甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術(shù)治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的研究

孫新增 周揚(yáng)

摘 要：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是終末性腎臟疾病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。嚴(yán)重腎衰患者合并存在的低鈣血癥、高磷血癥、稀釋性低鈉血癥、代謝性酸中毒等內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，是正常及異位的甲狀旁腺組織強(qiáng)烈的生長(zhǎng)刺激信號(hào)，可引起甲狀旁腺組織的彌漫性增生。同時(shí)，SHPT又可使患者發(fā)生代謝性骨病，動(dòng)脈粥樣硬化等，兩種疾病互為因果，又相互促進(jìn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。2003年，美國(guó)腎臟疾病基金會(huì)頒布了腎性SHPT的治療指南，但由于對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，在不同的研究中心還存在不同的觀點(diǎn)，SHPT的最佳手術(shù)適應(yīng)癥、手術(shù)方式等還存在一定的爭(zhēng)議，本文就甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術(shù)治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：甲狀旁腺功能亢進(jìn)；甲狀旁腺全切；甲狀旁腺前臂皮下移植術(shù)

中圖分類號(hào)：R653 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.013

文章編號(hào)：1006-1959（2018）06-0038-04

Study of Total Parathyroidectomy with Forearm Subcutaneous Transplantation in the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism

SUN Xin-zeng1，ZHOU Yang2

（1.Department of General Surgery，No.254 Hospital of PLA，Tianjin 300142，China；

2.Department of General Surgery，the Fifth People's Hospital of Zhangjiagang，Zhangjiagang 215621，Jiangsu，China）

Abstract：Secondary hyperparathyroidism is a common serious complication of end-end renal disease.The homeostasis of patients with severe renal failure of hypocalcemia，hyperphosphatemia，hyponatremia，metabolic acidosis，growth stimulating signal of normal and ectopic parathyroid tissue strongly，can cause diffuse hyperplasia of parathyroid tissue.At the same time，SHPT can cause metabolic bone disease，atherosclerosis and so on.The two diseases are mutual cause and effect，and promote each other，which seriously affect the quality of life of patients.In 2003，the American Kidney Disease Foundation issued guidelines for the treatment of renal SHPT. However，due to the recognition of this disease，there are still different views in different research centers.The best surgical indications and surgical methods for SHPT are still present controversy，this article reviews the research progress of parathyroidectomy plus forearm subcutaneous transplantation for the treatment of renal secondary hyperparathyroidism.

Key words：Hyperparathyroidism；Parathyroidectomy；Parathyroid forearm subcutaneous transplantation

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎功能衰竭患者的常見并發(fā)癥[1]，可導(dǎo)致頑固性骨痛、皮膚瘙癢、骨折、病理性鈣化、腎性貧血等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及總體生存率[2]。SHPT首選內(nèi)科治療，但隨著病程進(jìn)展，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)藥物抵抗，從而使內(nèi)科治療失效[3]。此時(shí)需要積極行手術(shù)治療。甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術(shù)是目前治療此類疾患較為成熟的手段，尤其是關(guān)于手術(shù)的適應(yīng)癥，在多個(gè)指南中進(jìn)行多次調(diào)整后，仍未取得統(tǒng)一[4，5]。本文就甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術(shù)治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的研究作一綜述，以期為此類患者的診療提供參考。

1 SHPT的病理生理學(xué)改變及發(fā)病機(jī)制

約80%的腎衰竭患者在病程終末期會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[6]，其可能發(fā)病機(jī)制包括：①低鈣血癥。這是甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌最重要的刺激因子。低鈣信號(hào)在數(shù)秒內(nèi)即可明顯增加PTH分泌量，24 h內(nèi)即可上調(diào)PTH基因表達(dá)，數(shù)周即可刺激甲狀旁腺組織分裂增生[7]；②高磷血癥，這是SHPT發(fā)生的最重要因素[8]。血磷升高使得患者體內(nèi)鈣磷乘積升高，引起磷酸鈣在骨外組織，如心血管系統(tǒng)、腎間質(zhì)異常沉積，引起如動(dòng)脈硬化、腎間質(zhì)纖維化等。腎臟功能受損，釋放1-α羥化酶減少，使得1，25（OH）2D3生成減少，活性降低，通過內(nèi)分泌軸負(fù)反饋機(jī)制促進(jìn)PTH分泌，刺激甲狀旁腺增生。而SHPT又可加速骨組織溶解，促進(jìn)鈣磷入血，形成并加重鈣磷代謝失衡的惡性循環(huán)；③活性維生素D代謝異常[9]。在體外實(shí)驗(yàn)中，1，25（OH）2D3可有效抑制甲狀旁腺組織PTH-mRNA轉(zhuǎn)錄；在腎病患者體內(nèi)低水平1，25（OH）2D3可有效促進(jìn)PTH-mRNA水平升高，PTH合成增加；④維生素D3受體密度和結(jié)合力降低[10]。人類維生素D受體（VDR）是由427個(gè)氨基酸組成的多肽，屬于核受體超家族。腎臟病患者體內(nèi)VDR的密度和結(jié)合力均明顯降低，使得1，25（OH）2D3對(duì)甲狀旁腺抑制作用減低。⑤其他因素：嚴(yán)重的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，如代謝性酸中毒、降鈣素分泌異常、細(xì)胞因子的分泌異常均可在不同程度上影響PTH分泌[11]。

2 SHPT的手術(shù)適應(yīng)癥

得益于血液透析技術(shù)的不斷進(jìn)步及推廣，終末性腎病患者的平均生存時(shí)間得到明顯延長(zhǎng)，在客觀上使得出現(xiàn)SHPT的患者總數(shù)也不斷增多。傳統(tǒng)的內(nèi)科治療手段，如加強(qiáng)透析、磷酸鹽粘合劑治療、補(bǔ)鈣治療等雖然能在病程前期和中期，一定程度上緩解SHPT的臨床癥狀，但對(duì)透析病程3年以上的患者，有約20%以上的患者傳統(tǒng)的血液透析及藥物治療無法有效控制臨床癥狀[1]。尤其對(duì)于甲狀旁腺發(fā)生結(jié)節(jié)性增生的患者，藥物抵抗更為明顯，內(nèi)科治療收效甚微。此時(shí)，應(yīng)及時(shí)手術(shù)介入，以免耽誤手術(shù)時(shí)機(jī)引起不可逆的骨折。異位鈣化等，甲狀旁腺切除術(shù)（parathyroidectomy，PTX）是唯一的治療手段。美國(guó)腎臟疾病基金會(huì)于2003年頒布的腎性SHPT治療指南中推薦的PTX適應(yīng)癥為：①經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化藥物干預(yù)后6個(gè)月，仍然存在頑固性高鈣血癥或高磷血癥，PTH>800 ng/L；②出現(xiàn)鈣化防御。雖然在患者中出現(xiàn)鈣化防御的患者僅占約5%，但這卻是PTX的最強(qiáng)烈指針。鈣化防御可引起血管及其他組織鈣化，導(dǎo)致組織缺血壞死，甚至引發(fā)干性壞疽。詞并發(fā)癥死亡率甚高，可達(dá)90%以上[12]；③骨質(zhì)疏松癥候群，病理性骨折；④臨床癥狀明顯、嚴(yán)重：如皮膚瘙癢、骨痛、血管鈣化、肌肉病變等。中國(guó)學(xué)者則在指南推薦基礎(chǔ)上結(jié)合文獻(xiàn)建議，提出以下幾條手術(shù)時(shí)機(jī)建議：①血iPTH>600～800 ng/L；②標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)科治療失敗或收效不明顯；③伴有明顯的高鈣血癥、高磷血癥、高AKP；④臨床癥狀明顯、嚴(yán)重：如皮膚瘙癢、骨痛、血管鈣化、肌肉病變等；⑤異位鈣化明顯，如關(guān)節(jié)、軟組織、血管等；⑥有影像學(xué)證據(jù)（超聲及CT或磁共振、ECT）顯示甲狀旁腺組織腫大增生；這6條標(biāo)準(zhǔn)中，①、②、⑥條為必備條件。若頸部超聲未見腫大的甲狀旁腺，也并非是反對(duì)手術(shù)的指針，只要ECT陽性仍可手術(shù)。此適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性更強(qiáng)，臨床應(yīng)用也更為廣泛。

3 SHPT的術(shù)前定位及解剖

術(shù)前明確甲狀旁腺位置、數(shù)量、解剖變異、血供等保證手術(shù)安全，切除完全至關(guān)重要。尤其術(shù)前對(duì)甲狀旁腺數(shù)量變異及解剖變異的了解，預(yù)防術(shù)中殘留腺體過多，防止遺漏異位甲狀旁腺或第五枚甲狀旁腺，是避免復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[13]。Schenider曾報(bào)道稱，術(shù)中甲狀旁腺切除數(shù)量少于3枚，術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)34%～72%。甲狀旁腺術(shù)前定位主要依靠的影像學(xué)檢查包括B超、薄層CT掃描、放射性核素?cái)鄬訏呙瑁‥CT）等。B超臨床應(yīng)用最為廣泛，其對(duì)甲狀旁腺病變?cè)\斷的特異度較高，但敏感性相對(duì)較差，常常作為最基礎(chǔ)的檢查[14]。ECT不僅可對(duì)甲狀旁腺準(zhǔn)確定位，還能發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺，國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道其敏感性約在75%左右，但ECT對(duì)多發(fā)性甲狀旁腺結(jié)節(jié)、彌漫性增生的甲狀旁腺結(jié)節(jié)定位的敏感性較低，不推薦使用[15]。甲狀旁腺的解剖變異較大，上部腺體往往可在喉返神經(jīng)與甲狀腺下動(dòng)脈交叉上1 cm為中心，直徑2 cm的圓形區(qū)域內(nèi)；下部腺體則變異更大，可位于甲狀腺下方、后方、側(cè)方等，可以胸腺密切聯(lián)系，或異位胸腔[16]。甲狀旁腺一般為4枚，但數(shù)目不定，緊附于甲狀腺背面，異位較為常見。

4 SHPT的手術(shù)方式

由于對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病理生理過程及不同手術(shù)后機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變還存在不同的認(rèn)識(shí)，關(guān)于最佳手術(shù)方式的選擇并沒有目前達(dá)成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。最為常用的方法包括：①甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)；②甲狀旁腺次切除術(shù)。由于沒有統(tǒng)一的共識(shí)，手術(shù)方式的選擇受術(shù)者的個(gè)人喜好影響較大。兩種手術(shù)方式，各有利弊。對(duì)于甲狀旁腺次切除術(shù)，有研究者認(rèn)為行該手術(shù)方式后，可在保證手術(shù)療效的基礎(chǔ)上，降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率，且復(fù)發(fā)率并未見明顯高于甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)。對(duì)于甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)而言，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于若術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，僅需移除前臂種植的甲狀旁腺組織即可，而不需要行二次頸部手術(shù)，可明顯降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[17]。即使術(shù)后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，只要在種植的甲狀旁腺下方抽取雙臂前側(cè)的靜脈血，即可判斷復(fù)發(fā)根源是否在于前臂種植物，而不需要加做定位檢查[18]。徹底切除全部的甲狀旁腺組織是手術(shù)成敗的關(guān)鍵，對(duì)于形態(tài)不規(guī)則、解剖部位異位的甲狀旁腺組織而言，也是手術(shù)的難點(diǎn)。

行PTX之前，調(diào)整患者為垂頭仰臥位，枕部墊硅膠頭圈，頸下墊一長(zhǎng)圓形下枕；在頭部及腿部放置升降托盤，調(diào)整適宜高度并固定，避免術(shù)中松動(dòng)、滑脫。常規(guī)消毒鋪巾，在約胸骨上窩2橫指處弧形切口，逐層切開。在頸闊肌與頸深筋膜淺層間游離皮瓣，可用三根牽引線分別向頭側(cè)、左下側(cè)、右下側(cè)牽開皮瓣；辨認(rèn)切開白線，拉開舌骨下肌群，暴露甲狀腺；向內(nèi)前方牽拉甲狀腺，結(jié)扎離斷甲狀腺靜脈；翻轉(zhuǎn)甲狀腺，在其背側(cè)探及甲狀旁腺。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查提供的甲狀旁腺解剖位置、形狀、大小等信息，切除高度可疑的甲狀旁腺腫物。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，甲狀旁腺周圍一般沒有大血管，可用鈍銳結(jié)合的方式連同包膜完整地切除甲狀旁腺；初次接受甲狀旁腺的患者，有2%～5%的喉返神經(jīng)損傷率，二次手術(shù)這損傷的可能性更高，當(dāng)甲狀旁腺組織較大易于尋找時(shí)，可不解剖神經(jīng)。但對(duì)于直徑較小且位置較深的甲狀旁腺，可在術(shù)中仔細(xì)分離保護(hù)喉返神經(jīng)，再直視下操作，以防損傷神經(jīng)。完整切下甲狀旁腺后，取部分組織送冰凍病理，剩余組織置于冰鹽水中。待術(shù)中病理回報(bào)確認(rèn)甲狀腺組織后，充分止血；沖洗切口，放置引流片；用3-0可吸收線間斷縫合頸闊肌，4-0無損傷縫線皮內(nèi)縫合皮膚。而后取合適大小的甲狀旁腺組織，切成直徑約1 mm大小，置于冰鹽水中備用。用消毒待移植處手臂，取左側(cè)旋前圓肌近肘關(guān)節(jié)處，縱行手術(shù)切口約1 cm；依次切開前臂各層；將甲狀旁腺組織放置于肌膜表面，縫合。

5 SHPT的術(shù)后監(jiān)測(cè)及處理

通常術(shù)后24～48 h內(nèi)即會(huì)出現(xiàn)顯著的血鈣下降，但SHPT患者幾乎都伴有不同程度的“骨饑餓”，自體移植的甲狀旁腺組織在短期內(nèi)尚不能有效發(fā)揮其功能[19]。因此，需要足量的外源性的補(bǔ)充鈣劑，并根據(jù)動(dòng)態(tài)血鈣監(jiān)測(cè)及時(shí)調(diào)整用量。臨床上，術(shù)后補(bǔ)鈣發(fā)生高鈣血癥的情況并不多見；而由于臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足及患者病情變化等因素影響，術(shù)后低鈣血癥較為常見。由于“骨饑餓”情況的存在，這種低鈣血癥應(yīng)及時(shí)處理，以防發(fā)生口麻感、腓腸肌痙攣、低鈣抽搐等癥狀[20]。甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)改善SHPT患者的臨床癥狀及異常的實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)有確切而顯著的效果，SHPT經(jīng)常合并存在的皮膚瘙癢、骨痛、不同程度的睡眠障礙等在1～2 周內(nèi)大多可明顯改善。心血管鈣化斑塊在術(shù)后可趨于穩(wěn)定或緩解，腎性貧血在3個(gè)月內(nèi)，也可因術(shù)后EPO含量增多及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改善而緩解。

6 展望

許多大樣本多中心的臨床研究都表明甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)對(duì)終末性腎病患者繼發(fā)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)有顯著的療效。這已經(jīng)是一種非常成熟的治療手段。將來的發(fā)展方向主要集中在下列幾方面：①延遲自體移植的研究，這是降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的可行之道；②異體移植甲狀旁腺組織：目前的研究方法主要包括體外培養(yǎng)再移植及微囊化一直等。此研究尚處于試驗(yàn)階段，面臨著如移植物來源，移植物免疫原性消除等諸多問題。盡管還存在很多需要解決的問題，但隨著甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)及其相關(guān)衍生理論的不斷發(fā)展，SHPT患者的治療手段會(huì)更加多樣化、個(gè)體化、高效化。

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