生脈飲聯(lián)合貝那普利對(duì)抗腫瘤藥致慢性心力衰竭病人心功能的保護(hù)作用研究

蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物作為基礎(chǔ)化療方案廣泛用于各種惡性腫瘤的內(nèi)科治療，包括多柔比星(EPI)、表柔比星以及吡柔比星等[1]，抗腫瘤作用強(qiáng)，療效確切，但蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用價(jià)值被其帶來(lái)的心肌毒性反應(yīng)所限制[2]，常會(huì)引起心律失常、低血壓以及心肌收縮功能低下等嚴(yán)重心臟疾病，長(zhǎng)期服用甚至引發(fā)慢性心力衰竭(CHF)和擴(kuò)張型心肌病[3]。目前，蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性機(jī)制尚無(wú)定論，基本認(rèn)可理論是蒽環(huán)類(lèi)藥物Fe3+復(fù)合物的形成，引起機(jī)體大量的活性氧自由基的釋放，導(dǎo)致連鎖反應(yīng)，后果是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜過(guò)氧化[4]。我國(guó)2013年《蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治指南》[5]提出，若出現(xiàn)CHF癥狀，可參照CHF治療予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等藥物。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，中藥對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性具有保護(hù)作用[6]。本研究應(yīng)用生脈飲聯(lián)合貝那普利治療蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物引起的CHF，探討其保護(hù)心功能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月—2016年2月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院46例腫瘤病人，均經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，使用阿霉素(ADM)和EPI為主的聯(lián)合化療方案。參照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組23例。對(duì)照組男10例，女13例；年齡52歲～74歲(64.59歲±8.72歲)；腫瘤類(lèi)型：乳腺癌11例，淋巴瘤7例，胃癌3例，直腸癌2例；TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期12例，Ⅲ期4例；化療周期3個(gè)周期～6個(gè)周期(4.87個(gè)周期±0.54個(gè)周期)。研究組男13例，女10例；年齡54歲～77歲(65.11歲±8.97歲)；腫瘤類(lèi)型：乳腺癌9例，淋巴瘤8例，胃癌3例，直腸癌3例；TNM分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期7例；化療周期3個(gè)周期～6個(gè)周期(5.13個(gè)周期±0.60個(gè)周期)。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤藥物所致心臟毒性均符合《防治蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物心臟毒性的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2011版)》[7]心臟毒性診斷要點(diǎn)；CHF參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合臨床CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，且首次確診腫瘤，無(wú)惡性腫瘤病史；預(yù)計(jì)生存期>1年，體力狀況ECOG評(píng)分(ZPS，5分法)0～1分；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥100×109/L；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)委員會(huì)批準(zhǔn)，本人或家屬簽署知情同意書(shū)，自愿參與研究。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往心臟瓣膜疾病、心肌病、糖尿病合并心絞痛或其他因素所致CHF；ADM累積劑量>550 mg/m2，EPI累積劑量>1 000 mg/m2；天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2.5倍正常值的上限；血清總膽紅素>1.5倍正常值的上限，肌酐清除率≥60 mL/min；≥2級(jí)心臟功能異常。

1.3 干預(yù)措施 首先停用蒽環(huán)類(lèi)藥物，均予常規(guī)治療方案。維生素C(湖北同奔達(dá)鄂北制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021067)150 mg/kg+100 mL 5%葡萄糖注射液靜脈輸注，每日1次；維生素E[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門(mén))有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35020241]每次50 mg口服，每日1次；輔酶Q10(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19999132)每次10 mg口服，每日3次。對(duì)照組予貝那普利(洛丁新，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514)每次5 mg口服，每日1次。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生脈飲(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020363，規(guī)格每支10 mL)1支/次，3次/日。2周為1個(gè)治療周期，兩組均連續(xù)治療2個(gè)周期，此期間動(dòng)態(tài)檢測(cè)血壓情況。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 左心功能 采用德國(guó)西門(mén)子ACUSON CV 70彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心功能，檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，每次檢測(cè)5個(gè)心動(dòng)周期，每個(gè)指標(biāo)檢測(cè)3次，取其平均值。

1.4.2 心肌損害標(biāo)志物 采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，加入EDTA-K2進(jìn)行抗凝，以3 000 r/min離心15 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱保存。使用美國(guó)雅培公司ARCHITECT i1000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清B型腦鈉肽(BNP)以及心肌肌鈣蛋白-I(cTn-I)水平，試劑為配套試劑；使用日本日立公司7180型生化分析儀檢測(cè)血清前白蛋白(PA)水平，試劑盒購(gòu)自北京森美?？爽斏锟萍加邢薰?，上述指標(biāo)均在說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)下嚴(yán)格操作。采用ELISA法檢測(cè)血清心肌酶標(biāo)志物：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶1(LDH1)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D System公司。

1.4.3 心率變異性(HRV) 使用美國(guó)BMS Holter C3000心電分析系統(tǒng)，記錄24 h動(dòng)態(tài)心電圖，并分析心率變異性指標(biāo)。時(shí)域分析指標(biāo)：全部R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、正常相鄰R-R間期差值的均方根(RMSS)、正常相鄰R-R間期差值>50 ms的百分比(PNN50)；頻域分析指標(biāo)：低頻(LF)、高頻(HF)。

1.4.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：NYHA分級(jí)提高2級(jí)或恢復(fù)至Ⅰ級(jí)；有效：NYHA分級(jí)提高1級(jí)；無(wú)效：NYHA分級(jí)無(wú)變化甚至惡化。

2 結(jié) 果

2.1 左心功能指標(biāo)分析 與治療前比較，兩組治療后LVEF顯著升高(P<0.01)，LVEDD以及LVESD均顯著降低(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，研究組LVEF顯著升高(P<0.01)，LVEDD以及LVESD均顯著降低(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組左心功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 心肌損害標(biāo)志物 與治療前比較，兩組治療后血清BNP以及cTn-I水平顯著降低(P<0.05)，PA水平顯著升高(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，研究組BNP以及cTn-I水平顯著降低(P<0.05)，PA水平顯著升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組心肌損害標(biāo)志物比較(±s)

2.3 心肌酶標(biāo)志物 與治療前比較，兩組治療后血清心肌酶CK、CK-MB、LDH1以及α-HBDH水平均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，研究組CK、CK-MB、LDH1以及α-HBDH水平均顯著降低(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組心肌酶標(biāo)志物比較(±s)

2.4 心率變異性 與治療前比較，兩組治療后HRV指標(biāo)SDNN、RMSS、PNN50、LF以及HF水平均顯著升高(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，研究組SDNN、RMSS、PNN50、LF以及HF水平均顯著升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組HRV指標(biāo)比較(±s)

2.5 臨床療效 治療后，對(duì)照組顯效7例(30.43%)，有效12例(52.17%)，無(wú)效4例(17.39%)，總有效率82.61%。研究組顯效14例(60.87%)，有效8例(34.78%)，無(wú)效1例(4.35%)，總有效率95.65%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.193，P=0.028)。

3 討 論

蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物除了殺傷腫瘤細(xì)胞外，還有明顯心肌細(xì)胞毒性作用，能引起心肌細(xì)胞不同程度的損傷，甚至導(dǎo)致CHF，一旦出現(xiàn)CHF病死率可達(dá)48%[9]，嚴(yán)重限制了其進(jìn)一步臨床應(yīng)用。因此，近年來(lái)蒽環(huán)類(lèi)所致心臟毒性的機(jī)制和防治措施一直是研究熱點(diǎn)。蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性可分為3類(lèi)[10]：①急性，用藥短期內(nèi)發(fā)生心臟肌電或節(jié)律改變；②慢性，數(shù)周至1年內(nèi)出現(xiàn)CHF或心肌病等；③遲發(fā)，停藥數(shù)年，出現(xiàn)遲發(fā)性心功能不全以及其他心律失常。長(zhǎng)期服用蒽環(huán)類(lèi)藥物可對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生type1型效果[11]，即誘導(dǎo)心肌細(xì)胞壞死或凋亡，且此過(guò)程是不可逆的。其作用機(jī)制有以下幾方面：①氧自由基損傷，蒽環(huán)類(lèi)藥物的蒽醌基團(tuán)被還原后產(chǎn)生大量O2-和OH-，導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷心肌細(xì)胞。同時(shí)蒽環(huán)類(lèi)藥物能降低心肌細(xì)胞中超氧化物歧化酶(SOD)與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)含量，使自由基和超氧化物未能及時(shí)清除，加重心肌損傷[12]；②鈣離子代謝紊亂，蒽環(huán)類(lèi)藥物與鐵復(fù)合物形成活性氧，與心臟磷脂結(jié)合，導(dǎo)致多種細(xì)胞器膜功能損傷，從而產(chǎn)生心臟毒性[13]；③細(xì)胞凋亡，蒽環(huán)類(lèi)藥物直接激活轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)Fas基因表達(dá)、下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，使p53加速凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鐵和H2O2沉積，最終導(dǎo)致CHF[14]。蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性不僅嚴(yán)重影響腫瘤病人心臟功能，還大大降低了化療效果。因此，如何減輕或消除其心臟毒性亟待解決。

化療后心臟毒性反應(yīng)以心悸不安為主癥，以心搏異常為體征，常可歸屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”范疇。臨床主要表現(xiàn)為乏力、氣短、心慌，病機(jī)主要是心之氣陰不足或心陽(yáng)受損，同時(shí)病人多臥床，活動(dòng)減少，多臥則氣滯，其中又以氣虛氣滯夾瘀為主[15]。生脈飲氣香，味酸甜、微苦，具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的作用，用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗，血虧乏力。方中人參甘平，益氣復(fù)脈，生津止渴，振興元?dú)猓瑸橹魉?，同時(shí)可通過(guò)多種途徑提高心肌收縮力、抗心律失常、雙向調(diào)節(jié)血管舒縮功能、維持缺氧心肌細(xì)胞存活等[16]；麥冬甘寒，清心除煩，養(yǎng)陰生津，為輔藥，并具有正性肌力作用，擴(kuò)張周?chē)⊙埽档托呐K負(fù)荷[17]；五味子酸溫，生津止渴，寧心安神。諸藥共奏益氣養(yǎng)心的功效，研究表明，生脈飲能有效改善心功能，提高左心室舒張能力，減緩心室重塑[18]。

貝那普利是三代ACEI藥物，且近年來(lái)文獻(xiàn)證實(shí)，其能預(yù)防心室重構(gòu)，降低CHF病人病死率與致殘率，并改善預(yù)后[19]?？诜?，在體內(nèi)代謝，發(fā)揮擴(kuò)張血管、降血壓、減輕心臟負(fù)荷以及改善器官灌注等多重作用[20]，達(dá)到治療CHF的目的。相關(guān)文獻(xiàn)已表明，貝那普利治療CHF能顯著改善左心室收縮功能，抑制心室重構(gòu)，其療效與ARB相似[21]。故推測(cè)貝那普利一定程度上抑制活性氧產(chǎn)生[22]，減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制血管重構(gòu)，進(jìn)而抑制左心室的重構(gòu)，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。本研究中研究組總有效率高于對(duì)照組，提示生脈飲聯(lián)合貝那普利對(duì)抗腫瘤藥所致的慢性心力衰竭病人心功能具有保護(hù)作用。

積極有效監(jiān)測(cè)心臟功能變化，利于指導(dǎo)臨床用藥、優(yōu)化化療方案，同時(shí)在不影響化療療效的情況下，使心臟毒性發(fā)生率降低。常規(guī)超聲心電圖仍是目前最常用、最基礎(chǔ)的檢測(cè)方法，主要包括LVEF、LVEDD以及LVESD等。但只有心臟嚴(yán)重?fù)p傷或整體功能降低時(shí)上述指標(biāo)才會(huì)異常改變，而此時(shí)心肌受損常為不可逆。在左心室收縮功能受損發(fā)生異常前，其舒張功能已發(fā)生變化，故舒張功能對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物早期心臟毒性的檢查更加敏感。心臟受多種因素協(xié)調(diào)控制，呈現(xiàn)多種復(fù)雜變異性，即HRV。HRV與心血管疾病關(guān)系日益明確，越來(lái)越多學(xué)者利用HRV來(lái)進(jìn)行心血管疾病的早期診斷、病程檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估。低變異性提示了心臟疾病的危險(xiǎn)性增加，是一個(gè)重要的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。CHF病人HRV會(huì)降低，并與心功能分級(jí)相關(guān)，且可作為病情和預(yù)后分析的重要指標(biāo)。

生脈飲聯(lián)合貝那普利可有效減輕慢性心力衰竭癥狀，顯著改善心肌損傷標(biāo)志物與心肌酶譜，升高HRV，抑制左心室的重構(gòu)，具有心臟保護(hù)作用，但其具體機(jī)制尚未清楚，有待進(jìn)一步探討。

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