益氣養(yǎng)陰方對室性早搏患者心率變異性的影響和臨床安全性分析?

王 鳳，馬燕云，章怡祎，徐華英，施 榕，劉 萍△

(1. 上海中醫(yī)藥大學公共健康學院，上海 201203； 2. 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

心律失常是指心臟起搏和傳導功能紊亂而發(fā)生的心臟節(jié)律、頻率或激動順序異常，其中室性早搏是一種常見的心律失常。大量循證醫(yī)學證明，中醫(yī)藥結(jié)合西藥聯(lián)用療效好、毒副作用小，給本病的治療帶來前景。本研究采用上海市名中醫(yī)何立人教授經(jīng)驗方益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合倍他樂克治療心率較快的室性早搏，其療效確切、用藥安全，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月至 2016年5月符合納入標準的上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院門診及住院患者共計62例，采用隨機、對照、雙盲的臨床研究方法[1]，按隨機數(shù)字表法將62例患者分為對照組和試驗組，并采用不透光信封按就診順序編碼進行隨機隱藏。采用雙盲法對受試者及研究者設盲，實行兩級開盲，如試驗過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良事件進行緊急破盲，破盲病例超過10%為盲法失敗。揭盲后，對照組31例，男15例，女16例，年齡(58.13±13.63)歲，平均病程(14.55±9.58)個月。試驗組31例，男17例，女14例，年齡(53.71±15.45)歲，平均病程(12.77±8.38)個月。2 組患者年齡、性別、吸煙、飲酒、病因病程病史、合并疾病、HRV時域和頻域治療前等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 中醫(yī)心悸、氣陰兩虛證診斷和辨證分型標準[2]

主癥：心悸、少氣懶言、自汗、五心煩熱、咽燥口干、神疲乏力；次癥：午后顴紅、便結(jié)、小便短赤、盜汗；舌紅或少苔，脈細數(shù)；診斷方法：具備以上各證型中的2個主癥且舌脈支持即可診斷，或者具備以上各證型中的1個主癥，同時具備2個及2個以上次癥且舌脈支持即可診斷；證型的確立須由3名以上中醫(yī)師獨立診斷，如果不一致取相同或相近的2/3診斷。證型單純者為首選對象，兩型并見但有一主型者為次選對象，排除兩型并見無主次之分或證型復雜者。

1.3 西醫(yī)室性早搏診斷標準[3]

癥狀：偶發(fā)者可無癥狀，也可有心悸或心跳暫停感，頻發(fā)者可致乏力、頭暈、心悸、胸悶甚則心絞痛發(fā)作；體征：心臟聽診可發(fā)現(xiàn)心律不規(guī)則，早搏后有較長代償間歇，第一心音增強，第二心音減弱或消失，脈搏觸診可發(fā)現(xiàn)脫漏；室性早搏心電圖表現(xiàn)：提早出現(xiàn)的QRS波群呈寬大畸形，時限>0.12 s；之前無與其相關的P波；T波與QRS波的主波方向相反,ST隨T波移位；室性早搏的代償期呈完全性。

1.4 納入標準

符合中醫(yī)辨證分型心悸 氣陰兩虛型和西醫(yī)診斷室性早搏；年齡18～80歲，肝腎功能正常；對該項研究意義有正確認識，對研究者的觀察和評價有良好依從性，自愿接受臨床試驗并填寫知情同意書。

1.5 排除標準

室性早搏非第一診斷者，氣陰兩虛型非第一中醫(yī)證型診斷者；年齡在18歲以下或80歲以上者，包括18歲和80歲；安裝起搏器者及緩慢性心律失常者；持續(xù)性室速、室撲、室顫者；急性心肌梗死者或洋地黃中毒、甲功異常、電解質(zhì)紊亂、高熱等非心臟疾病致心律失常者；嚴重心功能不全者；合并腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病或精神病且病情控制不良者；肝腎功能不全者；孕婦及哺乳期婦女；過敏體質(zhì)及對本藥過敏者。

1.6 剔除退出標準

受試者不配合隨機入組，或隨機入組后在觀察期間服用了方案規(guī)定的禁用藥物需要剔除；病人自行退出或患者用藥后心率過低(低于60次/min)出現(xiàn)心慌等癥狀，或者收縮壓低于90mmHg(臨床工作中認為血壓低于90 mmHg定義為低血壓[4])出現(xiàn)頭昏等不適，不能耐受西藥倍他樂克的藥物治療需要退出。

1.7 治療方法

治療期間，2組均低鹽低脂飲食，規(guī)律作息，避免勞累及過度情緒激動，禁忌劇烈運動，對于西醫(yī)基礎疾病按照指南接受相應藥物治療，并需詳細記錄，用藥12周。對照組口服5%濃度益氣養(yǎng)陰方(藥物組成同下)和倍他樂克，試驗組口服益氣養(yǎng)陰方和倍他樂克。益氣養(yǎng)陰方組成：苦參9 g, 生白果9 g, 淮小麥30 g, 柏子仁9 g, 景天三七15 g, 靈芝草9 g, 大狼把草15 g, 麥冬9 g, 白河車6 g。中藥飲片由龍華醫(yī)院中藥房提供煎劑。

倍他樂克即是琥珀酸美托洛爾緩釋片(規(guī)格：47.5 mg×7片/盒)，由阿斯利康制藥有限公司提供(國藥準字號J20100098)。倍他樂克參考劑量23.5～47.5 mg，根據(jù)受試者血壓和靜息心率調(diào)整劑量，滿足心率在(70±5)次/min范圍內(nèi)，血壓大于或等于90 mmHg。

1.8 觀察指標和療效判定標準

分別于患者治療前及治療3個月±5 d檢測尿、便常規(guī)，同時采集肘靜脈血5 mL檢測血常規(guī)和肝腎功能。受試者佩戴深圳市博英醫(yī)療儀器科技有限公司生產(chǎn)的3通道固態(tài)全信息動態(tài)心電圖記錄儀，進行三通道長程心電圖監(jiān)測，采樣頻率200 Hz，記錄時間均大于22 h，將閃光卡經(jīng)電腦主機回放后專人分析，人機對話剔除偽差。本次臨床試驗研究的HRV分析，采用1998年中華醫(yī)學會全國心率變異協(xié)作組推薦的指標[5]。其中心率變異性時域指標，如正常竇性心搏間期的標準差(standard deviation of all normal to normal R-R intervals，SDNN)、相鄰N-N間期差值的均方根值(the root mean square of successive differences between adjacent normal cycles，rMSSD)、24 h全程記錄中每5 minN-N間期標準差的平均值(Mean of the standard deviation of all 5-min segments of 24 hour，SDNN index)、2個相鄰R-R間期差>50 ms心率數(shù)占所總心率數(shù)的百分比(Phase difference between two adjacent R-R>50 ms heart rate the percentage accounted for the total number of heart rate、pNN50)，以及頻域指標，如低頻 (Low frequency，LF)、高頻 (High frequency，HF)及LF/HF，采用IJMV分析軟件(V3.2)處理數(shù)據(jù)信息。參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》“中藥新藥治療心悸的臨床指導原則”[2]，用Holter檢測結(jié)果(24 h室早個數(shù))評價整體用藥前后室早個數(shù)的變化，評定西醫(yī)臨床有效率；計算中醫(yī)證候積分，參考中醫(yī)證候療效判定標準，計算中醫(yī)臨床有效率[6]。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 HRV時域指標

表1顯示，與治療前比較，對照組數(shù)值降低，試驗組各組數(shù)值均升高，試驗組SDNN治療后升高(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。與對照組比較，試驗組SDNN、SDNNindex明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1 HRV時域指標變化比較

注：與本組治療前比較：▲P<0.05；與對照組治療后比較：##P<0.01

2.2 HRV頻域指標

表2顯示，與治療前比較對照組HF、LF數(shù)值降低，LF/HF比值升高；試驗組HF、LF數(shù)值升高，LF/HF比值降低，試驗組HF治療后升高(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。與對照組比較，試驗組HF、LF明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，LF/HF比值降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 HRV頻域指標變化比較

注：與本組治療前比較：▲P<0.05；與對照組治療后比較：#P<0.05，##P<0.01

2.3 24 h動態(tài)心電圖總有效率

表4顯示，經(jīng)秩和檢驗，治療后2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 24 h動態(tài)心電圖總有效率比較[例(%)]

注：與對照組比較:#P<0.05

2.4 受試者中醫(yī)證候積分

表5顯示，與治療前比較2組中醫(yī)證候積分均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組比較，試驗組中醫(yī)證候積分降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表5 中醫(yī)證候積分比較

注：經(jīng)t檢驗，與本組治療前比較：▲▲P<0.01；與對照組治療后比較：##P<0.01

2.5 受試者中醫(yī)證候總有效率

表6顯示，經(jīng)秩和檢驗，治療后2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表6 中醫(yī)證候總有效率比較[例(%)]

注：與對照組比較：#P<0.05

3 安全性評價

3.1 對受試者治療前后最快心率和治療后收縮壓的影響

表7顯示，與治療前比較2組最快心率數(shù)值均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組比較，試驗組最快心率差異無統(tǒng)計學意義。治療前、治療后2組間最慢心率比較差異無統(tǒng)計學意義。與對照組比較，試驗組治療后收縮壓差異無統(tǒng)計學意義。

表7 治療前后心率和治療后收縮壓變化比較(次

注：與本組治療前比較：▲P<0.05

3.2 對受試者血、尿、便常規(guī)及肝腎功能影響

表8顯示，治療前及治療后隨訪2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)未見異常，均未出現(xiàn)肝功能、腎功能損害及惡性心律失常，說明本方具有良好的安全性。

3.3 不良反應

表9顯示，經(jīng)倍他樂克減量處理后消失。試驗組不良反應總計4例，對照組不良反應總計12例，經(jīng)卡方檢驗(χ2=5.391，P=0.02<0.05)差異有統(tǒng)計學意義。

4 分析與討論

室性早搏屬于中醫(yī)學“心悸、怔忡”等范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗罚骸靶腻ｅ４髣印钡葘Ρ静〉陌Y狀進行了形象描述。本病病位主要在心，與其他四臟密切相關，主要病機是氣陰兩虛。治則當是益氣養(yǎng)陰，選用益氣養(yǎng)陰方，該方是上海市名中醫(yī)何立人教授經(jīng)驗方，方中以靈芝、大狼把草為君藥，以恢復渙散的神氣；臣以淮小麥、柏子仁、麥冬養(yǎng)陰，白河車、苦參、白果清熱，景天三七活血共為佐使。方中皆平和之物，滿足了患者病程長、需長期服藥的要求?，F(xiàn)代藥理研究表明，本方中多味藥物均有明顯的抗心律失常作用，如靈芝具有抗心肌缺氧能力的作用[7]；柏子仁是“主驚悸，安五臟”的良藥[8]。近年來研究表明，柏子仁能改善心肌微循環(huán)，增加心肌血流量，尚能減慢心率[9]，同時也具有改善睡眠和鎮(zhèn)靜等作用[10]，正所謂神安則心悸自止。麥冬總多糖和總氨基酸對心肌缺血損傷具有保護和預防作用[11]。景天三七作為藥物治療心悸不寐，因其效果好、副作用小一直在民間廣為流傳[12]?？鄥A主要是通過作用于離子通道，從而影響心肌細胞的搏動[13]。白果的有效成分白果內(nèi)酯可以抑制心肌收縮力，減少心肌耗氧量，減慢心率[14]。白河車保護心肌，擴張冠脈，小劑量生用一則清熱，二則強心[15]。

表8 治療組血、尿、便常規(guī)及肝腎功能變化比較

表9 不良反應情況比較

生理情況下，心臟節(jié)律由竇房結(jié)細胞自律性控制，而竇房結(jié)自律細胞受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)雙重支配。研究表明，迷走神經(jīng)有利于保持心肌的電生理穩(wěn)定性，其功能下降可縮短心室不應期，對交感神經(jīng)活性的拮抗作用減弱，促進室性早搏的發(fā)生和持續(xù)。HRV是指連續(xù)逐次竇性心搏RR間期之間的差異[16]，通過這些差異性研究能夠正確判斷出患者的心率波動情況。HRV中SDNN、PNN50和HF主要反映迷走神經(jīng)活性，LF反映交感神經(jīng)功能狀態(tài)，LF/HF反映交感/迷走神經(jīng)活性的均衡性[17]。HRV中的各個數(shù)值降低反映迷走神經(jīng)張力減弱，交感神經(jīng)張力增強，各個數(shù)值降的越低表示自主神經(jīng)系統(tǒng)受損程度越重。從這一點上看，心率變異性重度降低是機體功能失代償、自主神經(jīng)系統(tǒng)斗爭的結(jié)果，能夠反映疾病的嚴重程度和預后[18]。由此得知，自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復的速度和程度可以提示療效和預后[19]。

本試驗研究結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合倍他樂克，可以明顯升高SDNN、SDNN index、HF、LF，降低LF/HF，差異有統(tǒng)計學意義，說明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合倍他樂克對于迷走神經(jīng)活性有提高作用，對于交感神經(jīng)活性具有抑制作用，能使心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡性得到一定程度恢復，最終使得室性早搏的數(shù)量減少，中醫(yī)證候積分降低，提高24 h動態(tài)心電圖總有效率和中醫(yī)證候總有效率。

在治療前及治療后的隨訪中，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合倍他樂克可以減慢心率且對血壓無影響，2組患者均未出現(xiàn)肝功能、腎功能損害及惡性心律失常，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)未出現(xiàn)明顯異常。揭盲后，試驗組不良反應4例，對照組不良反應12例，癥狀較輕，經(jīng)倍他樂克減量處理后消失，說明本方可以減少不良反應的發(fā)生，具有良好的安全性。

近年來，采用中西醫(yī)結(jié)合療法使得中醫(yī)藥在治療室性早搏中顯示了優(yōu)勢，這對于中西醫(yī)結(jié)合工作者來說是一場挑戰(zhàn)，也是一次機遇，鼓勵我們要重視規(guī)范統(tǒng)一的臨床診斷和療效評估標準的制定和執(zhí)行并使其客觀化，同時注重采用隨機、對照、雙盲的前瞻性研究，加大樣本量的納入，進行較大系統(tǒng)的多中心試驗，增加隨訪時間，觀察不良反應，尤其注重觀察復方的遠期療效及毒副效應，以全面深入探討中藥的作用機制，篩選出既能阻滯離子通道，又能調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，同時高效、低毒、針對性強的抗心律失常的中藥或者中藥復方，為臨床使用中醫(yī)藥祛病強身提供更有力的依據(jù)[20]。

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