替扎尼定與巴氯芬對腦卒中后上肢痙攣的療效及其對病人運動功能和生存質(zhì)量的影響

， ， ，，

隨著醫(yī)療水平的提高，腦卒中死亡率逐漸降低，但致殘率卻居高不下[1]。腦卒中病人由于運動神經(jīng)損傷常出現(xiàn)肢體痙攣，并可引發(fā)肌力減弱、關(guān)節(jié)攣縮，導(dǎo)致運動協(xié)調(diào)能力受損，不利于病人重建正常的運動功能[2]，更甚者會一直停留于痙攣狀態(tài)而出現(xiàn)痙攣性癱瘓等后遺癥，進而降低病人運動功能、生存質(zhì)量，給家庭及社會帶來了巨大壓力[3]。由于人體超過80%活動由上肢完成，因此抑制上肢痙攣成為近年來腦卒中康復(fù)治療的研究熱點。巴氯芬屬抗痙攣藥物，可對抑制肌肉痙攣起到明顯作用，但大量使用可導(dǎo)致乏力、嗜睡等副作用[4]。替扎尼定是臨床常用的中樞性松弛藥，對中樞損傷引發(fā)的肌張力提高和痙攣均可起到緩解作用[5]。本研究以我院2013年8月—2016年8月收治的腦卒中后上肢痙攣病人為研究對象，對比分析腦卒中后上肢痙攣病人采用替扎尼定與巴氯芬治療的臨床效果及對運動功能和生存質(zhì)量的影響，以期指導(dǎo)腦卒中后上肢痙攣治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年8月—2016年8月收治的150例腦卒中后上肢痙攣病人，采用隨機數(shù)字表法分為兩組。替扎尼定組75例，男41例，女34例；年齡43歲～71歲(52.7歲±5.4歲)；病程8 d～59 d(16.1 d±5.2 d)；改良Asworth量表(MAS)分級：Ⅰ級6例，Ⅰ+級21例，Ⅱ級26例，Ⅲ級22例。巴氯芬組75例，男40例，女35例；年齡44歲～71歲(53.8歲±5.9歲)；病程7 d～58 d(17.0 d±5.4 d)；MAS分級：Ⅰ級4例，Ⅰ+級22例，Ⅱ級28例，Ⅲ級21例。兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，臨床具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合1986年中華全國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會發(fā)布的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷、療效評價標(biāo)準(zhǔn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：主癥為神志昏蒙、半身不遂、舌強言蹇、口舌歪斜，次癥包括頭痛、目偏、眩暈等。②符合1995年全國第四屆腦血管病會議確定的《各類腦血管疾病診斷要點》中缺血性和出血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。③符合中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南-物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)分冊》痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)：上肢被動運動時承受阻力增加，嚴(yán)重者關(guān)節(jié)僵直無法活動，局部肌肉攣縮，上肢腱反射亢進[8]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)MRI或腦部CT確診；②屬初次發(fā)病，或有發(fā)病史但無遺留神經(jīng)障礙；③MAS評級≥Ⅰ級；④依從性較好，可遵醫(yī)囑用藥并接受隨訪；⑤自愿參加本研究，簽署知情同意書，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<40歲或>75歲；②合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；③對本研究藥物過敏者；④依從性差或有認知功能障礙者；⑤中途退出研究或其他情況造成臨床資料不全者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.4 方法 所有病人均給予相同的常規(guī)治療及康復(fù)訓(xùn)練。常規(guī)治療包括血壓、血脂、血糖控制、營養(yǎng)及代謝治療、神經(jīng)內(nèi)科治療等?？祻?fù)訓(xùn)練包括保持關(guān)節(jié)最大活動程度、正確體位擺放、被動活動肢體等，2 h/d。巴氯芬組在此基礎(chǔ)上，口服巴氯芬(云南銘鼎藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20010423)治療，具體為初始劑量每次5 mg，3次/日。隨后結(jié)合病人病癥及耐受情況增加藥量，但不得>75 mg/d，療程為12周。替扎尼定組口服替扎尼定(四川科瑞德制藥，國藥準(zhǔn)字H20060645)治療，初始劑量每次2 mg，3次/日，而后結(jié)合病人病癥及耐受情況每3 d增加2 mg；MAS評級下降1級后維持現(xiàn)有藥量8周。兩組治療過程中均密切觀察病人身體狀態(tài)，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)等情況時應(yīng)及時調(diào)整治療方案或停藥處理。

1.5 觀察指標(biāo) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：采用MAS分級評定病人上肢肌張力狀態(tài)。痊愈：病人上肢的肌張力恢復(fù)至正常；顯效：病人上肢肌張力未完全恢復(fù)正常，但已下降≥2級；有效：病人上肢肌張力未完全恢復(fù)正常，但已下降1級；無效：病人上肢肌張力無改善。運動功能：采用簡化Fugl-Meyer運動功能量表(FMA)評分對病人上肢的運動功能進行評定，包括感覺、平衡、關(guān)節(jié)活動度、肢體運動和疼痛共5項，總分100分，分值越高運動功能越好。生存質(zhì)量：采用改良巴氏指數(shù)(MBI)評分對病人生活能力進行評定，包括如廁、進食、穿衣、洗澡等共10項，總分100分，分值越高生存質(zhì)量越好。不良反應(yīng)包括乏力、嗜睡、干嘔、血壓降低等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療12周后，替扎尼定組總有效率為89.33%，較巴氯芬組明顯升高(77.33%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組運動功能比較 隨著治療時間的延長，兩組治療后上肢FMA評分均逐漸增加(P<0.01)，與巴氯芬組同期相比，替扎尼定組治療4周、12周后上肢FMA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后上肢FMA評分比較(±s) 分

2.3 兩組生存質(zhì)量比較 兩組治療后MBI評分均隨治療時間的延長而逐漸升高(P<0.01)；且替扎尼定組治療4周、12周后MBI評分較巴氯芬組同時點相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后MBI評分比較(±s) 分

2.4 不良反應(yīng) 用藥期間，替扎尼定組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.33%，較巴氯芬組明顯降低(20.00%，P<0.05)，且兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

腦卒中病人由于高級中樞失調(diào)及運動神經(jīng)損傷，可引發(fā)牽張反射持續(xù)亢奮與肌張力的提高，繼而導(dǎo)致腦卒中后肢體痙攣，其中40%的肢體痙攣出現(xiàn)于上肢，表現(xiàn)為上肢異常內(nèi)收屈曲，即前臂內(nèi)收、肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)屈曲等[9]。研究顯示腦卒中后超過70%的病人會遺留有運動、平衡能力方面的功能障礙，15%病人無法生活自理，嚴(yán)重損害病人運動能力和生存質(zhì)量，故腦卒中康復(fù)治療的重點即緩解肢體痙攣導(dǎo)致的功能障礙、促進分離運動[10]。目前醫(yī)學(xué)對腦卒中后上肢痙攣尚無特效療法，其治則以康復(fù)鍛煉、藥物、物理療法為主。巴氯芬為常用抗痙攣藥物，其可作用于脊髓1層～4層處初級感覺纖維終端的GABAβ受體，對突觸前可結(jié)合神經(jīng)元抑制介質(zhì)釋放；對突觸后可結(jié)合Ia傳入纖維抑制突觸脊髓反射。既往研究顯示巴氯芬可促進興奮性遞質(zhì)釋放，抑制突觸傳遞，從而降低反射電位，緩解肌肉痙攣、松弛骨骼肌，實現(xiàn)降低肌張力的作用[11]。 在腦血管疾病康復(fù)治療中將巴氯芬應(yīng)用于肌張力的改善，如治療腦卒中后肌肉痙攣、脊髓空洞、腦損傷等，并已取得較好的療效。有文獻指出巴氯芬可通過抑制釋放傳遞疼痛遞質(zhì)和致痛物質(zhì)等途徑，起到緩解疼痛的效果，具有改善病人睡眠和生活質(zhì)量的作用[12]。

替扎尼定為中樞性松弛藥，屬咪唑啉衍生物，其作用機制可能是對牽張反射及多突觸反射起抑制作用，緩解運動神經(jīng)緊張狀態(tài)。替扎尼定于20世紀(jì)90年代被美國FDA批準(zhǔn)作為治療脊髓損傷性和多發(fā)性硬化癥，在國外已有超過20年的使用經(jīng)驗，目前臨床已廣泛將其應(yīng)用于緩解多發(fā)性硬化及治療神經(jīng)性或疼痛性肌肉痙攣等疾病，療效較佳。一項系統(tǒng)評價亦顯示，替扎尼定可有效改善肌張力，緩解痙攣，且與巴氯芬相比，替扎尼定較少出現(xiàn)肌無力、乏力、嗜睡等副作用，安全性良好[13]。

本研究中治療12周后巴氯芬組總有效率77.33%，與替扎尼定組(89.33%)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與相關(guān)報道結(jié)果相似[11， 14]，提示腦卒中后上肢痙攣采用替扎尼定治療更有助于緩解病人肌肉痙攣狀態(tài)。分析其原因可能與替扎尼定具有以下作用機制有關(guān)：①替扎尼定可通過激活α2腎上腺素，降低病人運動反射；②增強抑制性遞質(zhì)的活性；③對脊髓突觸末梢，能通過釋放興奮氨基酸，對其起到抑制作用；④還可作用于感覺傳入神經(jīng)，抑制其釋放P物質(zhì)；⑤此外還能阻止藍斑沖動，實現(xiàn)抑制脊髓反射等[15]。由此可見除類似于巴氯芬能通過抑制突觸傳遞發(fā)揮抗痙攣作用外，替扎尼定還可通過抑制皮質(zhì)脊髓通路等途徑，對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及其受體反應(yīng)起到抑制作用，降低脊髓運動神經(jīng)興奮性，發(fā)揮比巴氯芬更突出的抗痙攣效果。本研究顯示，兩組治療后上肢FMA評分與MBI評分均隨治療時間的延長而逐漸增加，且替扎尼定組治療4周、12周后FMA、MBI評分較巴氯芬組同期對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與劉濤等[16]報道相似，說明腦卒中后上肢痙攣在常規(guī)藥物與康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)上加用替扎尼定或巴氯芬治療均能有效改善病人肢體運動功能，顯著提高生活質(zhì)量，且兩者效果相近。分析原因可能為腦卒中后上肢痙攣的治療需結(jié)合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練與藥物，常規(guī)藥物治療亦可在一定程度上緩解病人痙攣狀態(tài)，從而為其康復(fù)訓(xùn)練提供了有利條件，且康復(fù)訓(xùn)練又直接影響到病人運動功能。有學(xué)者也指出嚴(yán)重痙攣病人采取藥物治療的效果較為明顯，對于輕度痙攣病人康復(fù)訓(xùn)練的治療效果更明顯[17]，因此藥物與康復(fù)訓(xùn)練能共同影響病人運動功能的改善程度。另外文獻顯示服用替扎尼定產(chǎn)生的乏力、嗜睡等副作用可隨治療時間的延長而逐漸緩解或消失[18]，通過減緩增加藥量的速度也可起到減輕不良反應(yīng)的效果，故病人對其具有較高的耐受性；而服用巴氯芬所產(chǎn)生的乏力、嗜睡等癥狀的比例更高。本研究結(jié)果亦顯示與巴氯芬組(20.00%)相比，替扎尼定組不良反應(yīng)率為9.33%，明顯降低(P<0.05)，且兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，腦卒中后上肢痙攣病人采用替扎尼定治療更有利于減輕藥物毒副作用，但本研究中病人服用替扎尼定發(fā)生血壓降低的比例較高，臨床應(yīng)予以重視。

與巴氯芬相比，腦卒中后上肢痙攣應(yīng)用替扎尼定治療在提高病人肢體運動功能與生存質(zhì)量上優(yōu)勢相當(dāng)，但替扎尼定更能有效緩解病人肌肉痙攣狀態(tài)，且安全性更高。但對于以上兩種藥物的具體作用機制及長期有效性與安全性，仍需更多臨床研究加以論證與分析。

參考文獻：

[1] Serramito GR,Santín Amo JM,Román PP,et al.Cerebral infarction after pituitary apoplexy:description of a case and review of the literature[J].Neurocirugia,2016,27(6):310-314.

[2] 韓淑凱,郝海燕,劉鳳輝,等.經(jīng)筋排刺法配合皮膚針療法治療腦卒中后上肢痙攣多中心隨機對照研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(7):862-864.

[3] Opheim A,Danielsson A,Alt MM,et al.Early prediction of long-term upper limb spasticity after stroke:part of the SALGOT study[J].Neurology,2015,85(10):873-880.

[4] 宋高坡,王世民,趙英,等.神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合巴氯芬治療腦卒中后肌痙攣的療效及安全性[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2014,29(10):978-980.

[5] Beltrán-Villalobos KL,Cruz CA,Déciga-Campos M.Coadministration of tramadol and tizanidine in an experimental acute pain model in rat[J].Drug Dev Res,2014,75(8):473-478.

[6] 王永炎.中風(fēng)病中醫(yī)診斷、療效評定標(biāo)準(zhǔn)[J].中華中醫(yī)藥雜志,1986,1(1):56-57.

[7] 王新德.各類腦血管疾病診斷要點(1986年中華醫(yī)學(xué)會第二次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議第三次修訂)[J].中華精神科雜志,1988,21(1):60.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南:物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)分冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:11-13.

[9] Gracies JM,Brashear A,Jech R,et al.Safety and efficacy of abobotulinumtoxin A for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury:a double-blind randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2015,14(10):992-1001.

[10] Zhang Y,Cai J,Zhang Y,et al.Improvement in stroke-induced motor dysfunction by music-supported therapy:a systematic review and meta-analysis[J].Sci Rep,2016,6(6):38-52.

[11] 曹瑾,阮紹萍,張玉蓮,等.柔筋膠囊聯(lián)合小劑量巴氯芬治療腦卒中后肌張力增高的臨床觀察[J].陜西中醫(yī),2015,36(12):1571-1572.

[12] 鄂瑞芳,王寶占,趙琨.巴氯芬聯(lián)合腺苷鈷胺治療三叉神經(jīng)痛的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2017,32(1):46-50.

[13] 李豪杰,侯玉立,賈玉娟,等.替扎尼定治療多發(fā)性硬化痙攣有效性和安全性的系統(tǒng)評價[J].中國臨床研究,2015,28(4):422-425.

[14] 莫林宏,聶憶秋,劉翠,等.水療聯(lián)合替扎尼定用于腦卒中患者上肢痙攣的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2015,17(11):1128-1129.

[15] 王玉宇,徐寧,路悅,等.芍藥甘草湯聯(lián)合替扎尼定片治療中風(fēng)后肢體痙攣的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,28(6):30-32.

[16] 劉濤,劉維紅,張杰,等.鹽酸替扎尼定治療腦卒中后上肢痙攣的有效性及安全性分析[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2016,38(4):259-266.

[17] 曲紅巖,劉艷芳,劉智艷.中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療對腦卒中偏癱痙攣狀態(tài)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2014,3(7):34-36.

[18] 高鈞.我國患者使用鹽酸替扎尼定的不良反應(yīng)分析[J].世界臨床藥物,2014,35(8):487-489.