尼洛替尼一線治療中國慢性髓性白血病對疾病管理費用的影響研究

羅建民 吳 晶 陳蘇寧 朱煥玲 宋永平 張龑麗 宣建偉 劉 超 明 堅 曲姝麗 吳德沛? 熊騰濱?

（1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科 石家莊 050000；2天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 天津 300072；3蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科 蘇州 215006；4四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科 成都 610041；5河南省腫瘤醫(yī)院血液科鄭州 450008；6中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所 廣州 510006；7上海諾華貿(mào)易有限公司 上海 201203；8艾美仕市場調(diào)研咨詢(上海)有限公司 上海 200041）

1 研究背景

《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016版）》（下稱《指南》）推薦[5]，伊馬替尼（第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI））或尼洛替尼（第二代TKI）可以作為CML患者的一線首選治療方案。國際上最新版的《慢性髓性白血病N C C N腫瘤學(xué)臨床實踐指南（2017）》[8]和歐洲《ELN指南推薦（2017）》[9]也已將伊馬替尼和尼洛替尼推薦為CML首選治療藥物，同時提到基于國際多中心頭對頭的藥物臨床試驗ENESTnd研究[10]，尼洛替尼作為第二代TKI，相比于伊馬替尼，對于新診斷CML患者可以更快達到主要分子學(xué)緩解以及深度分子學(xué)反應(yīng)（MR4.5）。根據(jù)ENESTfreedom[11]最新研究結(jié)果，M R4.5的達標率與無治療緩解（treatment free remission，TFR)率相關(guān)，進而影響無進展生存期和總生存期，如果CML患者連續(xù)三年使用尼洛替尼一線治療，達到深度分子反應(yīng)（MR4.5）并持續(xù)維持1年，即可符合TFR標準并進入到一線治療TFR狀態(tài)，研究結(jié)果顯示尼洛替尼一線治療的CML患者在48周后有52%處于TFR狀態(tài)。隨著愈來愈多臨床研究證據(jù)出現(xiàn)，TFR作為“功能性治愈”，已經(jīng)被《指南》明確定義為CML治療的長期目標[5]。

由于良好的安全性及有效性，尼洛替尼已被批準在大多數(shù)國家作為CML一線用藥方案[8]。本研究充分參考及應(yīng)用衛(wèi)生技術(shù)評估方法，構(gòu)建了決策分析框架，從公立醫(yī)療保險角度出發(fā)，評估尼洛替尼在中國一線治療CML，相比于伊馬替尼，對CML疾病管理費用的影響，研究跨度為10年，以期為醫(yī)療保障政策制定及臨床應(yīng)用決策提供實證參考。

2 研究方法及資料來源

2.1 研究設(shè)計與模型構(gòu)建

本研究主要從以下幾個方面進行設(shè)計、規(guī)范和相關(guān)研究假設(shè)（見表1）。首先，根據(jù)ENESTfreedom研究[11]，CML患者需要3年以上才可能實現(xiàn)TFR，而且中國患者平均發(fā)病年齡相對較輕，未來的預(yù)期生存期較長。為了充分研究TFR對于CML治療費用影響，本研究采用較長的10年作為研究時限。關(guān)于目標人群選取，由于CML患病率、發(fā)病率缺乏較為完整及權(quán)威的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，同時全國各地就診率及治療率有一定差異，而且本研究目的主要是對比尼洛替尼與伊馬替尼對于疾病管理成本的差異，因此采用簡化的方法，以每治療1000名CML患者為研究隊列。

本研究基于疾病治療與轉(zhuǎn)歸路徑構(gòu)建了Markov模型（見圖1）。在模型結(jié)構(gòu)圖中，包含尼洛替尼一線治療及伊馬替尼一線治療兩種情景。根據(jù)ELN2017指南，患者如果達到穩(wěn)定的深層分子學(xué)緩解則會進入TFR，如果未能獲得滿意的治療反應(yīng)，或者出現(xiàn)耐藥/不耐受，則會進入到二線治療。本研究中達到TFR的標準是基于尼洛替尼ENESTfreedom研究結(jié)果設(shè)定，即患者連續(xù)3年使用T K I治療，如果達到深度分子反應(yīng)（M R4.5）并在第3年能夠持續(xù)維持，即可符合標準并進入到一線治療TFR狀態(tài)。目前只考慮尼洛替尼一線治療CML可獲得TFR的情形，這是因為尼洛替尼的TFR已經(jīng)被寫入了該藥品在美國及歐洲市場的說明書[12,13]，并且也被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批寫入中文說明書[14]。處于“一線治療TFR”狀態(tài)的患者如果喪失了主要分子學(xué)反應(yīng)（M M R），則會中斷TFR，恢復(fù)原來TKI的治療，進入“再治療”狀態(tài)。為了避免不同的二線治療選擇帶來的療效和費用差別，本研究統(tǒng)一采取第三種TKI（達沙替尼）作為二線治療選擇。此外，根據(jù)臨床實際，研究中CML患者在TKI治療停止后可能進行“干細胞移植”，患者在移植后進入“移植后”狀態(tài)。

表1 尼洛替尼一線治療CML的醫(yī)療費用分析設(shè)計

圖1 Markov決策分析模型架構(gòu)圖

表2 真實世界療效數(shù)據(jù)總結(jié)：CML患者治療后3月BCR-ABL水平

2.2 模型參數(shù)

2.2.1 治療效果及疾病轉(zhuǎn)歸

本研究模型中的短期臨床效果數(shù)據(jù)來自于國內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)，真實世界數(shù)據(jù)來源于四家樣本醫(yī)院，分別是蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院以及河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，四家樣本醫(yī)院均是CML聯(lián)盟重點醫(yī)院。樣本醫(yī)院的選取標準考慮了城市級別、地域及經(jīng)濟發(fā)展水平、三級醫(yī)院、PCR標準化管理及尼洛替尼正式進院等因素。關(guān)于CML一線及二線治療的其余療效數(shù)據(jù)來源于國際多中心臨床試驗，主要參考國際多中心藥物臨床試驗ENESTnd研究和ENESTfreedom研究[10,11]。CML患者二線治療停止進入后續(xù)狀態(tài)的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)來源于Griffin等[15]的一項相關(guān)的回顧性觀察性研究，而患者進行干細胞移植的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)主要來源于Garg等[16]的研究結(jié)果。其中，真實世界療效數(shù)據(jù)總結(jié)見表2，并且經(jīng)統(tǒng)計檢驗分析，真實世界數(shù)據(jù)的兩組患者在基線特征（包括性別、年齡、確診年份、醫(yī)保類型等）方面不存在顯著性差異（P＜0.01）。尼洛替尼一線治療CML的TFR轉(zhuǎn)歸概率值、以及CML患者一線治療進入二線治療的轉(zhuǎn)歸概率值見表3。

2.2.2 目標人群死亡率

該部分的任務(wù)最為關(guān)鍵的就是學(xué)習(xí)新教材、復(fù)習(xí)舊教材。足球游戲教學(xué)時，關(guān)鍵就是不斷重復(fù)學(xué)習(xí)和提升足球的技術(shù)、戰(zhàn)術(shù)。

本研究考慮了一般人口自然死亡率及疾病相關(guān)死亡率。一般人口自然死亡率數(shù)據(jù)來源于我國2010年全國人口普查數(shù)據(jù)，本研究采用的人群全因死亡率是基于年齡及性別差異，基于EN ESTnd研究中使用伊馬替尼及尼洛替尼一線治療的CML人群特征。本研究目標人群的起始年齡設(shè)定為46歲，男性患者占比為56%。對于所有患者所處的所有狀態(tài)，使用相同的死亡率數(shù)據(jù)。對于CML疾病相關(guān)死亡率，主要是考慮了患者移植后疾病相關(guān)死亡率，相關(guān)數(shù)據(jù)來源于Deininger等人研究結(jié)果[17]。

表3 CML患者轉(zhuǎn)歸概率表

表4 藥品治療方案及費用（單位：元）

2.2.3 醫(yī)療資源利用及費用

（1）藥品費用

CML患者治療方案主要基于ENESTnd研究，而藥品價格取自于四家樣本醫(yī)院的平均醫(yī)院（2017年）零售價，具體藥品費用參數(shù)見表4。本研究所有費用按照3%進行折現(xiàn)計算。

（2）治療反應(yīng)監(jiān)測費用（血液學(xué)、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)分析）

根據(jù)《指南》推薦，CML患者在接受TKI治療期間除了血液學(xué)反應(yīng)和細胞遺傳學(xué)反應(yīng)檢查外，還需要進行每3個月1次的分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測。用于治療反應(yīng)監(jiān)測的血液學(xué)和細胞學(xué)檢查費用分別為800元和490元，用于分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測的PCR檢查費用為250元，這些單價費用數(shù)據(jù)為四家樣本醫(yī)院收費標準的平均價格。

對處于TFR狀態(tài)下的患者，中國指南尚未給出進行分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測頻率的推薦。而根據(jù)ENESTfreedom研究的建議，TFR期間的分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測可保持在第1年每月1次，第2年每1.5個月1次，第3年及以后每3個月1次的頻率[11]。這些在TKI治療和TFR期間的分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測頻率均已反映在模型的計算中。

（3）其他相關(guān)費用

本研究中的干細胞移植費用、不良反應(yīng)治療費用均來源于樣本醫(yī)院收費標準平均價格。模型中應(yīng)用的干細胞移植費用為286,922元，不良反應(yīng)同時考慮發(fā)生概率及治療費用，其中3/4級血小板減少治療費用為1,308元，3/4級中性粒細胞減少為3,000元，3/4級貧血為1,546元，所有級別的胸腔積液為3724元，3/4級外周性水腫為100元。

2.3 敏感性分析

為了更好地反應(yīng)尼洛替尼一線治療CML對疾病管理費用的影響程度，減少各種研究假設(shè)及輸入變量對結(jié)果的潛在偏移影響及不確定性，本研究針對以下四種情形變化進行了單因素敏感性分析。TFR的標準由MR4.5變?yōu)镸R4.0；同時考慮伊馬替尼一線治療CML可能獲得TFR；對照組采用：一線治療使用伊馬替尼，二線治療使用尼洛替尼；采用5年研究期限。此外，本研究采用蒙特卡洛模擬進行概率型敏感性分析，其中費用指標參照Gam ma分布，其他轉(zhuǎn)歸概率及效用指標參照Beta分布進行定義。

圖2 一線治療1000名CML患者的10年后狀態(tài)分布圖

圖3 一線治療CML患者的10年疾病管理費用影響

表5 一線治療CML患者疾病管理費用的情景分析（單位：元）

3 研究結(jié)果

3.1 基本情景分析結(jié)果

經(jīng)過模型預(yù)測分析，1000名新診斷CML患者在10年后，尼洛替尼組有295名仍在一線治療，215名在一線TFR階段，伊馬替尼組有338名在一線治療，尼洛替尼組的移植病例及死亡病例均少于伊馬替尼組，各個狀態(tài)具體分布見圖2?；厩榫跋碌腃ML疾病治療費用結(jié)果顯示，尼洛替尼組各年治療費用始終低于伊馬替尼組，尼洛替尼組每位患者年平均治療費用為69,889元，低于伊馬替尼組的82,057元，尼洛替尼作為CML一線治療方案，相比于伊馬替尼，每位患者可以節(jié)約14.83%（12,168元）疾病治療費用，具體疾病治療費用見圖3。

尼洛替尼組相比于伊馬替尼組，其費用節(jié)約主要來自于兩個因素：（1）因為尼洛替尼一線治療CML有一定比例患者在一定時間內(nèi)可以實現(xiàn)TFR，而在TFR狀態(tài)下的患者節(jié)約了TKI的藥品費用和藥物相關(guān)不良反應(yīng)費用；（2）因為尼洛替尼一線治療的CML患者總體上可以延緩進入二線治療，而二線藥品費用較一線治療更高。

3.2 敏感性分析結(jié)果

本研究針對四種情形變化進行了情景敏感性分析，結(jié)果顯示，在所有四種情形變化下，尼洛替尼一線治療CML，相比于伊馬替尼，均可以在不同程度上節(jié)約直接醫(yī)療費用，說明本研究模型結(jié)果較為穩(wěn)定，具體結(jié)果見表5。此外，經(jīng)過蒙特卡洛模擬進行了1000次隨機抽樣，概率敏感性分析結(jié)果顯示本研究中的模型結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性（見圖4）。

4 討論

作為衛(wèi)生技術(shù)評估的研究工具之一，預(yù)算影響分析通過測算新的干預(yù)措施納入醫(yī)保后對總費用的影響以及醫(yī)保基金的可負擔性，以此來判斷政府部門或醫(yī)保機構(gòu)是否對某種新干預(yù)措施進行醫(yī)保報銷，常用于新藥選擇、醫(yī)保報銷目錄制定、藥物的可提供性分析等。預(yù)算影響分析方法在過去十多年的發(fā)展過程中受到的重視程度不斷加強[18,19]，在我國人力資源社會保障部2017年組織的醫(yī)保藥品目錄談判過程中，預(yù)算影響研究材料，與成本效果分析材料一起，首次被列為可選材料由談判藥企提交。

本研究對尼洛替尼在我國一線治療CML的疾病管理費用進行模型分析，雖然并非嚴格意義上的傳統(tǒng)預(yù)算影響分析，未考慮所有治療方案情形及其市場份額等因素，但卻仍然充分應(yīng)用了預(yù)算影響研究方法。在研究設(shè)計方面，本研究基于臨床疾病的轉(zhuǎn)歸路徑建立了決策分析框架，并經(jīng)過四省臨床專家的咨詢確認，確保模型能夠較為真實地模擬臨床實際。雖然本模型基于一定的研究假設(shè)，但是本研究的敏感性分析較好地考慮了多種臨床情景的變化。在模型參數(shù)方面，收集了國內(nèi)真實世界療效數(shù)據(jù)，并且基于ENESTnd研究，3個月的早期分子學(xué)應(yīng)答率可以預(yù)測遠期M R4.5的達標率，本研究將中國患者的3個月后早期分子學(xué)應(yīng)答率的真實世界數(shù)據(jù)運用于模型分析，并結(jié)合了國際多中心藥物臨床試驗5年隨訪數(shù)據(jù)，使得目標人群在各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸概率更加真實可靠地反映了中國情況。費用參數(shù)采用了本土化的中國收費標準，基于具有代表性的四家樣本醫(yī)院收費條目。此外，本研究最大的特點在于，首次整合性地考慮了CML患者一線、二線治療進展以及無治療緩解TFR，尤其是較好地評估并體現(xiàn)了TFR對于CML疾病管理費用的影響。

圖4 尼洛替尼一線治療CML患者費用影響的概率敏感性分析

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是，尼洛替尼作為CML一線治療方案，相比于伊馬替尼，可以明顯節(jié)約疾病管理費用，并且敏感性分析結(jié)果顯示該結(jié)論具有穩(wěn)定性?？傮w上，尼洛替尼一線治療能夠?qū)崿F(xiàn)更優(yōu)的療效結(jié)果，CML患者能獲得更迅速、更深層的分子學(xué)反應(yīng)。由于其較好的臨床效果，從目標人群10年模擬的病例分布中可以看出，尼洛替尼組患者總體上較緩進入花費更高的二線治療，而伊馬替尼組逐步有更多患者進入二線治療，因此在年平均治療費用上，尼洛替尼組在前3年可節(jié)約的費用逐步擴大。另一方面，尼洛替尼一定程度上開啟了無治療緩解（TFR）的新時代，尼洛替尼組在第3年起逐步有患者達到TFR標準并實現(xiàn)功能性治愈，10年后仍然有21.5%患者仍處于TFR狀態(tài)，因此，尼洛替尼組的年治療總費用在第3年到第4年間呈現(xiàn)明顯下降，并在此后與伊馬替尼組之間維持相對穩(wěn)定的年治療費用差額。同時，尼洛替尼組進入移植狀態(tài)的患者數(shù)量也稍少于伊馬替尼組。在此情況下，雖然尼洛替尼（達希納?）單日治療費用與伊馬替尼（格列衛(wèi)?）差別不大，并且尼洛替尼組有更少的患者進入死亡狀態(tài)，但是對于目標人群總體治療費用，尼洛替尼組的疾病管理費用明顯低于伊馬替尼組。本研究模型采用醫(yī)保支付方視角，因此模型中的費用數(shù)據(jù)僅考慮直接醫(yī)療成本，未包括間接費用。

國內(nèi)關(guān)于CML治療方案的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究極少，在少有的幾項研究中，王強等[20]分析了伊馬替尼對比其他藥物(干擾素、羥基脲和聯(lián)合化療等)的成本效果；倪闖等[21]研究了百士欣治療CML的成本及效果；付潔等[22]對達沙替尼二線治療CML進行了預(yù)算影響分析；張琎等[23]對進一步對伊馬替尼治療CML的藥物經(jīng)濟學(xué)研究進行了綜述分析與定性系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示伊馬替尼相比于多數(shù)傳統(tǒng)治療方式，具有較好的成本效果優(yōu)勢；陳蘇寧等[4]基于真實世界數(shù)據(jù)評估了擴大醫(yī)保報銷對CML治療的影響，結(jié)論顯示將伊馬替尼和尼洛替尼納入醫(yī)保支付范圍對于CML疾病治療可以提升患者臨床獲益并節(jié)約社會總成本。關(guān)于尼洛替尼的研究，只有陳琳等[24]對比了尼洛替尼與達沙替尼二線治療慢性髓系白血病的成本效果，認為尼洛替尼更具經(jīng)濟性。美國學(xué)者[25]研究對比了尼洛替尼與達沙替尼一線治療CML的醫(yī)療費用，認為尼洛替尼實現(xiàn)了更低的治療費用。國內(nèi)外關(guān)于尼洛替尼一線治療CML的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究幾乎沒有，因此，本研究在填補研究空白方面具有重要意義。

本研究在研究假設(shè)及數(shù)據(jù)參數(shù)方面也存在一定的局限性及不確定性。模型假設(shè)所有符合條件的患者在不考慮其本身意愿的情況下進入TFR，而臨床實踐中的轉(zhuǎn)換概率可能會隨著TFR的治療模式發(fā)生變化，在此情況下的進一步疾病管理費用影響評估就需要相應(yīng)地更新。盡管如此，TFR在CML治療中的重要意義仍然會繼續(xù)增強[26-28]，尤其是對于尼洛替尼而言，美國食品藥品管理局和歐盟委員會（EC）已經(jīng)批準將尼洛替尼的無治療緩解數(shù)據(jù)寫入該藥品說明書[12,13]，這對于CML的治療是一個重要的里程碑。從這方面而言，本研究疾病管理費用影響分析關(guān)于TFR的考慮，具有重要的創(chuàng)新意義。

5 結(jié)論

本研究在考慮無治療緩解的情況下，評估了尼洛替尼在中國一線治療CML相比于伊馬替尼的疾病管理費用的影響。尼洛替尼總體上有更優(yōu)的臨床療效，能夠延緩患者進入二線治療，并且有部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)無治療緩解（T FR）。因此從疾病管理成本來看，尼洛替尼一線治療CML，相比于伊馬替尼，可以明顯節(jié)約直接醫(yī)療費用。本研究從評估方法和結(jié)論上，對于醫(yī)療保障政策制定和臨床應(yīng)用決策具有一定參考意義。

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