初診哮喘患者的呼出氣一氧化氮與大小氣道功能的相關性及臨床價值分析

焦龍龍 郭悅鵬

摘 要：目的 探討初診支氣管哮喘患者的呼出氣一氧化氮水平與大小氣道功能的相關性，以及在哮喘規(guī)范化治療中的變化趨勢及臨床意義。方法 選擇2016年3月～2016年5月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸科的初診成人支氣管哮喘患者80例，為哮喘組；選擇同期健康體檢志愿者40名，為對照組。哮喘組在治療前及治療后3、6、9、12月分別行FeNO和肺功能檢查包括FEV1%、FEF75%、FEF50%、MMEF%以及哮喘控制測試（ACT）；健康志愿者僅行一次肺功能及FeNO檢查。結(jié)果 初診哮喘的FeNO與FEV1%無相關性（P>0.05），與FEF75%、FEF50%、MMEF%存在負相關（P<0.05）。經(jīng)治療大氣道功能的恢復時間6個月早于小氣道功能的恢復時間12個月，F(xiàn)eNO的恢復時間約3月。小氣道功能異常的哮喘患者比小氣道功能正常者具有更高的FeNO，且在1年的治療過程中具有更高的急性發(fā)作次數(shù)和吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）用量，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 相比于大氣道，小氣道功能異常與氣道炎癥FeNO的關系更密切。大氣道功能不能完全反映哮喘的臨床控制情況，需聯(lián)合檢測FeNO與小氣道功能。

關鍵詞：支氣管哮喘；大小氣道功能；FeNO

中圖分類號：R562.25 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.022

文章編號：1006-1959（2018）06-0070-04

Correlation and Clinical Value Analysis of Exhaled Nitric Oxide and Airway Function in Patients with Newly Diagnosed Asthma

JIAO Long-long，GUO Yue-peng

（Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Xinxiang 453100，Henan，China）

Abstract：Objective To investigate the correlation between exhaled nitric oxide level and airway function in patients with newly diagnosed bronchial asthma，and to explore the trend and clinical significance of the level of exhaled nitric oxide in the standardized treatment of asthma.Methods From March 2016 to May 2016，80 patients with newly diagnosed adult bronchial asthma in the Department of Respiratory Medicine of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College were selected as the asthma group， and 40 healthy volunteers during the same period were selected as the control group.The asthma group before and after treatment in 3，6，9 and 12 months respectively for FeNO and pulmonary function tests including FEV1%，F(xiàn)EF75%，F(xiàn)EF50%，MMEF% and asthma control test（ACT）；healthy volunteers only a pulmonary function and FeNO.Results There was no correlation between FeNO and FEV1% in primary asthma（P>0.05），and had negative correlation with FEF75%，F(xiàn)EF50% and MMEF%（P<0.05）.The recovery time of the function of the large airway was 6 months earlier than the recovery time of the small airway function for 12 months，and the recovery time of FeNO was about 3 months.Patients with small airway dysfunction had higher FeNO than those with normal small airway function，and had higher acute attack times and inhaled corticosteroid（ICS）dosage in 1 years of treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Compared with the large airway，the relationship between the abnormal function of small airway and airway inflammation FeNO is more closely related.The function of the large airway can not fully reflect the clinical control of asthma.The function of FeNO and small airway should be detected jointly.

Key words：Bronchial asthma；Airway function；FeNO

支氣管哮喘簡稱哮喘（bronchial asthma）是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，其大小氣道均可受累[1]。目前的哮喘防治指南大都把反映大氣道功能的指標（FEV1、PEF）作為評價哮喘嚴重程度和治療效果的主要指標，而沒有評估小氣道功能[2]。我們發(fā)現(xiàn)一些大氣道功能正常的哮喘患者（FEV1/FVC>70%、FEV1%>80%），其小氣道功能（用力呼氣75%肺活量的瞬間流速（75% forced expiratory flow，F(xiàn)EF75%）、FEF50%、最大呼氣中期流速（maximal mid-expiratory flow，MMEF））存在異常；且此部分患者具有更高的呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide， FeNO）、吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）用量、復發(fā)頻率。FeNO作為一種無創(chuàng)、快捷、可重復、特異性高的反應氣道嗜酸性粒細胞炎癥特征的檢測指標，在哮喘管理中的應用價值已得到大家的認可[3，4]。目前哮喘的階梯治療中，仍有部分患者更容易復發(fā)；此患者具有更高的FeNO，更嚴重且持久的小氣道功能異常[5]。因此FeNO和小氣道功能異常需要引起人們的重視。然而FeNO與大小氣道功能兩者的相關性，目前仍存在爭議；并且聯(lián)合檢測此兩項指標在成人哮喘管理中的臨床意義鮮有報道；本研究旨在動態(tài)檢測FeNO、大小氣道功能在支氣管哮喘規(guī)范化治療中的變化趨勢，評估其臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年3月～2016年5月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸科的初診支氣管哮喘患者80例作為研究對象，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批同意，并征得所有入選者同意，并簽署知情同意書。納入標準：①年齡18～75歲成年人；②診斷標準符合GINA及我國哮喘防治指南，且既往無診斷哮喘病史；③近4周內(nèi)無呼吸道感染、近1月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素。排除標準：①嚴重心肺疾病如支氣管擴張；②COPD等其他呼吸系統(tǒng)慢性疾病。納入患者為哮喘組，男性38例，女性42例，年齡18～75歲，平均年齡（36.43±10.94）歲，病程1～15年，平均病程（8.25±2.13）年，體重52～75 kg，平均體重（58.92±20.86）Kg。另選擇同時期年齡相近的健康體檢人群40例，為對照組。初診哮喘患者與健康對照組在性別分布、年齡、BMI指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），哮喘患者中患有過敏性疾病（35/80）比健康體檢人群（4/40）具有更高的過敏史，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

1.2方法 所有患者初診及治療后3、6、9、12月時進行FeNO、ACT及大小氣道功能檢測；健康人僅進行一次FeNO、肺功能檢測。

1.2.1肺功能測定 采用比利時麥迪公司MediSoft型肺功能儀，由肺功能室專業(yè)人員按照標準操作規(guī)程進行檢測，反復檢測 3 次，2 次間誤差少于 5% ，取最佳值作為參數(shù)記錄，測定指標一次同步測出。主要檢測指標包括： 大氣道功能指標FEV1，以FEV1占預計值%<80%為異常；FEF1/FVC>70%，F(xiàn)EV1%>80%為正常；小氣道功能指標：FEF75、FEF50、MMEF，以FEF75占預計值%、FEF50占預計值%、MMEF占預計值%<80%為異常[6]。

1.2.2 FeNO測定 肺功能測定前進行，采用瑞典Aerocrine公司 NIOX MINO 呼出氣一氧化氮檢測儀。FeNO水平測定根據(jù)美國胸科學會/歐洲呼吸學會（ATS /ERS） 推薦的FeNO標準化測定指南進行，測試結(jié)果以 ppb（ parts per billion） 為單位表示[7]。

1.2.3治療 根據(jù)GINA及我國哮喘防治指南階梯治療，使用布地奈德福莫特羅（AstraZeneca AB，注冊證號：H20090773，160 μg/4.5 μg×60吸×1支/盒）160 μg/4.5 μg，早晚各一次吸入，孟魯司特（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20083372，10 mg×6片/盒）10 mg 口服，1次/晚，西替利嗪（東瑞制藥，國藥準字H19980014，10 mg×12片）10 mg 口服，1次/晚。根據(jù)復診情況調(diào)整用藥，可逐漸停用西替利嗪和孟魯司特；控制良好者治療9月后可單用布地奈德福莫特羅吸入，1次/d。

1.3判定標準 反映哮喘患者控制情主觀癥狀的評分表；分為五部分，25分為完全控制，20～24為部分控制，小于20為未控制[8]。

1.4統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)采用 SPSS20.0統(tǒng)計軟件包處理，計量資料采用（x±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析或t檢驗。計數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗；符合正態(tài)分布資料的相關性分析采用兩變量Pearson相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1 FeNO及大小氣道功能指標變化 哮喘患者的FeNO為（45.52±11.63）ppb，高于健康對照組的（13.74±4.23）ppb，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。初診哮喘80例中有47例存在大氣道功能異常：FEV1%<80%（62.34±10.85）；60例存在小氣道功能均障礙：FEF75%（62.32±10.81）、FEF50%（58.43±18.93）、MMEF%（55.43±12.82）分。在規(guī)范化治療中，哮喘患者的FeNO較迅速地下降，治療3個月后FeNO即與健康對照組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。大氣道功能恢復正常需要6月，小氣道功能恢復正常需要1年左右，見表1。

2.2初診哮喘患者的FeNO與各肺功能指標的相關性分析 初診哮喘患者的FeNO與FEV1%無相關性，P>0.05；與反映小氣道功能的指標FEF75%、FEF50%、MMEF%負相關；P<0.05，見表2。

2.3小氣道功能正常組與異常組FeNO、復發(fā)人次、ICS用量情況對比 小氣道功能異常比小氣道功能正?；颊呔哂懈叩腇eNO（P<0.05）；在治療過程中具有更高的復發(fā)人次和更多的ICS用量（P<0.05），見表3。

3討論

哮喘的本質(zhì)為慢性氣道炎癥，其大小氣道均可累及；由于小氣道（內(nèi)徑小于2 mm）在氣道阻力中所占的比例較小10%左右，曾被認為“沉默區(qū)”。目前的哮喘防治指南大都把反映大氣道功能的指標（FEV1、PEF）作為評價哮喘嚴重程度和治療效果的主要指標，而沒有評估小氣道功能[2，9]。FeNO作為特異的哮喘氣道炎性標志物，在反映氣道炎癥方面明顯優(yōu)于肺功能，可用于預測急性發(fā)作和指導ICS用藥，已逐漸形成共識。臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)在大氣道功能正常的哮喘患者中（FEV1/FVC>70%、FEV1%>80%），存在小氣道功能異常，此部分患者具有更高的FeNO、ICS用量和復發(fā)頻率[6，10]。因此大氣道功能作為目前診斷及評估哮喘治療效果的必備條件，具有局限性；可能需要聯(lián)合檢測小氣道功能與FeNO。

本研究發(fā)現(xiàn)，初診哮喘患者的FeNO與反映大氣道功能的FEV1%沒有相關性，而與反映小氣道功能的FEF75%、FEF50%、MMEF%負相關，這與之前的部分研究一致[11，12]；提示大氣道功能不能敏感地反映哮喘患者氣道炎癥的變化，具有一定的滯后性。但也有人得出不同的結(jié)論，其認為FeNO與FEV1負相關[16]。其原因可能是：①不同的研究納入的人群和入選標準不同，應該把未使用過激素的初診患者和曾經(jīng)使用過激素的患者區(qū)別開來，因為糖皮質(zhì)激素、吸煙等因素可以降低FeNO；且不同的臨床控制情況以及病情嚴重程度可能影響FeNO和肺功能指標；且并非所有的哮喘患者其FeNO均明顯升高[13]。②由于大小氣道解剖結(jié)構的不同，小氣道由于無軟骨環(huán)的支撐，發(fā)生炎癥時更容易導致其收縮，而大氣道由于氣管軟骨環(huán)的存在不易收縮，因此小氣道更容易收到炎癥的影響導致功能的改變。③檢測FeNO時應實行嚴格的質(zhì)量控制，因為目前已知多種因素可影響FeNO值的變化[14]。另外發(fā)現(xiàn)小氣道功能的恢復晚于大氣道，原因可能有：①由于目前ICS吸入顆粒的大小和吸入操作技術的影響，導致藥物不能順利進入小氣道；②由于長期的慢性炎癥，部分哮喘患者的小氣道發(fā)生不可逆的氣道重塑。③大小氣道的炎癥程度具有不均勻性，通常認為小氣道炎癥比大氣道更重，這與Balzar S，Soto-Ramos M[15，16]等人的研究結(jié)果一致，他們采用支氣管粘膜病理活檢、支氣管肺泡灌洗等手段發(fā)現(xiàn)，小氣道炎癥程度更重。

由于臨床控制期的哮喘患者其癥狀和體征均消失，肺通氣功能正?；蚪咏＃@部分哮喘患者的治療容易被忽視，患者經(jīng)常自行停藥，停藥后導致哮喘的復發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)小氣道功能的恢復晚大小氣道，且FeNO與小氣道功能負相關；小氣道功能異常的患者，其FeNO值更高，更容易引起哮喘的復發(fā)，這與已有的研究相一致[17，18]，但仍需更大樣本、更長周期的研究來判斷其對于哮喘復發(fā)的預測價值。

本研究的不足之處：①小氣道功能的研究目前有多種更先進的手段比如：脈沖震蕩技術、氦-氧流量容積測定等，由于條件限制，目前國內(nèi)大部分醫(yī)院仍未常規(guī)開展。②關于FeNO與肺功能的相關性，不同的臨床分期可能結(jié)果不同，本文僅納入初診急性發(fā)作期，仍需要不同臨床分期、多中心、大樣本量的研究以進一步證實。

綜上所述，相比于大氣道，小氣道功能的異常與FeNO密切相關；聯(lián)合檢測FeNO與小氣道功能對于肺通氣功能正常的哮喘患者的管理具有補充價值，需要引起臨床工作者的重視。聯(lián)合監(jiān)測FeNO和小氣道功能，清除氣道炎癥、恢復小氣道功能；可能更為全面地評價哮喘治療效果，提高哮喘管理水平，甚至可以作為用藥減量或停藥的客觀指標。

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收稿日期：2017-10-20；修回日期：2017-10-25

編輯/李樺