尼可地爾對冠狀動脈慢血流患者心室復(fù)極化的影響

楊 珂* 廉哲勛 劉小儒 李夢婉 譚 凱

（1 青島大學(xué)，山東 青島 266071；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科， 山東 青島 266003）

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSF）最初由Tambe等[1]提出，是指除外冠狀動脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病（先心?。?、結(jié)締組織疾病等相關(guān)因素，在冠狀動脈造影下，沒有明顯病變的冠狀動脈血管，對比劑充盈血管遠端緩慢的現(xiàn)象。CSF的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能是多種混雜因素引起的系統(tǒng)性血管紊亂的一部分。研究認為冠狀動脈解剖因素及微血管病變、細胞內(nèi)皮功能紊亂、亞臨床的動脈粥樣硬化、慢性炎癥、神經(jīng)體液功能紊亂、血小板功能及其他血液成分異常、遺傳變異等因素與慢血流有關(guān)[2-3]。慢血流可導(dǎo)致房性或室性心律失常，有研究證明T波峰末間期（Tp-e）、QT間期、校正后的QT間期（QTc）、T波峰末間期與QT間期比值（Tp-e/QT）、T波峰末間期與校正后的QT比值（Tp-e/QTc）作為心室復(fù)極化指標在慢血流患者顯著延長，這可能與心肌微循環(huán)水平缺血和（或）心臟自律性改變有關(guān)[4]。

尼可地爾作為新型抗心肌缺血藥物，既具有硝酸酯類作用又具有ATP敏感性鉀離子通道開放劑作用，明顯改善心肌缺血、縮短動作電位，還可改善患者心臟交感神經(jīng)活動。因此尼可地爾除具有改善心肌缺血外，還可能具有預(yù)防慢血流患者心律失常的作用。本研究目的是觀察CSF對心室復(fù)極化指標的影響，以及探討CSF患者服用尼可地爾3個月后心室復(fù)極化指標的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象：選取青島大學(xué)附屬醫(yī)院2016年7月至2017年6月因心絞痛癥狀行冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)CSF現(xiàn)象的患者為共52例，隨機分為常規(guī)治療組（n=27）和尼可地爾組（n=25），并選取年齡、性別、心血管危險因素等匹配而冠狀動脈血流正常的45例患者為對照組。所有患者符合下列標準：①既往無心肌梗死病史；②既往無冠狀動脈介入手術(shù)史；③排除心肌病、瓣膜病、高血壓心臟病、先天性心臟病、心力衰竭、惡性腫瘤等；④左室射血分數(shù)＞55%；⑤冠狀動脈造影無冠狀動脈狹窄（直徑狹窄率＜30%）或擴張、冠狀動脈痙攣；⑥入院檢查心肌肌鈣蛋白T（cTnT）＜0.01 μg/L。

1.2 CSF評價：采用美國GE公司Innova3100數(shù)字化平板DSA系統(tǒng)檢查設(shè)備，選擇性冠狀動脈造影采用Judkins法，入路為橈動脈或股動脈途徑，將檢查證實冠狀動脈無狹窄，至少有1支冠狀動脈對比劑到達血管末端的時間大于3個心動周期的患者定義為CSF[5]。

1.3 心電圖評價：兩組分別于入院時取平臥位，平靜呼吸，行12導(dǎo)聯(lián)心電圖（10 mm/MV幅度和25 mm/s的速度）檢查。所有心電圖最終以電子版形式歸檔儲存，將心電圖下載后經(jīng)Photoshop軟件擴大4倍后進一步測量各指標值。R-R間隔測量并計算心率，Tp-e是T波最高峰至T波終點的時間間隔，QT間期是指 QRS波群起點至T波終點的時間間隔，校正QT間期（QTc）通過Bazett[6]公式計算：QTc=QT/√R-R。

1.4 藥物干預(yù)：慢血流患者給予阿司匹林、他汀、β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑等藥物，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，尼可地爾組給予尼可地爾5 mg，每日3次口服治療3個月，治療后再行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。

1.5 數(shù)據(jù)分析：采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；各組計量資料均用均數(shù)土標準值表示，實驗組與對照組心電圖及血漿指標比較采取兩獨立樣本的t檢驗，尼可地爾治療前后指標比較差值符合正態(tài)分布的采用配對資料的t檢驗，差值不符合正態(tài)分布的采取配對資料的秩和檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 慢血流組與正常組相比

2.2.1 兩組一般資料比較：性別分布、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和心血管危險因素等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2.2 兩組心電圖指標的比較：CSF組患者的心室復(fù)極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）較正常組明顯增加，指標差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及心電圖指標比較（±s）

表1 兩組一般資料及心電圖指標比較（±s）

CSF組(n=52) 正常組(n=45) P值年齡(歲) 55.2±9.2 56.5±7.9 0.482性別(男/女) 30/22 25/20 0.832 BMI(kg/m2) 26.0±3.8 25.6±3.1 0.574吸煙(%) 20(38.5) 16(35.6) 0.768高血壓(%) 30(57.7) 24(53.3) 0.666收縮壓(mm Hg) 127±15 129±17 0.601舒張壓(mm Hg) 78±11 75±9 0.133糖尿病(%) 7(13.5) 8(17.8) 0.431空腹血糖(mmol/L) 5.3±0.8 5.5±1.3 0.195血脂異常(%) 19(36.5) 17(37.8) 0.900總膽固醇(mmol/L) 4.7±1.0 4.5±1.0 0.394三酰甘油(mmol/L) 1.4±0.9 1.5±1.7 0.749低密度脂蛋白(mmol/L) 2.4±1.0 2.4±0.8 0.789肌酐(μmol/L) 63.4±13.4 65.2±16.9 0.555血紅蛋白(g/L) 141.8±14.5 138.2±17.4 0.270射血分數(shù)(%) 59.9±5.4 61.1±1.5 0.157心率(次/分) 63.5±9.0 64.5±7.5 0.542 Tp-e(ms) 115.5±15.6 99.0±18.2 0.000 QT(ms) 428.2±31.8 409.7±24.7 0.002 QTc(ms) 438.3±29.6 423.6±27.3 0.013 Tp-e/QT 0.271±0.039 0.241±0.042 0.000 Tp-e/QTc 0.265±0.038 0.234±0.042 0.000

2.2 慢血流組（尼可地爾組+常規(guī)治療組）治療前后相比

2.2.1 兩組一般資料比較：性別分布、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和心血管危險因素等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2.2 治療前后心電圖指標的比較：治療前，心室復(fù)極化指標在尼可地爾組與常規(guī)治療組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。經(jīng)治療后，尼可地爾組心室復(fù)極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）較前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且指標趨于正常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3、4；常規(guī)治療組心室復(fù)極化指標較前無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3；尼可地爾組與常規(guī)治療組相比心室復(fù)極化指標差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 尼可地爾組與常規(guī)治療組一般資料及心電圖指標比較（±s）

表2 尼可地爾組與常規(guī)治療組一般資料及心電圖指標比較（±s）

尼可地爾組(n=25)常規(guī)治療組(n=27) P值年齡(歲) 56.3±10.3 54.2±8.0 0.415性別(男/女) 14/11 16/11 0.812 BMI(kg/m2) 25.9±4.2 26.2±3.5 0.803吸煙(%) 7(28) 13(48.1) 0.136高血壓(%) 14(56) 16(59.3) 0.812收縮壓(mm Hg) 129±16 126±14 0.363舒張壓(mm Hg) 78±11 79±11 0.853糖尿病(%) 3(12) 4(14.8) 1.000空腹血糖(mmol/L) 5.1±0.9 5.4±0.6 0.280血脂異常(%) 8(32) 11(40.7) 0.513總膽固醇(mmol/L) 4.5±1.1 4.9±0.9 0.160三酰甘油(mmol/L) 1.5±1.1 1.4±0.5 0.544低密度脂蛋白(mmol/L) 2.2±1.1 2.6±0.9 0.145肌酐(μmol/L) 61.7±12.1 65.0±14.6 0.375血紅蛋白(g/L) 141.7±15.3 141.8±14.0 0.981射血分數(shù)(%) 59.1±7.6 60.7±1.5 0.294心率(次/分) 62.5±7.9 62.6±8.9 0.463 Tp-e(ms) 119.4±19.4 111.8±9.9 0.087 QT(ms) 431.8±33.1 424.9±30.8 0.440 QTc(ms) 438.9±29.6 437.7±30.2 0.886 Tp-e/QT 0.279±0.050 0.264±0.025 0.192 Tp-e/QTc 0.274±0.048 0.256±0.022 0.110 β受體阻滯劑(%) 12(48) 11(40.7) 0.598鈣離子拮抗劑(%) 15(60) 19(70.3) 0.432

表3 慢血流治療前后心電圖指標比較（±s）

表3 慢血流治療前后心電圖指標比較（±s）

注：a尼可地爾組治療前后相比，P＜0.05。b常規(guī)治療組治療前后相比，P＜0.05。c治療后尼可地爾組與常規(guī)治療組相比，P＜0.05

尼可地爾組(n=25) 常規(guī)治療組(n=27)治療前 治療后 治療前 治療后Tp-e(ms) 119.4±19.4a 96.4±20.1ac 111.8±9.9 111.6±9.5c QT(ms) 431.8±33.1a 398.4±35.0ac 424.9±30.8b 421.5±30.9bc QTc(ms) 438.9±29.6a 410.6±32.3ac 437.7±30.2 434.3±31.4c Tp-e/QT 0.279±0.050a 0.243±0.053ac 0.264±0.025 0.266±0.024c Tp-e/QTc 0.274±0.048a 0.235±0.051ac 0.256±0.022 0.258±0.022c心率 62.5±7.9 64.2±6.8 62.6±8.9 63.7±6.6

表4 尼可地爾組治療后與正常組心電圖指標比較（±s）

表4 尼可地爾組治療后與正常組心電圖指標比較（±s）

正常組(n=45) 尼可地爾組治療后(n=25) P值Tp-e(ms) 99.0±18.2 96.4±20.1 0.571 QT(ms) 409.7±24.7 398.4±35.0 0.118 QTc(ms) 423.6±27.3 410.6±32.3 0.077 Tp-e/QT 0.241±0.042 0.243±0.053 0.872 Tp-e/QTc 0.234±0.042 0.235±0.051 0.571心率 64.5±7.5 64.2±6.8 0.928

3 討 論

在這項研究中，我們得出慢血流患者的心室復(fù)極化指標延長，經(jīng)過尼可地爾的治療后指標趨于正常化。

慢血流是以正常冠狀動脈且末梢冠狀動脈血流灌注延遲為特征。慢血流可能導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征，嚴重的房性和室性心律失常，心源性猝死，心肌收縮和舒張功能不全[7-8]。慢血流的發(fā)生主要與微血管病變、細胞內(nèi)皮功能紊亂、慢性炎癥等病理生理機制有關(guān)[2-3]。

Tp-e間期的定義T波的波峰和結(jié)束之間的區(qū)域，表示不同心肌細胞層復(fù)極動作電位的差異，代表整體心臟最早復(fù)極完成到最晚復(fù)極完成的時間間期。作為反映心室肌跨壁復(fù)極離散度的指標，該指數(shù)可以幫助估計惡性室性心律失常和心源性猝死可能性[9]。QT間期是指 QRS波群起點至T波終點的時間間隔，即心室除極開始至心室復(fù)極結(jié)束的時間間期。QT間期與ST段、T波異常是反應(yīng)心室復(fù)極化異常的心電學(xué)指標[10]。QTc即通過心率校正過QT更好的反應(yīng)了心室復(fù)極異常指標，Tp-e/QT及Tp-e/QTc是測定心室復(fù)極離散度的最新指標，是一種更精確的測量方法[11-12]。在研究[4,10-12]中發(fā)現(xiàn)慢血流可以導(dǎo)致心室復(fù)極化指標增加，這些現(xiàn)象可能與慢血流的微循環(huán)功能紊亂使冠狀動脈血流受損，引起冠狀動脈功能不全導(dǎo)致心室復(fù)極化不均一性增加有關(guān)。心室復(fù)極化指標增加除與微循環(huán)缺血有關(guān)，還與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)。慢血流患者常存在自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常，患者體內(nèi)兒茶酚胺水平較正常人增高，迷走神經(jīng)張力減低，交感神經(jīng)相對占優(yōu)勢，導(dǎo)致患者靜息時心肌耗氧量及冠狀動脈血流量增加，易導(dǎo)致冠狀動脈血流儲備減少。這可能是慢血流患者心室復(fù)極化指標升高另一原因[3,13-14]。

尼可地爾是一種兼具類硝酸酯作用的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可以有效的改善患者心絞痛癥狀及心功能[8]。其舒張平滑肌、擴張冠狀動脈的機制主要包括兩方面：一方面尼可地爾結(jié)構(gòu)上屬于硝酸酯類的煙酰胺衍生物，能夠激活血管平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶，提高胞內(nèi)硝酸酯的水平，能在擴張靜脈的同時擴張冠狀動脈，降低心臟負荷；另一方面尼可地爾具有激活A(yù)TP敏感性鉀離子通道的作用，促進平滑肌細胞膜鉀離子外流，使鈣離子通道失活，減少鈣離子內(nèi)流，促進冠狀動脈微血管的舒張，從而增加冠狀動脈血[15-16]。同時尼可地爾還通過解除冠狀動脈痙攣和改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能，減輕心肌缺血癥狀[17]。有研究顯示，尼可地爾還作用于心臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)，通過有益調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性，改善急性心肌梗死和心力衰竭患者的心功能[18,19]。此外，有報道提出尼可地爾能夠縮短動作電位時程[20]，能夠減少室性早搏發(fā)生率和非持續(xù)性室性心動過速發(fā)生率，說明尼可地爾能夠預(yù)防惡性心律失常發(fā)生[21]。本研究慢血流患者經(jīng)尼可地爾治療后其心室復(fù)極化指標較前明顯縮短，其機制可能與尼可地爾縮短動作電位、改善慢血流患者的微循環(huán)缺血及心臟交感神經(jīng)活性有關(guān)。

綜上所述，慢血流與心室復(fù)極化指標（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）延長有關(guān)，尼可地爾可以改善心室復(fù)極化指標，對預(yù)防慢血流患者心律失?？赡馨l(fā)揮一定作用。本研究的局限性在于納入病例數(shù)少，在觀察尼可地爾對慢血流組治療作用的研究中未采用最優(yōu)的隨機分組、平行對照的方法，而是單純采用前后對照的方法，可能會對試驗的結(jié)果產(chǎn)生一定影響。本研究結(jié)論還需通過大樣本試驗進一步證實。

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