基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ嗅t(yī)周期療法治療多囊卵巢綜合征用藥規(guī)律及作用機制研究?

王 憲，劉桂榮

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250355； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟南 250014)

1935年由Stein和Leventhal首次報道了多囊卵巢綜合征(PCOS),其臨床多表現(xiàn)為持續(xù)無排卵、月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等[1]，是婦科最常見的內(nèi)分泌疾病之一。中醫(yī)雖無此病名，但依照其主要臨床癥狀屬于“不孕癥”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇?！度f氏婦人科》中有與本病癥狀相似的記載：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開，挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經(jīng)始行，或數(shù)月經(jīng)一行，及為濁，為帶，為經(jīng)閉，為無子之病。[2]”中醫(yī)學(xué)認為其主要病機為腎虛，臟腑功能失常，產(chǎn)生痰濕、氣滯、血瘀等諸多病機變化，病位在腎、肝、脾，其病因復(fù)雜、病程較長、難以治愈，西醫(yī)學(xué)發(fā)病機制尚不明確。

中醫(yī)治療在傳統(tǒng)調(diào)經(jīng)方法的基礎(chǔ)上，順應(yīng)月經(jīng)周期的變化而產(chǎn)生了中醫(yī)周期療法，以辨證論治為基礎(chǔ)，按照“異病同治”“同病異治”“治病必求其本”的原則，針對經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、月經(jīng)期不同的生理病理變化特點，分別選用不同的治法與方藥，維持臟腑氣血陰陽的動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”的功能[3]，其療效穩(wěn)定、副作用小，值得進一步深入研究。本文整理相關(guān)“中醫(yī)周期療法”治療PCOS的文獻，基于數(shù)據(jù)挖掘歸納總結(jié)中醫(yī)周期療法分期治療PCOS的用藥規(guī)律，結(jié)合天癸的理論探討中醫(yī)周期療法作用機制的關(guān)鍵點。

1 對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫來源

應(yīng)用計算機檢索1980至2016年11月之前在中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫發(fā)表的文獻，檢索途徑為篇名和關(guān)鍵詞，檢索詞為多囊卵巢綜合征(或PCOS)、中醫(yī)周期、中藥周期、調(diào)周及相關(guān)同義詞，逐篇篩選。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)周期療法分期治療多囊卵巢綜合征的臨床研究，以中藥為主要治療方法，且分期、方藥基本明確，重復(fù)性文獻只保留資料最完整的1篇，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)之一者不納入本研究。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

參考《中藥學(xué)》[4]及《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱進行規(guī)范化。如破故紙規(guī)范為補骨脂、北芪規(guī)范為黃芪、坤草規(guī)范為益母草等。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立

應(yīng)用Excel 2003軟件建立數(shù)據(jù)庫，進行病例數(shù)、月經(jīng)分期、方藥組成、療程、療效等數(shù)據(jù)的錄入和管理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS Clementine 12.0軟件進行頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析(Apriori算法)，并對中醫(yī)周期療法各期的藥物使用頻率及配伍規(guī)律進行分析。

2 結(jié)果分析

2.1 一般情況

共檢索到相關(guān)文獻49篇，其中4篇涉及辨證分型治療，共計56種周期治療方案。4期均用藥的40篇，3期用藥的2篇，2期用藥的7篇。

2.2 整體用藥分析

表1顯示，共應(yīng)用藥物134味頻次2252次，其中使用頻次≥30次的藥物有28味，頻次1566次占總頻次69.54%。

表1 使用頻次≥30次的藥物匯總

2.3 分期用藥分析

分別選取頻次最高的前15味中藥，頻次相同者亦計入統(tǒng)計范疇。

2.3.1 經(jīng)后期 頻數(shù)分析:涉及經(jīng)后期臨床用藥研究的文獻共49篇(56種周期治療方案)，共計應(yīng)用94味中藥，總應(yīng)用頻次為616次。高頻藥物總計應(yīng)用372次，占總應(yīng)用頻次的60.39%,依次為菟絲子、熟地黃、當(dāng)歸、山藥、山茱萸、枸杞子、女貞子、淫羊藿、白芍、何首烏、墨旱蓮、茯苓、陳皮、甘草、香附、黃芪。2)關(guān)聯(lián)分析:表2顯示，設(shè)置最小支持度為40%，最小置信度50%，最大前置項為1，選取規(guī)則支持度在40%以上的規(guī)則進行排序。熟地黃、菟絲子、當(dāng)歸、山藥、山茱萸、枸杞子在經(jīng)后期配伍關(guān)系最密切。

表2 經(jīng)后期納入藥物Apriori關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.3.2 經(jīng)間期 頻數(shù)分析：涉及經(jīng)間期臨床用藥研究的文獻共41篇(49種周期治療方案)，共計應(yīng)用94味中藥，總應(yīng)用頻次為555次。高頻藥物總計應(yīng)用288次，占總應(yīng)用頻次的51.89%，依次為當(dāng)歸、香附、菟絲子、丹參、紅花、淫羊藿、益母草、熟地黃、桃仁、川芎、澤蘭、甘草、茯苓、皂角刺、雞血藤、山藥。關(guān)聯(lián)分析：表3顯示，設(shè)置最小支持度為40%，最小置信度50%，最大前置項為1，選取規(guī)則支持度在30%以上的規(guī)則進行排序。當(dāng)歸、丹參、香附、益母草、菟絲子在經(jīng)間期配伍關(guān)系最密切。

表3 經(jīng)間期納入藥物Apriori關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.3.3 經(jīng)前期 頻數(shù)分析:涉及經(jīng)前期臨床用藥研究的文獻共46篇(53種周期治療方案)，共計應(yīng)用97味中藥，總應(yīng)用頻次為587次。高頻藥物總計應(yīng)用295次，占總應(yīng)用頻次的50.26%,依次為菟絲子、續(xù)斷、當(dāng)歸、熟地黃、淫羊藿、何首烏、山藥、枸杞子、杜仲、山茱萸、香附、女貞子、桑寄生、茯苓、白芍。關(guān)聯(lián)分析:表4顯示，設(shè)置最小支持度為30%，最小置信度為50%，最大前置項為1，選取規(guī)則支持度在25%以上的規(guī)則進行排序。菟絲子、當(dāng)歸、續(xù)斷、淫羊藿、熟地黃、何首烏、枸杞子在經(jīng)前期使用中配伍關(guān)系最密切。

表4 經(jīng)前期納入藥物Apriori關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.3.4 月經(jīng)期 頻數(shù)分析:涉及月經(jīng)期臨床用藥研究的文獻共43篇(50種周期治療方案)，共計應(yīng)用91味中藥，總應(yīng)用頻次為506次。高頻藥物總計應(yīng)用333次，占總應(yīng)用頻次的65.81%。依次為當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花、益母草、熟地黃、牛膝、桃仁、香附、澤蘭、丹參、甘草、茯苓、白芍、陳皮。關(guān)聯(lián)分析:表5顯示，設(shè)置最小支持度為50%，最小置信度為50%，最大前置項為1，選取規(guī)則支持度在40%以上的規(guī)則進行排序，當(dāng)歸、川芎、益母草、赤芍、牛膝、紅花、熟地黃在月經(jīng)期配伍關(guān)系中最密切。

表5 月經(jīng)期納入藥物Apriori關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

3 討論

PCOS是育齡女性臨床常見的婦科疾病，病因尚未闡明，可能由于遺傳及環(huán)境因素相互影響而發(fā)病，多表現(xiàn)為持續(xù)無排卵、月經(jīng)失調(diào)，約占女性無排卵性不孕的75%[6]。目前西醫(yī)學(xué)對PCOS的治療大多長期應(yīng)用激素類藥物，其病程較長，不良反應(yīng)多，且西藥促排卵可能引起卵泡黃素化、卵巢過度刺激等并發(fā)癥的發(fā)生，患者依從性差。中醫(yī)周期療法的特點在于因時制宜，針對月經(jīng)周期的不同階段采用相應(yīng)的治則治法?，F(xiàn)已證明，在促排卵、改善黃體功能、恢復(fù)正常月經(jīng)周期方面療效顯著[7]，能整體調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能，且不良反應(yīng)小，可長期用藥。

3.1 總體用藥特點

3.1.1 藥味繁雜 134味藥物中頻次≤3次的有40味頻次占45.45%，說明藥味比較繁雜，間接證實了多囊卵巢綜合征的病因病機復(fù)雜多變。

3.1.2 藥物多期通用 有的藥為各期通用藥，如當(dāng)歸、熟地黃、香附等，在不同階段均可應(yīng)用；菟絲子在經(jīng)后期、經(jīng)前期、經(jīng)間期均可重用、久用。

3.1.3 “補腎”貫穿始終 表1顯示，使用頻次居于前10位的藥物中具有補腎作用的有菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿，且分期出現(xiàn)的次數(shù)均≥3次，初步證實“補腎”貫穿于中醫(yī)周期療法的始終。

3.2 分期用藥規(guī)律

3.2.1 經(jīng)后期 經(jīng)血排出后沖任胞宮處于相對空虛的狀態(tài)，子宮藏精血而不瀉，促使“陰長”。治療以益精養(yǎng)血為主，配合溫腎助陽使“陽長陰生”，為卵泡發(fā)育、月經(jīng)來潮提供物質(zhì)基礎(chǔ)，用藥以四物湯合二至丸、左歸飲加減。

3.2.2 經(jīng)間期 即“的候”“真機”期。此期重陰轉(zhuǎn)陽，若陽氣內(nèi)動之時陰陽轉(zhuǎn)化不協(xié)調(diào)，會影響正常的排卵過程。治療以活血化瘀、調(diào)暢血脈為主，輔以補血、溫陽陰陽并補，促使陰陽順利轉(zhuǎn)化。用藥以桃紅四物湯及一眾活血調(diào)經(jīng)藥配伍加減，配合皂角刺歸肝胃經(jīng)辛散溫通，具有散結(jié)通竅透絡(luò)之效，可促使卵泡排出，亦對應(yīng)西醫(yī)學(xué)提出的卵巢增大、白膜增厚、堅韌、卵泡不易排出的病理特點。

3.2.3 經(jīng)前期 排卵后陽氣漸長，陰陽俱盛，以備種子育胎。治療以溫補腎陽為主，輔以補血、補陰促使“陰生陽長”，用藥以右歸飲、四物湯加減。酌情配伍理氣之香附，以防補益太過而致氣機壅滯，亦對應(yīng)陽盛推動心肝之氣、心肝氣火稍旺的病機特點。

3.2.4 月經(jīng)期 此期“重陽轉(zhuǎn)陰”，在陽氣的推動下，子宮瀉而不藏排出經(jīng)血。以活血祛瘀為基本治法，輔以補血之品，以達到祛瘀生新的目的。遣方用藥以血府逐瘀湯合四物湯加減，加入理氣藥使氣行則血行。

各期高頻藥物均未涉及化痰藥，分析其原因可能一是文獻數(shù)量有限，因此統(tǒng)計結(jié)果與臨床可能存在一定差異；二是治痰證應(yīng)據(jù)成痰之因，“脾為生痰之源”，脾氣虛弱無法正常運化津液，聚而化濕生痰。根據(jù)本統(tǒng)計結(jié)果各期多用茯苓、陳皮健脾利濕，使?jié)駸o所聚，痰液自消?！妒姥a齋醫(yī)書·文十六卷》云：“茯苓一味，為治痰主藥。痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之動，濕也，茯苓又可行濕。[8]”且痰濕易阻滯氣機，陳皮兼可理氣使“氣行則痰消”。

3.3 作用機制探討

3.3.1 天癸來源 中醫(yī)學(xué)之天癸首見于《素問·上古天真論》，男女皆有。先天之精是天癸形成的先決條件，在后天之精的滋養(yǎng)下腎氣逐漸充盛，天癸成熟泌至，在腎氣的激發(fā)作用下控制天癸的釋放。王冰注釋《素問》云：“腎氣全盛，沖任流通，經(jīng)血漸盈，應(yīng)時而下，天真之氣降，與之從事，故云天癸。[9]”

3.3.2 天癸主宰月經(jīng)潮與止 月經(jīng)的產(chǎn)生與臟腑功能正常、氣血充盛、經(jīng)絡(luò)通暢有關(guān)，但以天癸的激發(fā)、推動作用為必要條件[10]。《血證論·胎氣》云：“故行經(jīng)也，必天癸之水至于胞中，而后沖任

之血應(yīng)之，亦至胞中，于是月事乃下。[11]”天癸先于月經(jīng)存在，是促使月經(jīng)來潮的關(guān)鍵物質(zhì)，主宰著月經(jīng)的來潮與竭止。

3.3.3 腎氣通過天癸發(fā)揮作用 腎通過對天癸產(chǎn)生和藏瀉的調(diào)節(jié)作用，調(diào)控腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。天癸功能正常，通過沖任二脈的相資來發(fā)揮其調(diào)經(jīng)助孕的作用，使“經(jīng)調(diào)然后子嗣”。腎“調(diào)經(jīng)種子”的機制，是通過對天癸的影響而發(fā)揮其作用的。

3.3.4 “補腎”貫徹調(diào)周始終 月經(jīng)各期均應(yīng)用具有補腎功效的藥物，經(jīng)后期應(yīng)用菟絲子、熟地黃、山藥、山茱萸、枸杞子、女貞子、淫羊藿、何首烏、墨旱蓮9味，經(jīng)間期應(yīng)用菟絲子、淫羊藿、熟地黃、山藥4味，經(jīng)前期應(yīng)用菟絲子、續(xù)斷、熟地黃、淫羊藿、何首烏、山藥、枸杞子、杜仲、山茱萸、女貞子、桑寄生11味，月經(jīng)期應(yīng)用熟地黃1味，提示“補腎”貫徹周期療法的始終。

3.3.5 調(diào)天癸是中醫(yī)周期療法調(diào)經(jīng)作用機制的關(guān)鍵點 調(diào)經(jīng)以補腎為主，中醫(yī)古籍中沒有關(guān)于“補天癸”的記載，但臨床應(yīng)用補腎方藥治療生殖功能障礙確有一定的療效[12]，說明通過補腎以調(diào)整腎陰腎陽的消長轉(zhuǎn)化，即有調(diào)天癸的含義。有醫(yī)家提出，通過補腎調(diào)沖任能夠達到治療天癸病的目的[13]。由此推論，通過補腎氣以調(diào)天癸，是中醫(yī)周期療法治療多囊卵巢綜合征作用機制的關(guān)鍵。

綜上所述，根據(jù)分期用藥規(guī)律，探討周期療法作用機制的關(guān)鍵，可為本病的臨床治療提供一定的依據(jù)。本文的結(jié)論是基于數(shù)據(jù)分析提出的，在今后的研究工作中，有待于進一步的臨床驗證。

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