癡呆病人同型半胱氨酸水平與癡呆程度及類(lèi)型的相關(guān)性研究

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血漿同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)是一種含硫非必需氨基酸，是人體攝入蛋白質(zhì)中的蛋氨酸轉(zhuǎn)化而來(lái)，是蛋氨酸代謝為谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸的中間產(chǎn)物，S-腺苷蛋氨酸是人體內(nèi)良好的甲基供體，令體內(nèi)的生物化學(xué)反應(yīng)保持較好的適應(yīng)性，因此，它在人體內(nèi)的水平非常重要。隨著檢測(cè)水平提高，越來(lái)越多的研究表明血漿Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病等疾病密切相關(guān)，且血漿Hcy水平升高與該疾病的危險(xiǎn)性成正比[1- 2]。癡呆是一類(lèi)以認(rèn)知功能障礙為主的疾病，為流行病之一，癡呆的發(fā)病率及患病率逐年增長(zhǎng)，現(xiàn)已被列為第4位死亡原因[3]。既往關(guān)于癡呆治療主要以改善認(rèn)識(shí)方面的藥物為主，而相關(guān)藥物療效未能達(dá)到理想狀態(tài)，忽略了癡呆危險(xiǎn)因素的篩查及干預(yù)。隨著檢測(cè)水平的提高，高Hcy血癥(hyperhomocysteinaemia，HHcy)與癡呆的關(guān)系越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，有研究顯示HHcy是癡呆的一個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。目前對(duì)癡呆病人進(jìn)行HHcy篩查以及干預(yù)尚未廣泛開(kāi)展。本研究對(duì)我院425老年神經(jīng)科病人進(jìn)行一般信息、Hcy濃度、高血壓、糖尿病、缺血性卒中病史等資料統(tǒng)計(jì)，旨在探討血漿Hcy水平與癡呆的關(guān)系，對(duì)其中106例老年期癡呆病人進(jìn)行簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分，對(duì)癡呆病人Hcy水平與MMSE評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，明確HHcy是否參與癡呆的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)分析Hcy水平在不同癡呆類(lèi)型組間是否有顯著性。若HHcy與癡呆存在相關(guān)性，對(duì)伴有HHcy的癡呆病人可通過(guò)控制危險(xiǎn)因素來(lái)干預(yù)癡呆的發(fā)生發(fā)展，并對(duì)伴有HHcy的老年病人常規(guī)評(píng)估認(rèn)知功能，篩查癡呆，以早發(fā)現(xiàn)、早治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月—2016年12月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科住院病人425例，對(duì)病人進(jìn)行性別、年齡分布、受教育程度、傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)，同時(shí)進(jìn)行Hcy水平測(cè)定，其中癡呆的診斷根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，分為癡呆組(106例)與非癡呆組(319例)，根據(jù)癡呆類(lèi)型阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VD)、帕金森病癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)各自診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為AD組(36例)、VD組(33例)、PDD組(30例)，其他癡呆類(lèi)型7例排除。由于AD和VD都是老年人發(fā)生癡呆常見(jiàn)的原因，兩者鑒別診斷較困難，臨床上常用Hachinski 缺血量表予以鑒別。所有參與者均知情同意。

1.1.2 臨床評(píng)估 所有入選者進(jìn)行較為全面的一般信息收集，并進(jìn)行心腦血管、神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)估。對(duì)于癡呆參與者，有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的信息從家庭提供。癡呆的診斷根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，AD、VD及PDD診斷符合各自診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病：既往病人診斷為糖尿病者，或隨機(jī)血糖>11 mmol/L，有明顯的三多癥狀；高血壓：定義為收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90mmHg；既往腦卒中結(jié)合頭顱影像學(xué)檢查報(bào)告獲得。

1.2 方法

1.2.1 Hcy的檢測(cè) 癡呆組病人于入院次日清晨空腹以EDTA采集管收集靜脈血3 mL，并于4 h之內(nèi)離心，取出血漿放入試管中保存，采用熒光化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Hcy濃度，應(yīng)用無(wú)錫市歐普蘭科技有限公司提供的OP-162微量熒光檢測(cè)儀及配套Hcy專(zhuān)用試劑盒(批號(hào)：HCY-161205)檢測(cè)。先將過(guò)氧化態(tài)的高半胱氨酸用dithiothreitol(DTT)還原，再用基因重組酶將Hcy分解，產(chǎn)物與適當(dāng)呈色劑反應(yīng)形成可測(cè)量之熒光化合物，循環(huán)中總hcy(tHCY)專(zhuān)用機(jī)OP-162將熒光物質(zhì)在特定的濾過(guò)片波長(zhǎng)660 nm激發(fā)后可在710 nm處發(fā)出熒光。

非癡呆組清晨空腹以同樣方法采血及檢測(cè)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》要求進(jìn)行操作，以保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。本研究中血漿Hcy參考值為(5～15)μmol/L，檢測(cè)的線性范圍為(0～50)μmol/L。

1.2.2 MMSE評(píng)分 MMSE評(píng)分作為認(rèn)知能力的初步智能評(píng)估工具，是癡呆篩查的首選量表。該量表包括以下7個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間，共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確計(jì)1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評(píng)0分，量表總分范圍為0分～30分。判定標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙：最高得分為30分，分?jǐn)?shù)27分～30分為正常，分?jǐn)?shù)<27為認(rèn)知功能障礙。②癡呆劃分標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分，小學(xué)程度≤20分，中學(xué)程度(包括中專(zhuān))≤22分，大學(xué)程度(包括大專(zhuān))≤23分。③癡呆嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度MMSE≥21分；中度 MMSE 10分～20分；重度MMSE≤9分。本組入選病例根據(jù)癡呆程度分為：輕度癡呆45例，中度癡呆40例，重度癡呆21例。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 入選病人425例，年齡76.65歲±9.63歲；男女比為1.8∶10；文盲占9.4%；糖尿病占40.4%；高血壓占73.1%，既往卒中占33.6%；HHcy占42.5%；癡呆占24.9%。癡呆組與非癡呆組比較，性別、文化水平、糖尿病、高血壓病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡、既往卒中史、Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，癡呆組有HHcy組是非癡呆的2倍(χ2 = 55.494，P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析 將臨床資料中P<0.1的項(xiàng)目納入回歸方程，入院病人年齡(55歲～95歲)，每10歲間隔分組，共分為4組，以Hcy水平>15 μmol/L標(biāo)準(zhǔn)分為正常組與HHcy組，并校正性別、文盲、高血壓、糖尿病。結(jié)果顯示，年齡、既往卒中史、HHcy是癡呆的危險(xiǎn)因素，且年齡每增加10歲，癡呆風(fēng)險(xiǎn)約增高1倍，同時(shí)HHcy使癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)增高近2倍。詳見(jiàn)表2。

表2 年齡、既往卒中史、血漿HHcy水平與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析

2.3 不同癡呆程度病人血清Hcy水平比較 輕度、中度、重度組血漿Hcy水平顯著高于非癡呆組，不同癡呆程度間病人Hcy水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。癡呆組血漿Hcy水平與MMSE分值的相關(guān)性分析顯示，血漿Hcy水平與MMSE分值呈顯著負(fù)相關(guān)性(r=-0.46， P<0.05)。

表3 不同癡呆程度病人與對(duì)照組間血漿Hcy水平比較(±s)

2.4 不同癡呆類(lèi)型病人Hcy水平比較 7例其他癡杲類(lèi)型病人未在此項(xiàng)中分析。AD組、VD組、PDD組血漿Hcy組水平明顯高于非癡呆組，其中VD組血漿Hcy水平明顯高于AD組、PDD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AD組與PDD組比較血漿Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 不同癡呆類(lèi)型間病人血漿Hcy水平比較(±s) μmol/L

3 討 論

隨著社會(huì)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步及生活水平的提高，人均壽命逐漸延長(zhǎng)，人類(lèi)社會(huì)開(kāi)始步入老齡化狀態(tài)，而癡呆的發(fā)病率也越來(lái)越高，已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病。目前癡呆常見(jiàn)的類(lèi)型包括AD、VD及PDD等。AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱秘，病程呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，病人多表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知功能障礙、人格和行為改變等[6]。 VD是指由于缺血性卒中、出血性卒中等，致使記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病，是嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征[7]。PDD主要表現(xiàn)為病人認(rèn)知功能障礙，注意力不集中、記憶力障礙等，PDD已經(jīng)成為除了運(yùn)動(dòng)障礙外嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量的重要因素[8]。正常成人血漿Hcy濃度為(5～15)μmol/L，如有任何因素影響細(xì)胞內(nèi)Hcy代謝，都可能引起HHcy。一般HHcy指血循環(huán)中總Hcy濃度>15 μmol/L[9]。

近年來(lái)，大量的流行病學(xué)研究資料顯示HHcy是癡呆的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[10-11]。本研究以南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科住院病人為研究對(duì)象，癡呆組血漿Hcy水平明顯高于非癡呆組。張瓊等[12]通過(guò)對(duì)120例老年癡呆病人的血漿Hcy濃度檢測(cè)，并與 40 例同齡非癡呆病人進(jìn)行血漿Hcy水平比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HHcy是癡呆發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，且血漿Hcy水平越高，病人認(rèn)知功能減退越嚴(yán)重。英國(guó)Scshadir等[13]對(duì)此進(jìn)行了8年研究，其研究結(jié)果顯示，在所選的1 092例老年人中出現(xiàn)癡呆癥狀的有111例，當(dāng)基線血漿Hcy水平增加5 μmol/L時(shí)，癡呆的發(fā)病率將會(huì)增加40%，血漿Hcy水平超出14 μmol/L，患老年性癡呆的危險(xiǎn)性加倍。同時(shí)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，入院癡呆病人的血漿Hcy水平與MMSE評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)性相關(guān)性，即老年期癡呆病人的Hcy水平越高，癡呆程度越嚴(yán)重。徐清等[14]研究發(fā)現(xiàn)MMSE評(píng)分與血漿Hcy濃度呈負(fù)相關(guān)。劉坤等[15]對(duì)123例老年癡呆病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是老年癡呆發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。目前關(guān)于HHcy導(dǎo)致癡呆的機(jī)制尚不明確，分析其可能作用機(jī)制有：促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，引發(fā)血管閉塞性疾病等間接影響認(rèn)知功能；HHcy對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性可激活N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物具有興奮毒性作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡；HHcy可能會(huì)減少甲基供體，在一定程度上抑制DNA對(duì)Aβ氧化損傷的修復(fù)效用，增加Aβ毒性，嚴(yán)重影響人們的認(rèn)知功能，從而導(dǎo)致癡呆癥[16-17]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該足夠重視HHcy，盡早對(duì)癡呆病人進(jìn)行HHcy的篩查及干預(yù)，并動(dòng)態(tài)觀察其Hcy水平，以延緩癡呆病人的認(rèn)知水平下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是引起AD、VD及PDD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，HHcy對(duì)VD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)比AD及PDD更為顯著，AD組與PDD組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。焦永賢等[18]對(duì)VD組144 例、非VD162例病人研究顯示，HHcy對(duì)VD的影響明顯高于非VD組，同時(shí)Hcy水平反映了VD嚴(yán)重程度，因此Hcy水平可作為VD病情評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)。有研究對(duì)2 100名居民研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著血漿Hcy升高，癡呆發(fā)病率隨之升高，同時(shí)提示血漿Hcy水平對(duì)VD的影響要顯著強(qiáng)于AD的影響[19]。張水生等[20]研究顯示，血漿Hcy 水平變化在癡呆病人疾病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，而癡呆類(lèi)型之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年研究顯示，VD與AD等癡呆類(lèi)型具有相似的體征與癥狀，說(shuō)明腦血管疾病與AD等非血管性癡呆類(lèi)型可能存在密切的關(guān)系[21]。因此加強(qiáng)對(duì)癡呆危險(xiǎn)因素的篩查，有利于對(duì)腦血管相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素及時(shí)認(rèn)知，同時(shí)對(duì)腦血管疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)，也有可能對(duì)AD等非血管性癡呆類(lèi)型預(yù)防及治療有益。

癡呆是老年人主要疾病之一，而目前關(guān)于癡呆的病因尚不明確，關(guān)于癡呆的治療主要是對(duì)癥治療，無(wú)法從根本上延緩或改善疾病進(jìn)展，因此對(duì)癡呆病人可能高危因素的篩查及干預(yù)至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，HHcy是致使老年期癡呆的重要因素，且與癡呆程度相關(guān)，HHcy對(duì)老年期癡呆各類(lèi)型都有影響，且對(duì)VD影響更顯著。因此，對(duì)癡呆病人尤其是VD類(lèi)型進(jìn)行HHcy的篩查及干預(yù)十分必要，對(duì)存有HHcy的老年病人需要常規(guī)評(píng)估認(rèn)知功能，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

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