生酮飲食治療兒童難治性癲癇合并智力低下的研究

許海泉

摘 要：癲癇是常見的小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約20%～30%的癲癇患兒將發(fā)展成難治性癲癇。其中約30%～40%的癲癇患兒存在不同程度的智力損害。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、足夠蛋白質(zhì)的飲食方案，主要依靠脂肪代謝產(chǎn)生酮體來為機(jī)體供應(yīng)能量。目前眾多研究證實(shí)其不但可以有效控制癲癇發(fā)作，且能明顯改善癲癇患兒的智力水平。

關(guān)鍵詞：生酮飲食；兒童；難治性癲癇；智力低下

中圖分類號：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.019

文章編號：1006-1959（2018）07-0057-04

Study on the Ketogenic Diet in the Treatment of Refractory Epilepsy in Children with Mental Retardation

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300134，China）

Abstract：Epilepsy is a common pediatric nervous system disease.About 20% to 30% of children with epilepsy develop into refractory epilepsy.About 30% to 40% of children with epilepsy have different degrees of intellectual impairment.The ketogenic diet is a high-fat，low-carbohydrate，protein-rich diet that relies on the fat metabolism to produce ketone bodies that supply energy to the body. Numerous studies have confirmed that it can not only effectively control epileptic seizures，but also can significantly improve the intelligence of children with epilepsy.

Key words：Ketogenic diet；Children；Refractory epilepsy；Mental retardation

癲癇（epilepsy）是常見的小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約20%～30%的癲癇患兒將發(fā)展成難治性癲癇[1]。據(jù)報(bào)道，約30%～40%的癲癇患兒存在不同程度的智力損害[2]。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、足夠蛋白質(zhì)的飲食方案，主要依靠脂肪代謝產(chǎn)生酮體來為機(jī)體供應(yīng)能量。最早由Wilder于1921年報(bào)告該方法治療難治性癲癇。目前眾多臨床及動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其不但可以有效控制癲癇發(fā)作，且能明顯改善癲癇患兒的智力水平。

1難治性癲癇與智力低下

1.1難治性癲癇與智力低下的定義 目前難治性癲癇普遍采用國際抗癲癇聯(lián)盟2010年的定義：應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合用藥），仍未能達(dá)到持續(xù)無發(fā)作者[3]。智力低下的定義有多種，美國智力低下協(xié)會提出的較為全面的定義是“在發(fā)育期內(nèi)，一般智力功能明顯低于同齡水平，同時(shí)伴有適應(yīng)行為的缺陷”。

1.2難治性癲癇患兒智力水平的影響因素 影響難治性癲癇患兒智力水平的因素很多。癲癇起病年齡、癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間及癲癇病程均與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，而起病年齡是癲癇患兒智力的最重要預(yù)測因素[4，5]。不同癲癇發(fā)作類型及不同癲癇病灶對認(rèn)知功能的影響也差別甚大。復(fù)雜部分性發(fā)作及失神發(fā)作患兒閱讀成績低于正常，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作患兒的認(rèn)知功能損害則主要表現(xiàn)在言語功能及即刻回憶能力缺陷。額葉及顳葉癲癇患兒記憶力均有下降，同時(shí)顳葉癲癇存在注意力障礙，額葉癲癇則存在言語功能障礙。頂葉癲癇可導(dǎo)致視覺相關(guān)性失認(rèn)、忽視、視覺空間及結(jié)構(gòu)障礙、言語功能障礙，枕葉癲癇主要表現(xiàn)為注意力、記憶力下降。另外臨床下癲癇樣放電（亞臨床型發(fā)作）同樣可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，當(dāng)腦電圖以爆發(fā)形式出現(xiàn)癲癇樣放電時(shí)，雖無臨床發(fā)作但可合并認(rèn)知功能損害，尤其是對高級神經(jīng)皮質(zhì)功能影響較大，任務(wù)越復(fù)雜認(rèn)知功能缺陷越明顯[4]。引起癲癇的病因如圍產(chǎn)期腦損傷、腦發(fā)育不良、顱內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病等本身便可造成認(rèn)知損害。而原發(fā)性或隱源性癲癇患兒各方面的認(rèn)知能力也不同程度的低于正常兒童，許向軍[6]等對51例原發(fā)性及隱源性癲癇兒童采用執(zhí)行功能行為評定量表家長問卷（BRIEF）和兒童適應(yīng)行為量表進(jìn)行評估，并與37名健康兒童進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，其存在全面性的生態(tài)學(xué)執(zhí)行功能損害和社會適應(yīng)能力減退。

1.3難治性癲癇引起智力低下的機(jī)制 癲癇患者出現(xiàn)智力低下的機(jī)制復(fù)雜，各種因素之間相互作用，綜合影響認(rèn)知功能。癲癇的發(fā)作多數(shù)是從局部興奮性遞質(zhì)谷氨酰胺與抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸失去平衡開始的。導(dǎo)致癲癇患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因常為膠質(zhì)細(xì)胞增生和海馬區(qū)細(xì)胞增生。大腦神經(jīng)元反復(fù)放電引起點(diǎn)燃效應(yīng)，突觸發(fā)生重組，神經(jīng)元軸索變性，從而引起患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡，如γ-氨基丁酸、兒茶酚胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及慢性應(yīng)激狀態(tài)。部分患者因癲癇發(fā)作后出現(xiàn)低氧，引起低氧血癥、乳酸堆積、高碳酸血癥及神經(jīng)遞質(zhì)的大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和壞死，最終影響患者的認(rèn)知功能。癇樣放電能阻撓神經(jīng)元的正常活動，引起一過性認(rèn)知功能損害，還能引起突觸連接以及神經(jīng)回路生長，導(dǎo)致神經(jīng)元紊亂、腦組織持續(xù)性損害，產(chǎn)生不可逆性認(rèn)知功能障礙。癲癇發(fā)作可引起海馬區(qū)神經(jīng)元變性壞死，海馬區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元缺失，引起神經(jīng)元之間的連續(xù)中斷、連接強(qiáng)度下降而導(dǎo)致記憶功能和學(xué)習(xí)能力受損。癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元異常放電和興奮性氨基酸的毒性作用還使得腦內(nèi)活性氧自由基生成過多，抗氧化能力減弱，體內(nèi)的氧化和抗氧化作用的穩(wěn)態(tài)失衡產(chǎn)生氧化應(yīng)激，而過度堆積的活性氧自由基可極大損傷神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[2]。

2生酮飲食

2.1生酮飲食治療難治性癲癇的機(jī)制 生酮飲食是一種由高脂肪、低碳水化合物及足夠蛋白組成的飲食方案。它通過模擬饑餓狀態(tài)下機(jī)體分解脂肪產(chǎn)生酮體提供能量來治療腦部疾病。盡管生酮飲食治療難治性癲癇的確切機(jī)制尚不完全清楚，但目前已知其可以改變谷氨酸代謝，通過消耗草酰乙酸，減少門冬氨酸的生成，使更多的谷氨酸通過谷氨酸脫羧酶轉(zhuǎn)變成GABA，而增加的GABA合成與釋放導(dǎo)致放大的抑制性神經(jīng)傳遞。生酮飲食代謝產(chǎn)生的β-羥丁酸及乙酰乙酸可以通過直接與氯離子競爭結(jié)合突觸小泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而減少突觸前谷氨酸的釋放。生酮飲食還可以提高ATP水平，ATP在神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞中水解產(chǎn)生腺苷，作用于興奮性神經(jīng)元的抑制性腺苷A1受體，產(chǎn)生抗驚厥作用。β-羥丁酸及乙酰乙酸可增加線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）的表達(dá)，降低線粒體膜電位，從而減少活性氧自由基的產(chǎn)生，并可通過多種分子機(jī)制如提高還原型谷胱甘肽（GSH）水平以降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加海馬中線粒體的能量生成。β-羥丁酸還可抑制海馬中組蛋白脫乙酰酶（HDAC）活性，提高組蛋白乙?；?，有助于抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。抑制糖酵解也是生酮飲食重要的抗驚厥機(jī)制之一。癲癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高興奮性增加了神經(jīng)元間傳遞，消耗三羧酸循環(huán)的中間物，如作為谷氨酸及GABA前體的α-酮戊二酸等，而癲癇發(fā)作的可能性由于ATP生成的減少被進(jìn)一步放大。生酮飲食抑制糖酵解，通過游離脂肪酸及酮體氧化產(chǎn)生的非糖源性產(chǎn)物補(bǔ)充三羧酸循環(huán)，提高神經(jīng)元ATP的合成，減輕癲癇發(fā)作。生酮飲食還可以通過增加脂肪酸氧化，改變不飽和脂肪酸水平，使其作用于離子通道，介導(dǎo)抗癲癇作用[7]。

2.2生酮飲食的神經(jīng)保護(hù)作用 除了抗驚厥作用外，生酮飲食還具有神經(jīng)保護(hù)作用。線粒體是將O2轉(zhuǎn)變?yōu)榉茄趸锏闹饕鞴?，?dāng)線粒體呼吸鏈功能下降時(shí)，ATP產(chǎn)生減少，氧自由基生成增加。線粒體電子傳遞鏈中1%～5%的O2不會轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O，CO2及ATP，而是刺激氧自由基的產(chǎn)生。喂食生酮飲食10～12 d的小鼠，其海馬中UCPs水平升高，氧自由基水平降低15%。生酮飲食神經(jīng)保護(hù)作用還見于其他抗氧化系統(tǒng)，如谷胱甘肽。谷胱甘肽具有細(xì)胞內(nèi)過氧化物解毒作用。喂食生酮飲食3周的成年小鼠，其海馬中還原型谷胱甘肽水平增加，提示生酮飲食可以改善海馬中的氧化還原反應(yīng)，保護(hù)線粒體DNA[8]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是繼神經(jīng)生長因子之后第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，是一類分子量為12.3KD的堿性蛋白質(zhì)，由119個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，并含有3對二硫鍵，在體內(nèi)以二聚體的形式存在，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中以海馬及皮層組織中含量最高。BDNF不但對多種類型神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及神經(jīng)的生長和再生起著維持和促進(jìn)作用，而且在神經(jīng)元損傷后的再生修復(fù)和防止神經(jīng)細(xì)胞退行性變等多方面也發(fā)揮著重要作用。BDNF與TrkB結(jié)合形成的BDNF-TrkB通路參與更多的大腦功能：神經(jīng)元存活、軸突生長、細(xì)胞遷徙、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡等[9]。Yoni等[10]研究表明，高脂飲食能增加海馬中BDNF mRNA的表達(dá)。在對低壓缺氧小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，β-羥丁酸可以抑制海馬中組蛋白脫乙酰酶復(fù)合物活性，提高海馬中乙?；M蛋白水平，增加與BDNF基因啟動子結(jié)合，促進(jìn)BDNF表達(dá)，改善小鼠空間記憶損害[11]。生酮飲食還能增強(qiáng)成年小鼠的社會行為能力及前腦神經(jīng)元活化，通過調(diào)節(jié)cPLA2、叢生蛋白及自發(fā)吞噬相關(guān)基因表達(dá)，恢復(fù)驚厥導(dǎo)致的神經(jīng)病理改變及認(rèn)知損害[12，13]。酮體還可以通過誘導(dǎo)抗氧化物NAD（P）H脫氫酶1（NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD1/2）的表達(dá)來減輕氧化應(yīng)激造成的線粒體功能障礙[14]。生酮飲食通過激活神經(jīng)組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1），降低海馬中雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mTORC1）活性來促進(jìn)腦大分子自發(fā)吞噬作用，清除受損線粒體，起到神經(jīng)保護(hù)作用[15]。此外還可以通過激活KATP通道修復(fù)氧化應(yīng)激對海馬的損傷[16]。

3生酮飲食治療難治性癲癇合并智力低下的臨床研究

國內(nèi)外已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了生酮飲食治療兒童難治性癲癇的有效性及安全性。李寶明等[17]使用生酮飲食治療31例難治性癲癇患兒3個(gè)月，22例（71%）患兒發(fā)作減少50%以上，其中16例嬰兒痙攣患兒中9例發(fā)作完全消失，有效率達(dá)81.25%。Nitin等[18]報(bào)道了63例難治性癲癇患兒使用生酮飲食治療3個(gè)月，59%患兒發(fā)作減少50%以上。Kossoff等[19]報(bào)道了87例接受生酮飲食治療患兒的長期隨訪結(jié)果，經(jīng)過平均19.9個(gè)月的治療，55%的患兒在治療6個(gè)月后發(fā)作減少50%以上，35%患兒的無發(fā)作。Wibisono等[20]對10年內(nèi)48例使用生酮飲食治療的難治性癲癇患兒進(jìn)行了回顧性研究，3例（6%）發(fā)作完全緩解，35例（72%）發(fā)作減少50%～90%。其中33例癲癇性腦病患兒中，26例（79%）發(fā)作減少50%以上。均提示生酮飲食對于難治性癲癇有較好療效。上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院使用生酮飲食治療87例難治性癲癇患兒3個(gè)月，發(fā)作減少51%，且認(rèn)知得到改善[21]。Singh等[22]對2例FIRES患兒進(jìn)行生酮飲食治療，發(fā)作停止，智力水平明顯好轉(zhuǎn)。IJff DM等[23]使用生酮飲食治療28例難治性癲癇患兒，與22例對照組患兒相比，焦慮及情緒不安等行為減少，詞語理解及制造力能力明顯好于對照組，且與癲癇發(fā)作減少無相關(guān)性。張秀萍等[24]2015年報(bào)道了17例難治性癲癇患兒使用生酮飲食后雖發(fā)作未得到有效控制，但其智力較治療前改善，言語功能方面更為突出，因此推測患兒智力改善更多的得益于生酮飲食，而非發(fā)作控制。朱登納等[25]2014年的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，20例接受生酮飲食添加治療的難治性癲癇患兒中無發(fā)作者達(dá)30%，發(fā)作減少50%以上者65%。8例腦電圖好轉(zhuǎn)，6例發(fā)育商較前好轉(zhuǎn)，尤其是大運(yùn)動及適應(yīng)性方面。其在2016年又報(bào)道了生酮飲食治療42例難治性癲癇患兒，隨訪3、6、12、18個(gè)月。除發(fā)作明顯減少外，42例中14例在治療12個(gè)月后發(fā)育商明顯提高，以社會適應(yīng)性、大運(yùn)動及精細(xì)運(yùn)動最為明顯。而社交能力從治療18個(gè)月后開始改善。隨訪中發(fā)現(xiàn)一些患者的沖動及攻擊行為減少，自理能力及睡眠質(zhì)量改善，社會活動性、學(xué)習(xí)能力及注意力較治療前提高[26]。還有其他研究發(fā)現(xiàn)使用生酮飲食治療難治性癲癇，隨著發(fā)作頻率減少，患兒的智力水平得到改善[27]。

綜上所述，難治性癲癇是小兒神經(jīng)內(nèi)科面臨的重要問題，由于往往合并不同程度的智力損害，患兒的生活質(zhì)量受到影響。近20年來生酮飲食治療難治性癲癇的有效性及安全性已經(jīng)得到充分證實(shí)，而且在有效控制癲癇發(fā)作的同時(shí)還能顯著改善患兒智力水平，提高患兒生活質(zhì)量，已成為兒童難治性癲癇治療的重要方法。

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收稿日期：2017-12-1；修回日期：2018-2-12

編輯/楊倩