年來(lái)，很多研究開(kāi)始關(guān)注他汀類(lèi)藥物在CKD患者中的使用效果[9-13]。前期在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）領(lǐng)域的研究表明，他汀類(lèi)藥物在減少CKD患者的心血管事件方面是有效的[10，14-15]。雖積極降低膽固醇水平預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）試驗(yàn)顯示，他汀類(lèi)藥物能改善腎功能，預(yù)防缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降[16]，但是他汀類(lèi)藥物對(duì)伴有CKD的缺血性卒中患者卒中復(fù)發(fā)的二級(jí)預(yù)防研究較少。卒中指南也未提及他汀類(lèi)藥物治療不同腎臟功能急性缺血性卒中患者的明確建議[5]。因此，我們通過(guò)中國(guó)國(guó)家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究，探討伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物與短期卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)與樣本量 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于CNSR研究中無(wú)他汀類(lèi)藥物治療史的缺血性卒中患者，關(guān)于CNSR研究的設(shè)計(jì)及科學(xué)性等詳細(xì)資料已經(jīng)發(fā)表[17]。CNSR是一項(xiàng)全國(guó)多中心、前瞻性登記研究，研究周期為2007年9月-2008年8月，覆蓋全國(guó)27個(gè)省、4個(gè)直轄市的132家醫(yī)院，共連續(xù)入組22 216例卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者，依據(jù)世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，通過(guò)腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診急性缺血性卒中患者，該研究通過(guò)了北京天壇醫(yī)院及所有參研醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其法定代理人均簽署了知情同意書(shū)。

本研究選取首次發(fā)病的缺血性卒中患者，排除既往使用他汀類(lèi)藥物及缺失基線(xiàn)血清肌酐測(cè)定和3個(gè)月隨訪(fǎng)的患者，住院期間規(guī)律服用他汀類(lèi)藥物患者，無(wú)論藥物類(lèi)型或劑量，均分配至使用他汀藥物組，其他患者分配至未使用他汀藥物組[19]。

1.2 數(shù)據(jù)收集 經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師通過(guò)面對(duì)面訪(fǎng)視收集患者的人口學(xué)資料、心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、血脂異常、心房顫動(dòng)）、入院時(shí)血脂情況、卒中嚴(yán)重程度、卒中分型以及住院期間的治療等信息[20]。使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）在患者入院時(shí)進(jìn)行神經(jīng)功能檢查，評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能?chē)?yán)重程度。依據(jù)前期研究報(bào)道[21-22]，將缺血性卒中分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型、心源性栓塞型與其他。采集患者晨起空腹靜脈血液標(biāo)本并送實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，血脂異常包括高總膽固醇水平（total cholesterol，TC）≥5.18 mmol/L，高甘油三酯水平（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L，低高密度脂蛋白膽固醇水平（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）男性＜1.03 mmol/L或女性＜1.30 mmol/L，高低密度脂蛋白膽固醇水平（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥2.59 mmol/L。所有患者均完成3個(gè)月中心化電話(huà)隨訪(fǎng)，由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的隨訪(fǎng)人員依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化操作流程進(jìn)行，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括患者卒中復(fù)發(fā)等結(jié)局情況。

1.3 腎臟功能定義 采用Jaffe方法對(duì)血清肌酐水平進(jìn)行測(cè)定，eGFR采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）計(jì)算，中國(guó)人群調(diào)整系數(shù)為1.1[23]。本研究的eGFR計(jì)算方法與既往研究保持一致[24-26]，eGFRCKD-EPI（CN）=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（如為女性）×1.1。SCr為血清肌酐，女性：k=0.7，α=-0.329；男性：k=0.9，α=-0.411；min代表SCr/k的最小值或1，max代表SCr/k的最大值或1；CN指適用于中國(guó)的計(jì)算方程，即China。根據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量（National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-KDOQI）指南[24，27-28]，將患者分為三組：正常腎功能組[eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）]、輕度CKD組[60 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）]和中度CKD組[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SAS 9.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。滿(mǎn)足正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用（）表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，三組間的比較采用方差分析，不滿(mǎn)足正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位距）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析；采用多因素Logistic回歸分析不同腎功能組患者住院期間他汀類(lèi)藥物治療與3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，以未使用他汀藥物組為參考，計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和比值比（odds ratios，OR）。Model 1校正年齡和性別；Model 2校正年齡、性別、人口學(xué)信息、心血管危險(xiǎn)因素、血脂、入院NIHSS評(píng)分和卒中分型；Model 3校正年齡、性別、人口學(xué)信息、心血管危險(xiǎn)因素、血脂、入院NIHSS評(píng)分、卒中分型和住院期間治療。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 本研究納入和排除患者的基線(xiàn)特征比較

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征 CNSR研究共納入首發(fā)缺血性卒中，且無(wú)他汀藥物服藥史的患者8029例，排除缺失基線(xiàn)血清肌酐測(cè)定和3個(gè)月隨訪(fǎng)的患者2078例，本研究共納入合格病例5951例。平均年齡為（64.4±12.8）歲，女性占38.3%。分析結(jié)果顯示，納入和排除患者心血管疾病和入院NIHSS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他基線(xiàn)信息的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

納入本研究的5951例患者中，腎功能正?；颊邽?125例（52.5%），輕度CKD患者為2177例（36.6%），中度CKD患者為649例（10.9%）。分析結(jié)果顯示，三組患者年齡、性別、吸煙、酗酒、疾病史（糖尿病、高血壓、心血管疾病和心房顫動(dòng)）、HDL-C、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、低分子肝素治療急性卒中試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型、住院期間服用藥物（抗血小板藥、降糖藥、降壓藥和他汀藥物）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

與正常腎功能組和輕度CKD組比較，中度CKD組患者平均年齡更高，女性、吸煙者、有心血管危險(xiǎn)因素（糖尿病、高血壓、心血管疾病和心房顫動(dòng)）者、住院期間服用降糖和降壓藥物患者所占比例更高，HDL-C平均水平、入院NIHSS評(píng)分更高，酗酒者、服用抗血小板藥物患者所占比例更低（表2）。

在5951例患者中，2595例（43.6%）患者卒中后住院期間使用他汀類(lèi)藥物，在腎功能正常的患者中，有45.7%的患者在院期間使用他汀，輕度CKD患者42.0%，中度CKD患者39.0%。使用與未使用他汀藥物患者的基線(xiàn)資料比較見(jiàn)表3。

表2 中度CKD組、輕度CKD組和正常腎功能組基線(xiàn)資料比較

2.2 3個(gè)月卒中復(fù)發(fā) 本研究5951例患者中，3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)的患者共622例（10.9%）。表4顯示了三組患者住院期間服用他汀類(lèi)藥物與3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。校正年齡和性別后（Model 1），三組住院期間使用他汀類(lèi)藥物與降低患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步校正人口學(xué)信息、心血管危險(xiǎn)因素、血脂、入院NIHSS評(píng)分、卒中分型（Model 2）和住院期間治療（Model 3），顯示住院期間服用他汀類(lèi)藥物可降低輕度CKD（OR0.69，95%CI0.50～0.95，P=0.02）和中度CKD（OR0.48，95%CI0.28～0.83，P=0.009）患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而對(duì)于正常腎功患者，使用他汀類(lèi)藥物治療與降低其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR0.80，95%CI0.60～1.06，P=0.12）。

表3 住院期間使用與未使用他汀類(lèi)藥物患者的基線(xiàn)資料比較

表4 正常腎功能組、輕度CKD組和中度CKD組住院期間使用和未使用他汀類(lèi)藥物患者的3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中住院期間使用他汀類(lèi)藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。前期研究表明，住院期間使用他汀類(lèi)藥物可以改善急性缺血性卒中患者的短期預(yù)后[7-8，19，29-36]。本研究首先觀察了伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物和短期卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。此前心血管疾病領(lǐng)域的研究表明，他汀類(lèi)藥物治療可有效降低伴有CKD的ACS或CHD患者主要不良心血管事件的發(fā)生率[9-11，14-15，37-38]。Marcello Tonelli等[10]研究發(fā)現(xiàn)，中度CKD患者使用他汀類(lèi)藥物治療后心血管事件減少23%。Marcello Tonelli等[14]試驗(yàn)顯示，他汀類(lèi)藥物治療可降低伴有輕度CKD心肌梗死患者28%的心血管事件發(fā)生率。James Shepherd等[15]研究顯示，伴有中度CKD的CHD患者，大劑量阿托伐他汀藥物治療可減少32%心血管事件的發(fā)生。對(duì)于急性缺血性卒中，雖然SPARCL試驗(yàn)表明，使用他汀類(lèi)藥物可防止卒中患者的eGFR下降[16]，但住院期間使用他汀藥物有益于降低伴有CKD急性缺血性卒中患者的短期卒中復(fù)發(fā)的研究還未被證實(shí)。本研究顯示，住院期間使用他汀藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者的3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與心血管疾病患者中研究結(jié)果一致。因此，筆者建議輕度或中度CKD急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物。

他汀藥物能降低腎功能不全缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能原因如下：首先，meta分析顯示[13，39]，降低LDL-C和他汀類(lèi)藥物治療可以有效降低輕度和中度CKD患者的血管風(fēng)險(xiǎn)，延緩CKD的進(jìn)展。其次，他汀類(lèi)藥物的多效性（降低自由基水平，增加內(nèi)皮一氧化氮合酶水平，抑制興奮性氨基酸的活性和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生）[40-42]，能減少CKD和腦血管疾病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素（如氧化應(yīng)激和炎癥）[43]。在輕度和中度CKD缺血性卒中患者中觀察到他汀類(lèi)藥物治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而在正常腎功能患者中未觀察到此效果，表明住院期間他汀類(lèi)藥物治療對(duì)腎功能不全急性缺血性腦卒中患者有更大的益處。

本研究也存在不足之處：①本研究人群排除缺乏基線(xiàn)血清肌酐或缺乏3個(gè)月隨訪(fǎng)的患者，故可能存在選擇偏倚。②他汀類(lèi)藥物的類(lèi)型、劑量等詳細(xì)信息CNSR研究中未做記錄，因此進(jìn)一步的具體分析無(wú)法進(jìn)行。③本研究eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者較少（78例），對(duì)于此部分腎功能不全患者進(jìn)行分析時(shí)需要特別注意。因此，將來(lái)需要進(jìn)行前瞻性、精心設(shè)計(jì)的研究進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。

綜上所述，在中國(guó)人群中，住院期間使用他汀類(lèi)藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者的3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不能降低正常腎功能缺血性卒中患者的3個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但此結(jié)論需在更大樣本人群中加以驗(yàn)證。

[1]LEE M，SAVER J L，CHANG K H，et al.Low glomerular filtration rate and risk of stroke：metaanalysis[J/OL].BMJ，2010，341：4249.https：//doi.org/10.1136/bmj.c4249.

[2]KIM S J，BANG O Y.Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with chronic kidney disease[J/OL].Contrib Nephrol，2013，179：119-129.https：//doi.org/10.1159/000346730.

[3]YAHALOM G，SCHWARTZ R，SCHWAMMENTHAL Y，et al.Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke[J].Stroke，2009，40（4）：1296-1303.

[4]MOSTOFSKY E，WELLENIUS G A，NOHERIA A，et al.Renal function predicts survival in patients with acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2009，28（1）：88-94.

[5]KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45（7）：2160-2236.

[6]MESCHIA J F，BUSHNELL C，BODEN-ALBALA B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45（12）：3754-3832.

[7]HONG K S，LEE J S.Statins in acute ischemic stroke：a systematic review[J].J Stroke，2015，17（3）：282-301.

[8]N í CHR óIN íN D，ASPLUND K， íSBERG S，et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke：systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J].Stroke，2013，44（2）：448-456.

[9]SZUMMER K，LUNDMAN P，JACOBSON S H，et al.Association between statin treatment and outcome in relation to renal function in survivors of myocardial infarction[J].Kidney Int，2011，79（9）：997-1004.

[10]TONELLI M，MOY éL，SACKS F M，et al.Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency[J].Ann Intern Med，2003，138（2）：98-104.

[11]KEOUGH-RYAN T M，KIBERD B A，DIPCHAND C S，et al.Outcomes of acute coronary syndrome in a large Canadian cohort：impact of chronic renal insufficiency，cardiac interventions，and anemia[J].Am J Kidney Dis，2005，46（5）：845-855.

[12]HOU W，LV J，PERKOVIC V，et al.Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J，2013，34（24）：1807-1817.

[13]Cholesterol Treatment Trialists（'CTT）Collaboration，HERRINGTON W G，EMBERSON J，et al.Impact of renal function on the effects of LDL cholesterol lowering with statin-based regimens：a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（10）：829-839.

[14]TONELLI M，ISLES C，CURHAN G C，et al.Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease[J].Circulation，2004，110（12）：1557-1563.

[15]SHEPHERD J，KASTELEIN J J，BITTNER V，et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease：the TNT（Treating to New Targets）study[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1448-1454.

[16]AMARENCO P，CALLAHAN A 3RD，CAMPESE V M，et al.Effect of high-dose atorvastatin on renal function in subjects with stroke or transient ischemic attack in the SPARCL trial[J].Stroke，2014，45（10）：2974-2982.

[17]WANG Y，CUI L，JI X，et al.The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics[J].Int J Stroke，2011，6（4）：355-361.

[18]WHO Task Force on Stroke and Other Cerebrovascular Disorders.Stroke--1989.Recommendations on stroke prevention，diagnosis，and therapy.Report of the WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascular Disorders[J].Stroke，1989，20（10）：1407-1431.

[19]SONG B，WANG Y，ZHAO X，et al.Association between statin use and short-term outcome based on severity of ischemic stroke：a cohort study[J/OL].PLoS One，2014，9（1）：e84389.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0084389.

[20]PAN Y，SONG T，CHEN R，et al.Socioeconomic deprivation and mortality in people after ischemic stroke：the China National Stroke Registry[J].Int J Stroke，2016，11（5）：557-564.

[21]ADAMS H P JR，BENDIXEN B H，KAPPELLE L J，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke，1993，24（1）：35-41.

[22]WANG Y，XU J，ZHAO X，et al.Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype[J].Stroke，2013，44（5）：1232-1237.

[23]TEO B W，XU H，WANG D，et al.GFR estimating equations in a multiethnic Asian population[J].Am J Kidney Dis，2011，58（1）：56-63.

[24]ZHOU Y，PAN Y，WU Y，et al.Effect of estimated glomerular filtration rate decline on the efficacy and safety of clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack：CHANCE Substudy（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）[J].Stroke，2016，47（11）：2791-2796.

[25]LUO Y，WANG X，WANG Y，et al.Association of glomerular filtration rate with outcomes of acute stroke in type 2 diabetic patients：results from the China National Stroke Registry[J].Diabetes Care，2014，37（1）：173-179.

[26]LUO Y，WANG X，MATSUSHITA K，et al.Associations between estimated glomerular filtration rate and stroke outcomes in diabetic versus nondiabetic patients[J].Stroke，2014，45（10）：2887-2893.

[27]LEVEY A S，CORESH J，BALK E，et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Ann Intern Med，2003，139（2）：137-147.

[28]BEST P J，STEINHUBL S R，BERGER P B，et al.The efficacy and safety of short- and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronic kidney disease：results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation（CREDO）trial[J].Am Heart J，2008，155（4）：687-693.

[29]CAPPELLARI M，DELUCA C，TINAZZI M，et al.Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis? A retrospective study[J].J Neurol Sci，2011，308（1-2）：128-134.

[30]FLINT A C，KAMEL H，NAVI B B，et al.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival[J].Stroke，2012，43（1）：147-154.

[31]N í CHR óIN íN D，CALLALY E L，DUGGAN J，et al.Association between acute statin therapy，survival，and improved functional outcome after ischemic stroke：the North Dublin Population Stroke Study[J].Stroke，2011，42（4）：1021-1029.

[32]FLINT A C，KAMEL H，NAVI B B，et al.Inpatient statin use predicts improved ischemic stroke discharge disposition[J].Neurology，2012，78（21）：1678-1683.

[33]AL-KHALED M，MATTHIS C，EGGERS J.Statin treatment in patients with acute ischemic stroke[J].Int J Stroke，2014，9（5）：597-601.

[34]WEEKS D L，GREER C L，WILLSON M N.Statin medication use and nosocomial infection risk in the acute phase of stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（10）：2360-2367.

[35]TOYODA K，MINEMATSU K，YASAKA M，et al.The Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke（J-STARS）Echo Study：Rationale and Trial Protocol[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（3）：595-599.

[36]SONG B，WANG Y，ZHAO X，et al.Inpatient statin use is associated with decreased mortality of acute stroke patients with very low low-density lipoprotein cholesterol[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（10）：2369-2374.

[37]SHIBUI T，NAKAGOMI A，KUSAMA Y，et al.Impact of statin therapy on renal function and longterm prognosis in acute coronary syndrome patients with chronic kidney disease[J].Int Heart J，2010，51（5）：312-318.

[38]LIM S Y，BAE E H，CHOI J S，et al.Effect on short- and long-term major adverse cardiac events of statin treatment in patients with acute myocardial infarction and renal dysfunction[J].Am J Cardiol，2012，109（10）：1425-1430.

[39]ATHYROS V G，KATSIKI N，KARAGIANNIS A，et al.Statins can improve proteinuria and glomerular filtration rate loss in chronic kidney disease patients，further reducing cardiovascular risk.Fact or fiction?[J].Expert Opin Pharmacother，2015，16（10）：1449-1461.

[40]STRIPPOLI G F，NAVANEETHAN S D，JOHNSON D W，et al.Effects of statins in patients with chronic kidney disease：meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials[J].BMJ，2008，336（7645）：645-651.

[41]HALCOX J P，DEANFIELD J E.Beyond the laboratory：clinical implications for statin pleiotropy[J].Circulation，2004，109（21 Suppl 1）：42-48.

[42]BARYAN H K，ALLAN S M，VAIL A，et al.Systematic review and meta-analysis of the efficacy of statins in experimental stroke[J].Int J Stroke，2012，7（2）：150-156.

[43]CACHOFEIRO V，GOICOCHEA M，DE VINUESA S G，et al.Oxidative stress and inflammation，a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease[J].Kidney Int Suppl，2008，74（111）：4-9.