國產(chǎn)冷凍設(shè)備（靶向刀）治療肝癌臨床應(yīng)用

王輔明， 劉敬禹， 楊朝愛， 陳文會， 江 旭， 楊繼金

肝癌是我國常見的惡性腫瘤，目前無論針對原發(fā)還是轉(zhuǎn)移性肝癌，手術(shù)切除是首選的治療方法。但是手術(shù)切除的適應(yīng)證受多種因素限制［1-2］，切除率僅占10%～20%［3-4］，因此消融術(shù)已經(jīng)作為肝癌的常規(guī)治療手段，常用的消融術(shù)主要包括射頻、微波、冷凍等，冷凍消融術(shù)作為其中一種消融技術(shù)，具有消融冰球邊界清楚、參與激活機(jī)體腫瘤免疫功能、不損傷大血管、沒有明顯疼痛等優(yōu)勢，而且對于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌均適用，在聯(lián)合其他方式的綜合治療后可以極大地改善患者的預(yù)后，因此在臨床中獲得越來越廣泛的應(yīng)用［5-15］。目前國內(nèi)采用的冷凍設(shè)備主要以美國或以色列進(jìn)口的氬氦刀為主，氬氦冷凍消融工作原理基于焦耳-湯姆遜理論，利用氬氣在冷刀尖膨脹制冷消融腫瘤組織，并且利用氦氣在冷刀尖膨脹加熱復(fù)溫，通過重復(fù)冷熱交替增加對腫瘤組織的消融范圍和消融效能。氬氦刀需使用氬氣、氦氣這兩種高壓氣體作為冷媒，其價(jià)格相當(dāng)昂貴，僅在國內(nèi)為數(shù)不多的一線城市可以購得，這在一定程度上限制了氬氦刀在國內(nèi)的普及和發(fā)展。本研究所使用國產(chǎn)冷凍設(shè)備（靶向刀）同樣基于焦耳-湯姆遜理論，同氬氦刀的主要區(qū)別在于僅需使用價(jià)格便宜的常規(guī)壓力的工業(yè)氬氣和氮?dú)庾鳛槔涿街评湎谀[瘤組織，利用電加熱復(fù)溫完成熱循環(huán)。本研究探討靶向刀在治療肝癌的近期療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 收集2016年6月1日至2017年6月30日月于我科行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺靶向刀冷凍消融術(shù)治療的肝癌患者41例，其中3例共行2次冷凍消融治療（其中2例第1次病灶未完全消融，遂行第2次消融，另外1例為術(shù)后5個(gè)月后肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶），其余38例均行1次冷凍消融治療。男33例，女8例，年齡27～82歲，中位年齡58歲。41例患者中包括原發(fā)性肝癌20例，轉(zhuǎn)移性肝癌21例（均為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移）。原發(fā)性肝癌患者均符合原發(fā)性肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］，肝轉(zhuǎn)移癌患者均有明確的腫瘤病史及有肝穿刺病理學(xué)診斷或符合臨床綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者肝功能為Child A/B級。病灶數(shù)目為1、2個(gè)病灶（單個(gè)病灶30例，2個(gè)病灶11例）。病灶直徑為0.6～4 cm（≤1 cm病灶5個(gè)、1～3 cm病灶37個(gè)，3 cm以上病灶10個(gè)）。病灶位于肝右葉40個(gè)，肝左葉12個(gè)。所有患者一般情況良好，無明顯心肺功能障礙，無冷凍治療禁忌癥，在充分了解手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)后，均表示同意接受冷凍治療，并簽定相關(guān)知情同意書。

1.1.2 儀器設(shè)備 冷凍設(shè)備采用國產(chǎn)靶向刀（型號AT-2008-Ⅱ）作為冷凍治療系統(tǒng)，以氬氣和氮?dú)庾鳛槔涿?，?個(gè)獨(dú)立輸出通道，本組研究全部使用刀頭直徑1.5 mm（冷凍區(qū)域長3 cm）的直型冷刀。影像引導(dǎo)設(shè)備采用SIEMENS 64排螺旋CT。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)患者的術(shù)前影像資料，分析目標(biāo)病灶的部位、大小選擇冷刀數(shù)量，選擇合適體位（仰臥、俯臥或側(cè)臥）在CT掃描引導(dǎo)下確定穿刺點(diǎn)和進(jìn)針角度、深度，并在體表做好標(biāo)記。穿刺點(diǎn)消毒、鋪巾，根據(jù)CT掃描圖像按預(yù)定穿刺途徑將冷刀插入冷凍靶區(qū)，啟動(dòng)靶向刀冷凍靶區(qū)迅速降溫至-140至-160℃，冷凍時(shí)間持續(xù)6～15 min，開啟復(fù)溫模式（3 min左右）使靶向區(qū)復(fù)溫至50℃以上，重復(fù)上述冷熱循環(huán)1次后治療結(jié)束。在冷凍消融開始3 min后CT掃描1次，之后每隔2 min掃描1次，觀察冰球范圍，若冰球靠近膈肌、腸管、膽囊、心包等重要臟器，立刻停止冷凍循環(huán)。若經(jīng)2次循環(huán)消融后，冰球仍然沒有完全覆蓋病灶邊緣（冰球范圍超出腫瘤范圍5 mm以上定義為完全覆蓋），復(fù)溫后調(diào)整刀頭位置，增加1次循環(huán)。術(shù)畢撤出冷刀，傷口給予紗布覆蓋。術(shù)后常規(guī)保肝、止血、對癥等治療。1.2.2 療效及安全性評估 治療術(shù)后1個(gè)月行肝臟增強(qiáng)MRI檢查觀察目標(biāo)病灶的情況，目標(biāo)病灶MR增強(qiáng)檢查后病灶周圍完全無強(qiáng)化，病灶周圍形成明顯環(huán)狀影與周圍正常肝組織分界清，則判定為病灶的完全消融。之后每隔1至2個(gè)月復(fù)查肝臟MRI，若發(fā)現(xiàn)病灶區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)活性或病灶周圍出現(xiàn)新的活性灶則判定為局部復(fù)發(fā)。所有患者長期隨訪生存率。觀察所有患者術(shù)中、術(shù)后疼痛、發(fā)熱、鄰近臟器損傷、大出血、凍傷等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥情況，所有患者在術(shù)前1 d、術(shù)后1～3 d檢查并評估血常規(guī)、及肝腎功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

冷凍消融術(shù)后對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間最短為1個(gè)月最長為13個(gè)月，其中隨訪時(shí)間3個(gè)月以上為33例，6個(gè)月以上為26例，41例患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝臟MRI共計(jì)4例患者目標(biāo)病灶殘留活性，完全消融率為90.2%（37/41）。治療后3個(gè)月內(nèi)共計(jì)復(fù)發(fā)4例，6個(gè)月內(nèi)共計(jì)復(fù)發(fā)7例，根據(jù)患者隨訪時(shí)間及發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時(shí)間，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS計(jì)算術(shù)后3、6個(gè)月內(nèi)的局部累積復(fù)發(fā)率分別為17.1%、25.9%。未完全消融的4例患者，2例選擇再次冷凍消融，另外2例及其他局部復(fù)發(fā)的患者均進(jìn)一步接受射頻消融、TACE或靶向治療等其他抗腫瘤治療。所有患者冷凍消融術(shù)中、術(shù)后，并未出現(xiàn)膽漏、出血、感染、冷休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療術(shù)中、術(shù)后有19.5%（8/41）的患者出現(xiàn)肝區(qū)輕微疼痛不適（疼痛評分均＜3分）；術(shù)后34.1%（14/41）患者出現(xiàn)不同程度發(fā)熱，一般均低于39.0℃；53.6%（22/41）患者術(shù)后 ALT、AST指標(biāo)出現(xiàn)升高，29.2%（12/41）患者術(shù)后出現(xiàn)血小板指標(biāo)不同程度下降；19.5%（8/41）的患者出現(xiàn)術(shù)后白細(xì)胞不同程度的下降；4.9%（2/41）患者術(shù)后出現(xiàn)少量氣胸；9.8%（4/41）患者出現(xiàn)針道周圍皮膚凍傷。圖1。

圖1 原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后肝左葉復(fù)發(fā)病灶冷凍治療前后圖像對比

3 討論

冷凍消融治療肝癌的合理性主要源于射頻消融肝癌的豐富經(jīng)驗(yàn)以及冷凍消融治療其他實(shí)體瘤如腎癌、前列腺癌和肺癌的優(yōu)異臨床效果［17-18］。相對于射頻、微波消融的主要優(yōu)勢在于治療時(shí)在影像引導(dǎo)下治療冰球清晰可見，可實(shí)時(shí)對治療區(qū)域的精確評估，這一特性也使得冷凍消融有更高的安全性和更多的消融適應(yīng)部位。本組研究的共計(jì)52個(gè)病灶中，其中28個(gè)病灶位于肝包膜下、膈頂、肝門部、膽囊旁等部位（圖1，病灶靠近心包膜），如果選擇常用的射頻或者微波消融，治療過程中勢必疼痛反應(yīng)較大，這就增加了麻醉的需要，大大減低了患者的依從性。另外部分病灶曾行射頻消融術(shù)，但是治療效果不佳，病灶周圍仍有活性，射頻治療后的病灶局部組織凝固壞死形成瘢痕樣結(jié)構(gòu)，若再次行射頻消融，射頻針難以在病灶內(nèi)完全展開。本研究中的所有目標(biāo)病灶在選擇靶向刀冷凍消融治療后，均順利完成治療過程。

國產(chǎn)靶向刀使用氬氣和氮?dú)庾鳛槔涿?，利用氬氣冷凍速率快、氮?dú)饫鋬鼋K點(diǎn)溫度低的特點(diǎn)，可以在60～90 s內(nèi)使得冷凍靶區(qū)達(dá)到-150℃，基本達(dá)到和進(jìn)口氬氦刀相媲美的冷凍效率。本研究中共計(jì)完成的冷凍消融的41例（共計(jì)52個(gè)病灶），冷凍術(shù)后完全消融率為90.2%，所有患者目前均存活，目標(biāo)病灶治療后3、6個(gè)月的局部累積復(fù)發(fā)率分別為17.1%、25.9%。Rong等［19］對866例肝癌患者行經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍治療進(jìn)行研究隨訪，包括1 401個(gè)病灶，冷凍消融治療了1 197個(gè)，完全緩解1 163個(gè)（97.2%），術(shù)后5年生存率為59.5%。本組研究中患者隨訪時(shí)間較短，無法評價(jià)遠(yuǎn)期療效及生存率，但是完全消融率及近期的療效值得肯定。

冷凍消融是一種微創(chuàng)技術(shù)，受肝功能分級、冷凍針直徑、腫瘤位置和面積及消融時(shí)間等因素的影響，并發(fā)癥的發(fā)生率不一，較為嚴(yán)重的并發(fā)癥常與治療經(jīng)驗(yàn)尚不成熟有關(guān)。Rong等［20］回顧性研究1 595例氬氦刀冷凍消融病例中，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥為3.4%（主要包括冷休克、肝破裂出血、膽漏、腸瘺、嚴(yán)重肝損傷等），次要并發(fā)癥共計(jì)14.3%（主要包括發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、輕微肝損傷、自限性血?dú)庑氐龋?。本研究中所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，部分患者出現(xiàn)的一些次要并發(fā)癥在常規(guī)對癥處理后均逐漸恢復(fù)。較為嚴(yán)重的并發(fā)癥主要為皮膚凍傷，4例（9.8%）患者出現(xiàn)針道周圍皮膚凍傷，可能是因?yàn)榘邢虻兜牡额^較細(xì)且質(zhì)地偏軟，在穿刺的過程易出現(xiàn)刀頭彎曲變形使得刀芯中空結(jié)構(gòu)改變造成溫度絕緣保護(hù)層損壞而導(dǎo)致刀頭全長形成低溫，在冷凍過程中主要表現(xiàn)為刀頭及刀柄的結(jié)霜。4例出現(xiàn)皮膚凍傷的患者在術(shù)后1個(gè)月后復(fù)查肝臟MRI，針道周圍正常肝臟組織并未出現(xiàn)影像學(xué)異常，因此在發(fā)現(xiàn)刀頭結(jié)霜后及時(shí)停止冷凍過程并不會造成針道周圍正常肝臟組織的凍傷。對于局部皮膚的凍傷，按常規(guī)皮膚凍傷治療處理后可逐漸恢復(fù)。部分患者術(shù)后出現(xiàn)血小板的明顯下降，對于合并肝硬化的患者，基礎(chǔ)血小板較低的患者應(yīng)當(dāng)慎用冷凍消融。本組研究中并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，可能因?yàn)楸窘M研究中總體例數(shù)較少，而且納入研究的目標(biāo)病灶普遍較?。ㄗ畲蟛≡钪睆? cm，直徑小于3 cm的病灶占77%），一般認(rèn)為病灶直徑＞6 cm，冷凍消融相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率會明顯增加。

靶向刀冷刀的直徑為1.5 mm，可以直接穿刺抵達(dá)病灶，而部分進(jìn)口氬氦刀則需要18 G穿刺針預(yù)先穿刺形成通道，引入超硬導(dǎo)絲及5 F血管鞘，才能夠引入冷刀，操作較為復(fù)雜，手術(shù)創(chuàng)傷及出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加。冷凍治療中所需要的冷刀數(shù)目及擺放位置取決于目標(biāo)病灶的大小及形狀，根據(jù)同等型號進(jìn)口氬氦刀相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)，對于直徑＜2 cm的病灶一般使用1把冷刀即可達(dá)到完全消融［21］，較大病灶需要應(yīng)用多把冷刀，各冷刀之間的冷凍效果有協(xié)同作用。我們在使用過程中在對于直徑＜3 cm的病灶，一般使用單把冷刀冰球基本可以完全覆蓋目標(biāo)病灶。對于3 cm以上的病灶，則需要2把以上冷刀聯(lián)合消融。本研究中絕大部分病灶消融采用2次循環(huán)。少部分病灶在2次循環(huán)后，CT掃描后發(fā)現(xiàn)冰球覆蓋效果欠佳，復(fù)溫后適當(dāng)調(diào)整刀頭位置增加1次循環(huán)，因?yàn)樵黾永鋬鱿跁r(shí)間及次數(shù)僅有限增加冰球的體積［22］。本組研究中靶向刀的單次冷凍循環(huán)時(shí)間為6～15 min，根據(jù)病灶大小及冷凍過程中CT監(jiān)視下的實(shí)時(shí)冰球大小控制冷凍時(shí)間長短，當(dāng)冰球覆蓋病灶周圍組織5 mm即可停止，并不建議過多的消融病灶周圍正常肝臟組織，尤其是合并肝硬化的病人更應(yīng)該盡量保留正常肝臟組織［23］。有些文獻(xiàn)觀點(diǎn)認(rèn)為冰球覆蓋 5 mm的病灶旁組織似乎不足夠，對于確定冷凍消融有效、安全邊緣還需進(jìn)一步研究。

本研究認(rèn)為國產(chǎn)靶向刀冷凍消融術(shù)可以作為治療肝癌局部消融的有效選擇，安全性較高，近期的治療效果值得肯定，且較進(jìn)口氬氦刀價(jià)格便宜。該研究不足之處主要是，因?yàn)榘邢虻妒墙?年研發(fā)使用的國產(chǎn)冷凍設(shè)備，缺乏長期治療效果及生存率的評價(jià)，但總的來說是不可切除肝癌的一種有效治療手段。

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