三氧化二砷聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌療效的meta分析

歐 東， 陳奕霖， 付斯瑜， 羅德紅， 屈天銀， 李 曾

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是消化道系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，早期可無明顯臨床癥狀，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，失去手術(shù)機會，預(yù)后差，病死率占癌癥第3位［1］。由于肝癌約90%由肝動脈供血，因此肝動脈栓塞化療（TACE）已成為肝癌局部治療的有效方法［2］，但單純治療療效短暫；三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，近年應(yīng)用于實體腫瘤治療中［3］，在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合As2O3治療是否更能取得臨床獲益目前尚無定論。本分析檢索大量相關(guān)高質(zhì)量研究，系統(tǒng)性評價As2O3聯(lián)合TACE在治療中晚期PHC患者中的療效及安全性，以期為臨床決策提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象為經(jīng)影像、細胞學(xué)和病理等明確診斷為PHC的中晚期患者［4］。②研究組以As2O3聯(lián)合TACE治療，觀察組以單純TACE治療；兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。③所選研究至少包含以下觀察指標：近期療效比較參照WHO實體腫瘤近期客觀療效評價標準［5］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），客觀有效率（ORR）為CR+PR；生活質(zhì)量比較則根據(jù)Karnofasky計分評定，治療后計分增加≥10分為改善，較治療前減少≥10分為降低，較治療前增加/減少＜10分為穩(wěn)定。④所選研究類型為隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 排除標準 ①研究數(shù)據(jù)記錄不完善或不可用；②摘要、會議、綜述、重復(fù)性研究、個案報道及無對比性的文獻；③除As2O3聯(lián)合TACE與單純TACE治療外并用其他治療方法，如射頻消融、粒子植入和中藥等。

1.1.3 觀察指標 ①ORR比較；②生活質(zhì)量的比較，包括改善、穩(wěn)定、減低；③1年生存率情況的比較；④不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed、EMbase 和 SCI數(shù)據(jù)庫；中英文檢索詞為 “三氧化二砷、介入栓塞、As2O3、arsenic flowers chemoembolization、arsenic trioxide、arsenous oxide、transcatheter arterial chemoembolization、TAE、TACE和TOCE”。檢索日期自建庫至2017年6月。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 由2名專業(yè)評價員分別檢索文獻后按納入與排除標準對文獻進行篩選與排除，交叉核對結(jié)果后進行資料提取，若存在爭議，通過討論或由其他人員幫助解決，對最終納入的研究資料包括第一作者、發(fā)表年月、文獻來源等一般資料；研究對象的年齡、治療情況等研究基本特征；近期療效及生活質(zhì)量改善等觀察指標進行列表提取分析，欠缺的資料可根據(jù)標題、作者及發(fā)表年份在其他數(shù)據(jù)庫中求助全文獲取信息進行補全。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 根據(jù) Cochrane系統(tǒng)質(zhì)量評價手冊對納入研究量按隨機化、盲法、隨訪三大內(nèi)容進行質(zhì)量評價，具體為：①隨機分配方法；②盲法或分配隱藏；③研究量數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪，若有失訪，結(jié)論的穩(wěn)定性是否采用了意向性分析來檢驗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件按照Cochrane系統(tǒng)提供的方法進行meta分析。首先進行異質(zhì)性χ2檢驗，檢驗水準α＝0.1，若結(jié)果為 P＞0.1，I2＜50%則認為納入的多個獨立研究量之間同質(zhì)性較好，適合固定效應(yīng)模型分析；若結(jié)果為P＜0.1，I2＞50% 則認為各獨立研究量之間異質(zhì)性較大，進一步行敏感性分析、亞組分析及meta回歸分析異質(zhì)性來源，若無法獲取異質(zhì)性來源則用隨機效應(yīng)模型分析。計算各研究效應(yīng)量比值比（RR）及95%置信區(qū)間（95%CI）。本次系統(tǒng)性評價的描述分析以森林圖展示，評估潛在偏倚以漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索出相關(guān)文獻265篇，其中CNKI 85篇、萬方90篇、維普55篇、PubMed 9篇、EMbase 12篇和SCI 14篇，排除重復(fù)文獻67篇，閱讀摘要后排除141篇，閱讀全文后排除39篇，最終納入研究18篇（圖 1）。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

所有納入的研究中，研究組和對照組的患者年齡、臨床分期、KPS評分、干預(yù)措施、方法質(zhì)量評價等基本特征明確，符合納入標準，具有良好的可比性。所有納入研究均聲明為隨機對照試驗，其中5篇采用隨機數(shù)字法，4篇未提及分配方法，9篇具體隨機方法不明，各納入研究量均無失訪情況（表1）。

2.3 療效及安全性對比

2.3.1 研究組與對照組ORR的比較 18篇研究［5-22］報道了ORR，各研究量檢驗結(jié)果I2＝51%，選用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.42，95%CI（1.20，1.69）］（圖 2）。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

2.3.2 研究組與對照組生活質(zhì)量變化的比較 8個研究［6-13］報道了治療后的生活質(zhì)量改善情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.30，95%CI（1.10，1.53）］（圖 3）。

9篇研究［6-14］報道了治療后的生活質(zhì)量穩(wěn)定情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量穩(wěn)定率高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.12，95%CI（0.91，1.37）］（圖 3）。

8篇研究［6-13］報道了治療后的生活質(zhì)量降低情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量降低率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.52，95%CI（0.38，0.70）］（圖 3）。

2.3.3 研究組與對照組1年生存率的比較 6個研究［15-18，20，22］報道了治療后 1 年生存率情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組1年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.52，95%CI（1.31，1.76）］（圖 4）。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入研究量中僅3篇文獻以量化指標分析了治療后的不良反應(yīng)，4篇不良反應(yīng)不詳，余11篇研究僅以文字描述了相關(guān)不良反應(yīng)的類型、程度等，未提供可分析數(shù)據(jù)，故該項指標未予分析。閱讀全文后提及常見不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹脹等消化道不良反應(yīng)及發(fā)熱、輕度水鈉潴留、骨髓抑制、輕度肝功損害等全身反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)基本相同且經(jīng)對癥治療后均能耐受。

圖2 ORR比較

2.4 敏感性分析及異質(zhì)性檢驗

用Revman行敏感性分析來評價納入文獻是否穩(wěn)健及分析異質(zhì)性來源，以比較ORR為例，結(jié)果顯示去除一篇研究［22］后，I2由 51%降低為 18%（圖 2①②），說明此項研究是造成異質(zhì)性來源的原因，然而對合并的RR值不隨文獻剔除而發(fā)生有意義的改變。所以，從單項研究對總合并效應(yīng)量的影響來看，meta分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

2.5 文獻發(fā)表偏倚

采用漏斗圖定性判斷有無發(fā)表偏倚，以客觀緩解率組為例，結(jié)果顯示各研究量基本在漏斗圖虛線以內(nèi)，散點于基線兩側(cè)基本對稱；進一步用Stata 12.0行egger’s檢驗提示納入文獻無發(fā)表偏移（P＝0.768）（圖 5）。

3 討論

圖3 生活質(zhì)量變化的比較

圖4 1年生存率的比較

PHC發(fā)病率及惡性程度高，手術(shù)或肝移植僅適用于極少數(shù)肝功能分級A級以上者［23］，中晚期尤其適合全身結(jié)合局部治療。TACE是局部治療最常用的方法之一，具有化療藥直接殺瘤和阻斷血管后發(fā)揮的間接抗腫瘤效應(yīng)［24］。As2O3為中國傳統(tǒng)中藥，是砒霜的主要成份，既往用于白血病有良好療效［3，25］，20世紀90年代開始逐漸發(fā)現(xiàn)對PHC等實體瘤通過誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及抑制肝細胞腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSC）生成等方面發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［26-31］。TACE局部阻斷肝動脈后尚有側(cè)支循環(huán)建立及少部分門靜脈供血，療效短暫，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合As2O3治療，是否可以彌補介入栓塞的不足已成為熱點問題。研究發(fā)現(xiàn)As2O3可以通過抑制Twist的活化阻斷肝癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），提高介入栓塞療效［32］；Wang 等［15］明確 As2O3聯(lián)合 TACE 更能提高肝癌存活率、降低肝癌肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生；念丁芳等［33］對比發(fā)現(xiàn)予As2O3聯(lián)合TACE治療的患者生存率更高，生活質(zhì)量亦有所提高，同時不良反應(yīng)明顯低于單純TACE組。但以上研究樣本量小且缺乏統(tǒng)一分析標準，僅能從一定層面上說明As2O3聯(lián)合TACE治療可能會給中晚期PHC患者帶來一定臨床獲益，尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析證實，因此本研究大量收集目前有關(guān)研究數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)性評價提供相關(guān)證據(jù)。

本分析共納入18項臨床研究，其中5項為嚴格RCT，共1 531例PHC患者，其中As2O3聯(lián)合TACE治療的 807例，單純TACE治療的724例，結(jié)果顯示As2O3聯(lián)合TACE組的客觀緩解率、生活質(zhì)量改善率及1年生存率均高于單純TACE組（P＜0.01），且聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量降低率低于單純TACE組（P＜0.01），以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，納入研究量的兩組相關(guān)不良反應(yīng)輕且均能耐受不影響治療，本次分析所得結(jié)果與相關(guān)研究報道［26-33］的結(jié)果一致，說明As2O3聯(lián)合TACE治療在增加療效同時并未加重相關(guān)不良反應(yīng)產(chǎn)生。從本分析結(jié)果看，對失去手術(shù)機會適合特殊治療的中晚期PHC患者而言，As2O3聯(lián)合TACE治療安全且有效。

在所納入的研究中，各觀察指標間文獻異質(zhì)性小，可信度較高；僅在ORR比較中，異質(zhì)性稍高（I2＝51%），分別依據(jù)敏感性分析、亞組分析及meta回歸尋找異質(zhì)性來源，去除一篇納入研究［22］后同質(zhì)性好（I2＝18%）（圖 2②），故未行亞組分析及meta回歸進一步尋找異質(zhì)性來源。將此項研究再次仔細閱讀，在納入對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標等方面未有明顯差異，故最終合并效應(yīng)量模型選用隨機效應(yīng)模型。

本分析嚴格按照系統(tǒng)評價步驟，但仍存在一定不足：納入的外文文獻較少，可能與三氧化二砷主要為傳統(tǒng)中藥，國外臨床研究少有關(guān)；嚴格意義的RCT少，可能產(chǎn)生一定的偏倚，但使用Egger檢驗后提示無發(fā)表偏倚；未對兩組中的遠期療效如2年及以上生存率、遠期不良反應(yīng)等進行分析，是因各組隨訪觀察時間絕大多數(shù)集中在1年左右，遠期不良反應(yīng)的具體類型、作用時間、嚴重程度及臨床轉(zhuǎn)歸等描述均不盡相同，無法采用較統(tǒng)一且合理的標準進行系統(tǒng)性評價；本次分析亦未對As2O3聯(lián)合TACE時的具體給藥時間、途徑、劑量及持續(xù)時間和TACE治療時所用具體化療藥等進行多因素分層評價，研究內(nèi)容有待進一步完善。

綜上所述，本研究一定程度上顯示As2O3聯(lián)合TACE較單純TACE治療中晚期PHC的療效更好，能有效提高患者1年生存率及客觀有效率，改善生活質(zhì)量，為臨床治療中晚期肝癌提供新的參考依據(jù)。然結(jié)果仍需更高質(zhì)量、更大樣本的RCT進一步證實。

圖5 納入研究漏斗圖

［1］ Jemal A， Bray F， Center MM， et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61：69-90.

［2］ 尹衛(wèi)華，胡小雄，范惠珍，等．不同劑量三氧化二砷靜滴聯(lián)合適形放療治療中晚期原發(fā)性肝癌［J］．山東醫(yī)藥，2014，54：32-34．

［3］ 王其美，王容容，張 迪，等．口服肝喜片配合三氧化二砷行肝動脈灌注化療栓塞術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．中華中醫(yī)藥雜志， 2016， 31： 1121-1125．

［4］ He L， Xu Q， Chen L， et al.A meta-analysis of arsenic trioxide combined with transcatheter arterial chemoembolization for treatment of primary hepatic carcinoma［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2016，2016：3428370.

［5］ 鄭子瑞，王曉輝，王曉娟．As2O3聯(lián)合FuDR，CAP，THP介入治療中晚期肝癌的療效對比及意義［J］．肝臟，2017，22：342-344．

［6］ 孟艷莉，黎海亮，郭晨陽，等．三氧化二砷聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．介入放射學(xué)雜志，2015，24：680-683．

［7］ 鄭 盛，李 林．三氧化二砷聯(lián)合經(jīng)皮肝動脈插管化療栓塞治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察［J］．中國肝臟病雜志·電子版，2013，5：27-30．

［8］ 胡 琴，韋永明，管 睿，等．TACE聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22：2679-2681．

［9］ 謝 坪，于 翔，李 剛，等．經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞術(shù)聯(lián)合靜脈注射三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．實用醫(yī)院臨床雜志，2017，14：69-72．

［10］宛新安，周 勤，韋永明．三氧化二砷動靜脈聯(lián)合應(yīng)用配合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌25例［J］．安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，33：25-27．

［11］邱從坤，湯日杰，王忠富，等．三氧化二砷介入治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效研究［J］．中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，11：35-37．

［12］顏廷華，徐衛(wèi)東，谷文龍，等．三氧化二砷聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］．中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20：1377-1380．

［13］張新保，謝建功，于永忠，等．As2O3經(jīng)肝動脈介入栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．當代醫(yī)學(xué)，2010，16：112-113．

［14］孟艷莉，胡鴻濤，黎海亮，等．三氧化二砷聯(lián)合動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察［J］．中華內(nèi)科雜志，2012， 51： 971-974．

［15］ Wang H， Liu Y， Wang X， et al.Randomized clinical control study of locoregional therapy combined with arsenic trioxide for the treatment of hepatocellular carcinoma［J］.Cancer， 2015，121：2917-2925.

［16］查國華，龍 劍，梅浪華，等．三氧化二砷聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］．江西醫(yī)藥，2010，45：534-536．

［17］于 翔，李 剛，顧 露，等．三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞介入治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床療效及安全性觀察［J］．實用醫(yī)院臨床雜志，2017，14：49-52．

［18］戚曉軍，趙海東，高文斌，等．三氧化二砷瘤內(nèi)注射聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌［J］．腫瘤學(xué)雜志， 2003， 9： 147-149．

［19］ Liu B， Huang JW， Li Y， et al.Arsenic trioxide transarterial chemoembolization with and withoutadditionalintravenous administration of arsenic trioxide in unresectable hepatocellular carcinoma with lung metastasis： a single-blind， randomized trial［J］.J Cancer Res Clin Oncol， 2015， 141： 1103-1108.

［20］ Hu HT， Yao QJ， Meng YL， et al.Arsenic trioxide intravenous infusion combined with transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with pulmonary metastasis： long-termoutcomeanalysis［J］.J Gastroenterol Hepatol，2017， 32：295-300.

［21］周臻濤，林小軍，崔伯康，等．含亞砷酸化療方案TACE治療中晚期肝癌的臨床研究［J］．中華腫瘤防治雜志，2007，14：1094-1096．

［22］莊學(xué)龍，吳秀淺，吳文岳．肝動脈化療栓塞聯(lián)合灌注三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌初步觀察［J］．中華腫瘤防治雜志，2006，13： 1106-1107．

［23］ Roayaie S， Jibara G， Tabrizian P， et al.The role of hepatic resection in the treatment of hepatocellular cancer［J］.Hepatology，2015， 62：440-451.

［24］張明娟，劉 佳，向曉星，等．TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌的 Meta分析［J］．中華腫瘤防治雜志，2015，22：148-154， 160．

［25］黃 強，周建英．索拉非尼聯(lián)合三氧化二砷治療肝癌的研究［J］．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2014， 23： 807-809．

［26］ Li H， Gong J， Jiang XY， et al.Arsenic trioxide treatment of rabbit liver VX-2 carcinoma via hepatic arterial cannulationinduced apoptosis and decreased levels of survivin in the tumor tissue［J］.Croat Med J， 2013， 54： 12-16.

［27］ Shen P，Jiang TW，Lu HQ，et al.Combination of Poly I：C and arsenic trioxide triggers apoptosis synergistically via activation of TLR3 and mitochondrial pathways in hepatocellular carcinoma cells［J］.Cell Biol Int， 2011， 35： 803-810.

［28］ Alarifi S， Ali D， Alkahtani S， et al.Arsenic trioxide-mediated oxidative stress and genotoxicity in human hepatocellular carcinoma cells［J］.Onco Targets Ther， 2013， 6： 75-84.

［29］ Seong NJ， Yoon CJ， Kang SG， et al.Effects of arsenic trioxide on radiofrequency ablation of VX2 liver tumor：intraarterial versus intravenous administration［J］.Korean J Radiol， 2012，13：195-201.

［30］Tomuleasa C， Soritau O， Fischer-Fodor E， et al.Arsenic trioxide plus cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/capecitabine combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hematol Oncol Stem Cell Ther， 2011， 4： 60-66.

［31］ Zhang KZ，Zhang QB，Zhang QB，et al.Arsenic trioxide induces differentiation of CD133+hepatocellular carcinoma cells and prolongs posthepatectomy survival by targeting GLI1 expression in a mouse model［J］.J Hematol Oncol， 2014， 7： 28-32.

［32］ Wang GZ， Zhang W， Fang ZT， et al.Arsenic trioxide： marked suppression of tumor metastasis potential by inhibiting the transcription factor Twist in vivo and in vitro［J］.J Cancer Res Clin Oncol， 2014， 140： 1125-1136.

［33］念丁芳，燕愛鳳，侯立泳，等．三氧化二砷在TACE治療原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志，2015，13： 211-213．