交泰丸對(duì)糖尿病、抑郁和失眠癥“異病同治”的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制分析＊

朱虹宇，李紅品，高 興，馬鵬凱，陳建華，畢欣寧，汪 祺，張玉杰＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 北京 102488；2.中國(guó)食品藥品檢定研究院 北京 100050）

中藥成分及作用機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究很難從系統(tǒng)層面闡述其藥理機(jī)制，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法已成為揭示中藥復(fù)方治療疾病的分子機(jī)制的新途徑。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以系統(tǒng)地觀察藥物對(duì)疾病的干預(yù)和影響，與中藥及方劑多成分、多途徑、多靶點(diǎn)治療疾病的原理不謀而合，目前已得到中醫(yī)藥研究者的廣泛關(guān)注。近幾年以來(lái)，借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討中藥異病同治的研究也逐漸出現(xiàn)。蔡菲菲等[1]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探討茵陳蒿湯對(duì)濕熱癥型疾病異病同治的作用機(jī)制；趙振宇等[2]構(gòu)建“疾病-靶點(diǎn)”及“藥物-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，解釋柴胡治療25種情志疾病的機(jī)制。這些研究為我們探究異病同治的機(jī)制提供了參考。

交泰丸出自《韓氏醫(yī)通》，由黃連和肉桂兩味藥以10∶1組成，主要治療因心腎不交引起的失眠不寐[3]。近年來(lái)越來(lái)越多的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)交泰丸不僅對(duì)失眠具有良好的治療作用[4]，還可用于對(duì)抑郁、更年期綜合征、糖尿病、皮膚病及口腔潰瘍等疾病的治療[5]，其中對(duì)糖尿病和抑郁的治療作用尤為人們所關(guān)注。但交泰丸這種異病同治的內(nèi)在分子作用機(jī)制目前還鮮有研究報(bào)道。本研究通過對(duì)交泰丸相關(guān)成分及靶點(diǎn)進(jìn)行挖掘，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析方法，對(duì)交泰丸治療糖尿病、抑郁及失眠的靶點(diǎn)和機(jī)制進(jìn)行初步研究探索，旨在發(fā)現(xiàn)交泰丸的物質(zhì)基礎(chǔ)，明確其作用靶點(diǎn)，探索異病同治規(guī)律及機(jī)制。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)和分析工具

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺(tái)（TCMSP)（http://ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）；TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫(kù)（http://tcm.cmu.edu.tw/zh-tw/index.php）；STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)（stitch.embl.de/）；UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.uni-prot.org/）；Therapeutic Target數(shù)據(jù)庫(kù)（https://db.idrblab.org/ttd/）；Comparative Toxicogenomics數(shù)據(jù)庫(kù)（http://ctdbase.org/）；MAS 3.0分子注釋系統(tǒng)（http://mas.capitalbiotech.com/mas3/）；Cytoscape軟件3.6.0。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 成分篩選

通過TCMSP和TCM Database@Taiwan以及文獻(xiàn)檢索獲得黃連、肉桂化學(xué)成分信息。選取口服生物利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18的化合物作為候選化合物。

2.2 靶點(diǎn)獲取

從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)獲得候選化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息。并使用UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入靶點(diǎn)名稱，限定物種為人，將靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的基因。

2.3 疾病治療靶點(diǎn)

搜尋Therapeutic Target數(shù)據(jù)庫(kù)和Comparative Toxicogenomics數(shù)據(jù)庫(kù)中與糖尿病、抑郁和失眠相關(guān)的靶點(diǎn)，與藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行匹配。

2.4 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將上述候選化合物、靶點(diǎn)、疾病作為節(jié)點(diǎn)，利用Cytoscape軟件構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)模型。

2.5 靶點(diǎn)通路注釋

通過MAS對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行g(shù)ene ontology（GO）生物過程（biological process）富集分析和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）通路注釋富集分析。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 交泰丸化學(xué)成分篩選

經(jīng)查閱數(shù)據(jù)庫(kù)和檢索文獻(xiàn)，并結(jié)合其ADME性質(zhì)，共篩選出黃連（HL）和肉桂（RG）中滿足條件的20個(gè)化合物，見表1。其中，桂皮醛和肉桂酸的OB和DL較低，但在肉桂中含量豐富，依然列入候選化合物。

表1 交泰丸經(jīng)篩選得到的候選化合物

3.2 疾病靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)

從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)整理出交泰丸的潛在靶點(diǎn)，從Therapeutic Target數(shù)據(jù)庫(kù)和Comparative Toxicogenomics數(shù)據(jù)庫(kù)中得到與抑郁、失眠和糖尿病相關(guān)的靶點(diǎn)，將二者進(jìn)行匹配，分別得到交泰丸治療抑郁、失眠和糖尿病的靶點(diǎn)共92個(gè)（表2）。并通過Cytoscape軟件繪制化合物-靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（圖1）和靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。圖中綠色節(jié)點(diǎn)代表化合物，藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表化合物作用的靶點(diǎn)，紅色節(jié)點(diǎn)代表疾病。從圖1化合物-靶點(diǎn)-疾病相互作用網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，交泰丸的有效成分大多對(duì)應(yīng)多于一個(gè)以上的靶點(diǎn)，而同一靶點(diǎn)也多會(huì)對(duì)應(yīng)多個(gè)成分，交泰丸治療疾病是通過多個(gè)成分作用于多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生效應(yīng)。其中靶點(diǎn)環(huán)氧合酶2（PTGS2）、前列腺素G/H合酶1（PTGS1）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（NOS3）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（NOS2）、熱休克蛋白 90β（HSP90AB1）、雄激素受體（AR）、雌激素受體（ESR1）、半胱天冬酶-3（CASP3）、γ-氨基丁酸受體α1（GABRA1）、轉(zhuǎn)錄因子p65（RELA）對(duì)應(yīng)的成分最多。從圖2靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，交泰丸作用的一些靶點(diǎn)是疾病特有的，而環(huán)氧合酶2（PTGS2）、對(duì)氧磷酶1（PON1）、糖原合成酶激酶-3β（GSK3B）、α2C去甲腎上腺素受體（ADRA2C）、白細(xì)胞介素6（IL6）、α1A去甲腎上腺素受體（ADRA1A）、銅鋅超氧化物歧化酶（SOD1）、過氧化物酶（MPO）、白細(xì)胞介素2（IL2）是交泰丸治療糖尿病和抑郁的共同靶點(diǎn)，γ-氨基丁酸受體α1（GABRA1）、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC6A4）是交泰丸治療失眠和抑郁的共同靶點(diǎn)，5-HT2A受體（HTR2A）和5-HT2C受體（HTR2C）則是交泰丸治療三種疾病的共同靶點(diǎn)。

表2 交泰丸靶點(diǎn)信息

圖1 交泰丸化合物-靶點(diǎn)-疾病作用網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

3.3 靶點(diǎn)生物學(xué)分析

對(duì)交泰丸治療糖尿病、抑郁和失眠的靶點(diǎn)分別進(jìn)行GO中的生物過程富集分析和KEGG通路注釋富集分析。交泰丸治療糖尿病、抑郁和失眠的靶點(diǎn)分別富集在728、186和34個(gè)生物過程（P＜0.05）。根據(jù)P值大小，圖中分別列舉了排在前10的條目（圖3）。由圖3可以看出，交泰丸治療糖尿病的靶點(diǎn)主要富集在抗細(xì)胞凋亡、應(yīng)對(duì)缺氧、炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、一氧化氮生物合成的正調(diào)節(jié)等生物過程；治療抑郁的靶點(diǎn)主要富集在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化還原、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)、抗細(xì)胞凋亡、5-羥色胺受體，磷脂酶C激活途徑等生物過程；治療失眠的靶點(diǎn)主要富集在5-羥色胺受體，磷脂酶C激活途徑、血管收縮的正調(diào)節(jié)、藥物反應(yīng)、突觸傳導(dǎo)、γ-氨基丁酸分泌的正調(diào)節(jié)等生物過程。交泰丸治療糖尿病、抑郁和失眠的靶點(diǎn)分別富集在75、33和4條通路（P＜0.05）。根據(jù)P值大小，圖中列舉了排在前10的KEGG條目（圖4）。由圖4可以看出，交泰丸治療糖尿病的作用靶點(diǎn)涉及Toll樣受體信號(hào)通路、細(xì)胞因子受體相互作用、細(xì)胞凋亡等通路；治療抑郁的作用靶點(diǎn)涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號(hào)通路、苯丙氨酸代謝等通路；治療失眠的作用靶點(diǎn)涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、間隙連接、鈣信號(hào)通路等通路。由此可見，交泰丸治療這三種疾病對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)參與的生物過程和通路既存在相似性，也存在差異性。

圖3 GO生物過程富集分析（A.糖尿病B.抑郁C.失眠）

圖4 KEGG富集分析（A.糖尿病B.抑郁C.失眠）

4 討論

糖尿病作為當(dāng)今社會(huì)常見的疾病，其患者往往易產(chǎn)生心理疾病，如失眠、抑郁[6,7]，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量，而抑郁及睡眠問題同樣增加了糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。由此可見，這幾種疾病互相影響，互為疾病與疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病、抑郁和失眠皆與心火、腎水失去協(xié)調(diào)既濟(jì)有關(guān)[11,12]。交泰丸方中黃連清瀉亢盛之心火，肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)，引火歸原，兩藥配伍，使得心腎相交，水火相濟(jì)[5]。可見，交泰丸對(duì)糖尿病、抑郁和失眠的異病同治具有堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。而且，前期的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了交泰丸對(duì)治療這三種疾病具有明顯的改善作用[5,13]。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)交泰丸異病同治的作用機(jī)制進(jìn)行探討。

我們的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果顯示，HTR2A和HTR2C作為5-羥色胺（5-HT）受體，是糖尿病、失眠和抑郁三種疾病共同的治療靶點(diǎn)。5-HT是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT通過作用于其受體產(chǎn)生生理效應(yīng)，涉及抑郁、睡眠與覺醒的調(diào)節(jié)[14,15]。5-HT系統(tǒng)在一些心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中也起著重要的作用。糖尿病狀態(tài)下，5-HT的濃度及其受體都發(fā)生了改變，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)而產(chǎn)生或加劇糖尿病心血管并發(fā)癥[16]。本研究的結(jié)果說明，糖尿病、抑郁、失眠的發(fā)生發(fā)展存在與5-HT病理改變相關(guān)的共同機(jī)制，交泰丸可能主要是通過對(duì)共同靶點(diǎn)HTR2A和HTR2C的調(diào)控發(fā)揮治療糖尿病、抑郁、失眠的作用。

而且，本研究結(jié)果顯示，靶點(diǎn)環(huán)氧合酶2（PTGS2）對(duì)應(yīng)最多的化合物，表明交泰丸有較多的化合物能夠?qū)TGS2產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。PTGS2是誘導(dǎo)型酶，催化前列腺素的生成，前列腺素是主要的炎性介質(zhì)之一[17]。已有研究證實(shí)PTGS2與糖尿病和抑郁均有密切的關(guān)系[18,19]。提示PTGS2是交泰丸對(duì)糖尿病、抑郁產(chǎn)生治療作用的重要靶點(diǎn)。

前期研究報(bào)道交泰丸能夠調(diào)控失眠、抑郁大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的含量，如5-HT、去甲腎上腺素（NE）、γ-氨基丁酸（GABA），發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用[20-22]，我們預(yù)測(cè)的靶點(diǎn)也發(fā)現(xiàn)交泰丸可作用于單胺氧化酶A（MAOA）、單胺氧化酶B（MAOB），這兩種酶可分解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[23]，從而改變單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。另外，預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)相應(yīng)的受體及轉(zhuǎn)運(yùn)體，如GABA受體α1亞單位（GABRA1），也是交泰丸發(fā)揮治療失眠、抑郁的靶點(diǎn)。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）具有多種生物學(xué)功能，如促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和生成、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性、參與體內(nèi)糖平衡的調(diào)節(jié)等，在糖尿病脂代謝研究中占據(jù)重要地位[24]。已有研究證實(shí)，交泰丸可改善2型糖尿病db/db小鼠糖尿病癥狀，上調(diào)PPARγ的基因表達(dá)，修復(fù)腎損傷[25]，這與預(yù)測(cè)的結(jié)果相一致。

由GO中的生物過程富集分析和KEGG通路注釋富集分析結(jié)果可知，交泰丸是通過多種生物過程和通路發(fā)揮治療作用。交泰丸治療糖尿病的靶點(diǎn)主要富集在抗細(xì)胞凋亡生物過程和Toll樣受體信號(hào)通路。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡，是機(jī)體的正常生理過程。在糖尿病及糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥中，細(xì)胞凋亡這一生物過程均發(fā)生異常[26-29]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)交泰丸可減少糖尿病大鼠胰島細(xì)胞、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而改善糖尿病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變[30,31]，這與我們的預(yù)測(cè)結(jié)果相一致。Toll樣受體激活后通過髓樣分化因子88依賴和髓樣分化因子88非依賴途徑，引起核因子（NF）-κB活化，炎性因子分泌增加，Toll樣受體信號(hào)通路也介導(dǎo)了糖尿病及糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[32,33]。交泰丸治療抑郁的靶點(diǎn)主要富集在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物過程和神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過級(jí)聯(lián)放大作用完成信息的傳遞，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)有多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成的網(wǎng)絡(luò)，各通路協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，細(xì)胞才能做出及時(shí)而準(zhǔn)確的反應(yīng)，抑郁癥患者神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也存在異常[34]。神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路是質(zhì)膜上所有與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路相關(guān)的受體和配體的集合，與神經(jīng)功能最為密切[35]。交泰丸治療失眠的靶點(diǎn)主要富集在5-羥色胺受體，磷脂酶C激活途徑生物過程和神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路。5-HT2受體可通過Gq蛋白激活磷脂酶C，促進(jìn)磷脂酰肌醇代謝。有研究表明，5-HT2A/2C受體-磷脂酶C的激活易化大鼠杏仁核的突觸可塑性[36]。由此推測(cè)，交泰丸可能通過這些生物過程和通路分別發(fā)揮對(duì)糖尿病、抑郁及失眠的治療作用。

5 結(jié)語(yǔ)

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，從分子網(wǎng)絡(luò)水平研究了交泰丸對(duì)糖尿病、失眠、抑郁的調(diào)控作用。研究表明，交泰丸中的20個(gè)化合物可作用于92個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮對(duì)3種疾病的治療作用，交泰丸對(duì)糖尿病、抑郁、失眠的治療既存在共同的靶點(diǎn)，又能通過各個(gè)疾病特有的靶點(diǎn)發(fā)揮作用。經(jīng)生物信息富集分析發(fā)現(xiàn)，交泰丸治療糖尿病、抑郁和失眠的靶點(diǎn)分別富集在728、186和34個(gè)生物過程以及75、33和4條通路。該研究體現(xiàn)了交泰丸具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，可為進(jìn)一步研究交泰丸的作用機(jī)制提供參考，為臨床上的合理應(yīng)用和新藥開發(fā)提供依據(jù)。該方法存在一定的局限性，只能為我們提供初步的探索，后期仍需實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

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