10例上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床診治分析

李源，楊雋鈞*，向陽(yáng)，萬(wàn)希潤(rùn)，馮鳳芝，任彤，趙峻，魏艷秋，李文娟

(1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2. 山東省滕州市中心人民醫(yī)院婦一科，滕州 277500；3. 遼寧省人民醫(yī)院婦科，沈陽(yáng) 110016)

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(ETT)是一種非常少見(jiàn)的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)，占所有GTN的1.39%～2.00%[1]。1982年Mazur等[2]稱(chēng)之為 “不典型絨癌”。1998年Shih和Kurman[3]首次將其從絨癌及胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(PSTT)中獨(dú)立分類(lèi)出來(lái)。2003年，WHO首次將ETT納入GTN的分類(lèi)中。

ETT是最為少見(jiàn)的GTN，罕見(jiàn)大樣本的文獻(xiàn)報(bào)道，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道及小樣本報(bào)道。截止到2017年10月，Pubmed中可檢索到的ETT約有120例[4-8]。ETT診斷主要依據(jù)手術(shù)病理診斷來(lái)明確，但由于ETT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)輕度升高甚至正常，并且發(fā)病率低，術(shù)前診斷率較低，很容易造成誤診與漏診。ETT的特殊生物學(xué)特點(diǎn)也導(dǎo)致ETT對(duì)化療不敏感，目前尚無(wú)明確的化療方案，常常需要結(jié)合手術(shù)治療。ETT患者的預(yù)后通常較差，文獻(xiàn)報(bào)道的死亡率為10%～13%，高于GTN整體的死亡率[1，4-7]。因此，如何對(duì)這部分患者進(jìn)行個(gè)體化治療，以提高其治愈率及緩解率是臨床醫(yī)生所面臨的一個(gè)問(wèn)題。本文總結(jié)了10例ETT患者的臨床資料，并對(duì)其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。

資料和方法

本研究回顧性分析了從2010年7月至2017年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的10例ETT患者的臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)、治療方式及預(yù)后情況，研究資料隨診截止日期為2017年12月。化療之前對(duì)所有患者進(jìn)行病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、血β-HCG等)、影像學(xué)檢查[盆腹腔磁共振(MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或超聲、胸部CT等]。所有ETT患者均通過(guò)手術(shù)取得病理診斷，病理切片進(jìn)行常規(guī)蘇木素-伊紅(HE)染色、免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)，經(jīng)過(guò)有經(jīng)驗(yàn)的婦科病理醫(yī)師確認(rèn)。外院病理切片均經(jīng)過(guò)我院婦科病理醫(yī)師確認(rèn)。所有患者入院時(shí)診斷及分期依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO，2000年)GTN分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

治療前血β-HCG正常的患者直接接受手術(shù)治療，血β-HCG異常的患者接受手術(shù)+化療聯(lián)合治療?；煼桨赴‵AEV、EMA/CO及EMA/EP，詳見(jiàn)表1。

表1 化療方案

注：氟脲苷(FUDR)、放線菌素D(Act-D)、依托泊苷(VP-16)、長(zhǎng)春新堿(VCR)、甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)磷酰胺(CTX)、順鉑(DDP)

每周連續(xù)監(jiān)測(cè)血β-HCG水平判斷療效，每2個(gè)療程行影像學(xué)檢查評(píng)估病灶變化。完全緩解定義為連續(xù)4周血β-HCG正常(<2 U/L)；部分緩解定義為與治療前相比血β-HCG水平下降超過(guò)50%，或腫瘤大小縮小超過(guò)50%；疾病進(jìn)展定義為至少連續(xù)兩個(gè)療程化療后血β-HCG處于平臺(tái)或上升，或者出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。治療結(jié)束后繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)患者血β-HCG的水平：每周測(cè)定1次，連續(xù)4周；之后第1年每月監(jiān)測(cè)1次，第2年起每半年至1年測(cè)定1次至終生。

結(jié) 果

一、患者的年齡情況

10例患者年齡26～55歲，平均年齡為(36.0±8.3)歲，超過(guò)40歲的患者3例。

二、末次妊娠性質(zhì)

8例(80.0%)患者末次妊娠為足月產(chǎn)，2例(20.0%)為流產(chǎn)。既往均無(wú)葡萄胎史，5例患者有剖宮產(chǎn)史。末次妊娠終止至治療開(kāi)始的時(shí)間2～128月，平均(41.9±36.9)月，3例(30.0%)患者末次妊娠終止至治療的時(shí)間<12個(gè)月，7例(70.0%)患者末次妊娠終止至治療的時(shí)間>24個(gè)月。

三、既往治療史

有1例患者曾于外院接受化療(包括MTX單藥化療2程、EMA/CO化療3程、EMA/EP化療2程)，我院初治患者9例。

四、臨床表現(xiàn)

9例患者表現(xiàn)為陰道異常出血，其中2例患者伴有腹痛，1例患者發(fā)現(xiàn)陰道脫出物。入院時(shí)血β-HCG的范圍為0～3 303 U/L，其中2例患者入院時(shí)血β-HCG正常，只有1例患者血β-HCG>1 000 U/L。

五、診斷

10例ETT患者的診斷均通過(guò)病理證實(shí)(1例診斷為絨癌合并ETT)，其中5例通過(guò)宮腔鏡或診刮活檢病理證實(shí)，4例通過(guò)病灶切除后病理診斷，1例子宮切除后病理證實(shí)。免疫組化分析顯示：廣譜細(xì)胞角蛋白AE1/AE3陽(yáng)性率100%(2/2)，上皮膜抗原(EMA)陽(yáng)性率100%(4/4)；人白細(xì)胞抗原-G(HLA-G)陽(yáng)性率100%(3/3)，抑制素α陽(yáng)性率75.0%(3/4，其中散在陽(yáng)性2例)，P63陽(yáng)性率85.7%(6/7)；人胎盤(pán)催乳素(hPL)陽(yáng)性率42.9%(3/7，其中3例均為局部陽(yáng)性)，HCG陽(yáng)性率66.7%(2/3)，β-HCG陽(yáng)性率100%(3/3，其中局部陽(yáng)性2例)，胎盤(pán)堿性磷酸酶(PLAP)陽(yáng)性100%(3/3)，Ki-67范圍12%～80%。10例患者中有5例患者病灶局限于子宮，診斷為Ⅰ期；2例患者診斷為Ⅱ期(1例為孤立的直腸旁腹膜病灶，最大徑線3.0 cm；另1例為孤立的陰道前壁上段病灶，最大徑線1.0 cm)；3例診斷為Ⅲ期。病灶平均大小為(2.9±2.2)cm(1.0～7.2 cm)。

六、治療方法

10例患者中2例Ⅰ期患者的血β-HCG值正常，直接予以子宮切除術(shù)。其余8例患者接受了3～9程多藥聯(lián)合化療，平均(5.6±2.1)療程，這8例患者圍化療期間有6例患者接受了子宮切除(2例同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù))，1例患者接受了直腸旁腫物切除，1例接受了陰道病灶切除。

七、療效及隨診情況

經(jīng)過(guò)化療及手術(shù)后，10例患者有9例(90.0%)獲得完全緩解。1例患者治療后完全緩解，但1個(gè)月后復(fù)發(fā)(病灶位于盆腔)，目前在治療中。所有9例完全緩解的患者隨診9～72個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)死亡病例。

討 論

ETT來(lái)源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，發(fā)生率低，是最晚加入分類(lèi)的一類(lèi)GTN。其臨床病理表現(xiàn)與起源于胎盤(pán)部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的PSTT有一定的相似性，通常表現(xiàn)為陰道異常出血、β-HCG輕度升高甚至正常、多數(shù)病灶生長(zhǎng)緩慢并局限于子宮。ETT主要見(jiàn)于育齡期婦女，本研究的10例患者均為絕經(jīng)前的女性，但亦有文獻(xiàn)報(bào)道可見(jiàn)于絕經(jīng)后女性。ETT可以繼發(fā)于各種妊娠，發(fā)病距前次妊娠的時(shí)間從2周到30年不等，本研究中的患者多繼發(fā)于足月產(chǎn)(80%)，發(fā)病距前次妊娠的時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)10年。

一、診斷及鑒別診斷

由于ETT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前診斷有一定難度。文獻(xiàn)報(bào)道約65%～70%的患者病灶局限于子宮，通常表現(xiàn)為異常陰道出血，個(gè)別患者以轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)癥狀。ETT診斷時(shí)血清β-HCG水平通常為低水平增高，約70%病例在2 500 U/L以?xún)?nèi)，如果β-HCG過(guò)高則可能合并絨癌成分[5，8]。由于陰道異常出血伴有β-HCG低水平升高，ETT的診斷通常比較困難，常常被誤診為異位妊娠、絨癌等疾病。因此對(duì)于臨床診斷困難的不典型GTN病例，應(yīng)盡量通過(guò)手術(shù)獲得組織病理學(xué)診斷，以盡早明確診斷，避免ETT漏診。通過(guò)診刮或?qū)m腔鏡檢查取得病理是確診ETT的重要手段，本研究中有50%的患者通過(guò)宮腔鏡或診刮取得病理獲得診斷，從而較快地得到了合適的治療。

ETT診斷主要通過(guò)手術(shù)后病理結(jié)合免疫組化。盡管ETT和PSTT一樣來(lái)源于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，但是ETT具有獨(dú)立的病理形態(tài)學(xué)特征。ETT病灶可以位于子宮、宮頸以及腹腔內(nèi)，大體標(biāo)本中病灶呈分散或孤立的膨脹性結(jié)節(jié)性生長(zhǎng)，形成實(shí)性或者囊實(shí)性結(jié)節(jié)狀病灶。腫瘤切面灰黃、灰褐，質(zhì)地偏軟。鏡下檢查可見(jiàn)瘤細(xì)胞由單核的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成，形態(tài)相對(duì)一致，呈結(jié)節(jié)狀或膨脹性生長(zhǎng)，以及呈巢、索或片塊狀分布，有不同程度的出血壞死或鈣化；典型的病灶為滋養(yǎng)細(xì)胞島被廣泛壞死區(qū)及玻璃樣基質(zhì)圍繞，呈“地圖樣”外觀。平均核分裂象可以是2～30/10HPF(HPF：每高倍鏡視野)。但在意外發(fā)現(xiàn)的病例或既往化療過(guò)的病例中，細(xì)胞形態(tài)可能不典型，免疫組化可以用來(lái)與其他類(lèi)型GTN及上皮樣腫瘤相鑒別。免疫組化上看，上皮來(lái)源的標(biāo)記物呈陽(yáng)性，如AE1/AE3和細(xì)胞角蛋白18(CK18)、EMA。滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)志物中，hPL、HCG和黑色素瘤細(xì)胞粘附分子(Mel-CAM)以及PLAP呈局部陽(yáng)性；HLA-G呈強(qiáng)陽(yáng)性；抑制素和P63則為彌漫性陽(yáng)性。而在PSTT中，P63均陰性，hPL和Mel-CAM為強(qiáng)陽(yáng)性。在與絨癌鑒別時(shí)，以P40進(jìn)行區(qū)分，絨癌P40陽(yáng)性，ETT P40陰性。P16用于鑒別宮頸鱗癌(陽(yáng)性)和ETT(陰性)[9-11]。

二、治療

絨癌僅通過(guò)化療即可治愈，但目前公認(rèn)ETT有效的治療方式是手術(shù)。對(duì)于部分Ⅰ期的患者行子宮切除術(shù)，疾病即可完全緩解，對(duì)于子宮外有轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶可改善預(yù)后，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道肺內(nèi)孤立病灶的患者只進(jìn)行肺部病灶切除術(shù)即獲得緩解。目前不常規(guī)考慮切除卵巢，不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，本研究中兩例進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃的患者淋巴結(jié)病理均為陰性，也支持該觀點(diǎn)。保留生育功能的手術(shù)由于病例數(shù)量太少尚無(wú)證據(jù)。ETT對(duì)化療不敏感，Ⅰ期患者子宮切除術(shù)后血β-HCG降至正常者不推薦化療。對(duì)于轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的患者可以考慮手術(shù)后輔助性化療，目前尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案及推薦的鞏固化療療程數(shù)。

文獻(xiàn)報(bào)道大約30%的病例原發(fā)于子宮外，病灶的部位包括陰道、闊韌帶、宮旁、肺部等[12-15]。本研究中1例ETT患者病灶為盆腔內(nèi)直腸旁腹膜結(jié)節(jié)，子宮及肺部無(wú)病灶，通過(guò)腹腔鏡手術(shù)完全切除病灶并獲得病理診斷，輔以EMA/CO化療3個(gè)療程獲得完全緩解。另1例患者病灶首發(fā)癥狀為陰道口脫出腫物，切除腫物病理診斷為ETT，隨診過(guò)程中β-HCG輕度升高，陰道左前壁下段可見(jiàn)病灶，大小約1.0 cm，子宮亦無(wú)病灶，通過(guò)手術(shù)完全切除陰道病灶，圍手術(shù)期輔以FAEV化療4個(gè)療程，獲得完全緩解。兩例患者隨診過(guò)程中均無(wú)復(fù)發(fā)。因此，子宮外的孤立ETT病灶經(jīng)過(guò)完全手術(shù)切除之后，不僅獲得了明確的病理診斷，也能獲得良好的治療效果，這些病例的治療方式及預(yù)后與Ⅰ期患者類(lèi)似，與子宮病灶轉(zhuǎn)移至宮外的Ⅱ至Ⅳ期患者的預(yù)后有明顯差別，因此將這些患者按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2000臨床分期評(píng)估預(yù)后似乎并不恰當(dāng)。對(duì)于這些子宮外有孤立病灶的ETT患者，我們建議按照臨床分期Ⅰ期處理，手術(shù)完全切除病灶，酌情輔以化療。

三、預(yù)后情況

由于發(fā)病率低，ETT預(yù)后及高危因素尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道距離前次妊娠間隔大于2年、年齡大于40歲、核分裂象大于5～10/HPF為PSTT預(yù)后的高危因素，因此推測(cè)這些也可能是ETT預(yù)后的高危因素[1，5，16]。子宮多發(fā)病灶、細(xì)胞低分化、子宮外血行轉(zhuǎn)移的病灶也提示預(yù)后不佳[5]。復(fù)發(fā)率尚不清楚，通常為晚期復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道死亡率為13%[17]，高于GTN整體的死亡率。我院之前報(bào)道的9例ETT患者死亡率達(dá)33.3%(3/9)，完全緩解復(fù)發(fā)率達(dá)80%(4/5)[5]。然而本研究的10例患者中僅有1例復(fù)發(fā)，目前無(wú)死亡病例，其原因可能在于兩組患者治療前的分期有較大差異：之前的9例患者有4例(44.4%)為Ⅳ期患者，死亡的3例均為Ⅳ期患者，而本研究的10例患者多數(shù)(50%)為Ⅰ期，2例(20%)為Ⅱ期，3例(30%)為Ⅲ期，沒(méi)有Ⅳ期患者。由此可見(jiàn)Ⅳ期患者預(yù)后不良。由于本研究的患者分期較早，其預(yù)后也較好。提示對(duì)于ETT的早期診斷、早期治療可以改善患者預(yù)后。

綜上所述，ETT是一類(lèi)罕見(jiàn)的GTN，臨床表現(xiàn)不特異，容易漏診誤診。明確診斷依賴(lài)于手術(shù)病理診斷，免疫組化有助于鑒別診斷。手術(shù)是最重要的治療手段，術(shù)后輔助化療方案及預(yù)后高危因素尚不明確。

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