微小核糖核酸在胃癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

袁杰 王繼見(jiàn)

【摘要】 胃癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，進(jìn)展快，預(yù)后差，微小核糖核酸可作為胃癌生物標(biāo)志物，在胃癌診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)方面有作用，本文主要綜述了近年來(lái)胃癌與微小核糖核酸相關(guān)研究取得的最新進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 胃癌； 微小核糖核酸； 腫瘤標(biāo)志物； 進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.087 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）07-0181-03

胃癌在2013年中國(guó)癌癥中心統(tǒng)計(jì)中發(fā)病率第二，死亡率第三[1]，而根據(jù)2012年全球癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)其發(fā)病率第五，致死率第三[2]胃癌是我國(guó)乃至全世界最常見(jiàn)的癌癥，但由于臨床上缺乏有效的早期檢查方法，導(dǎo)致早期胃癌的診治率低于10%，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期，即使以外科手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率仍低于30%，早發(fā)現(xiàn)早治療可以大大提高患者預(yù)后，5年生存率超過(guò)90%[3]，隨著相關(guān)研究不斷進(jìn)行和展開(kāi)，微小核糖核酸在胃癌的診斷、治療及預(yù)后方面的作用也流傳開(kāi)來(lái)，本文就相關(guān)研究展開(kāi)綜述。

1 微小核糖核酸概述

微小核糖核酸是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的非編碼小核糖核酸，由發(fā)夾環(huán)狀的前體加工而成，成熟微小核糖核酸，隨即被整合進(jìn)核糖核酸沉默復(fù)合物中，通過(guò)與靶蛋白信使核糖核酸3端非編碼區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，抑制信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄后靶蛋白的表達(dá)或通過(guò)降解信使核糖核酸調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)[4]。最早于1993年在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)[5]，而現(xiàn)在據(jù)miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)記載已多達(dá)28 645種。體液中微小核糖核酸常與蛋白質(zhì)等構(gòu)成復(fù)合物形式存在，抵抗核糖核酸酶降解，具有高度的穩(wěn)定性和保守性[6]。微小核糖核酸起著調(diào)節(jié)分子的作用，起到癌基因或腫瘤抑制劑的作用。微小核糖核酸的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)可下調(diào)腫瘤抑制因子或其他參與細(xì)胞分化的基因，從而通過(guò)刺激增殖，血管生成和侵入而促成腫瘤形成；即它們起著致癌基因的作用。微小核糖核酸還可以下調(diào)具有致癌活性的不同蛋白質(zhì)；即它們起腫瘤抑制劑的作用[7]。

2 微小核糖核酸與胃癌

雖然微小核糖核酸與胃癌機(jī)制的關(guān)系尚未完全解開(kāi)，就已研究的結(jié)果來(lái)看，微小核糖核酸在胃癌中的作用主要涉及胃癌的增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡，而且通過(guò)上調(diào)和下調(diào)微小核糖核酸可以影響其發(fā)生發(fā)展[8-9]。

2.1 微小核糖核酸抑制增殖

Huang等[10]研究顯示微小R-141在胃癌組織中表達(dá)顯著下降（P<0.001），miR-141水平較低的患者預(yù)后較差。miR-141會(huì)抑制AGS胃癌細(xì)胞存活率（P<0.01），集落形成（P<0.01）和細(xì)胞周期（P<0.05），而且植入miR-141的模擬細(xì)胞更?。≒<0.01）。這說(shuō)明miR-141對(duì)胃癌細(xì)胞有抗增殖作用。Yu等[11]研究表明miR-29c在胃癌組織和細(xì)胞系中下調(diào)。miR-29c的過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡并阻滯細(xì)胞周期在G1 / G0期。miR-29c通過(guò)靶向核自身抗原精子蛋白發(fā)揮這些作用。而核自身抗原精子蛋白的消耗可以精確地表達(dá)由miR-29c引起的表型。這些數(shù)據(jù)表明，miR-29c抑制胃癌增殖，并可能作為早期生物標(biāo)志物和新型治療靶點(diǎn)。但目前還需要進(jìn)一步的研究。

2.2 微小核糖核酸促進(jìn)凋亡

Chen等[12]研究揭示了一種新的負(fù)反饋機(jī)制來(lái)促進(jìn)涉及miR-146a / 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1 /核因子-κB軸的胃癌細(xì)胞凋亡。miR-146a的過(guò)表達(dá)顯著增加SGC-7901胃癌細(xì)胞的凋亡，而miR-146a的抑制防止細(xì)胞凋亡。在信使核糖核酸和蛋白質(zhì)水平，胃癌細(xì)胞中miR-146a的表達(dá)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1的小干擾核糖核酸介導(dǎo)的沉默增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞凋亡，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1的過(guò)度表達(dá)促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的存活。 miR-146a的過(guò)表達(dá)或敲低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1導(dǎo)致SGC-7901胃癌細(xì)胞中核因子κB抑制蛋白抑制劑顯著增加和B細(xì)胞淋巴瘤2表達(dá)水平降低。沉默miR-146a或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1過(guò)度表達(dá)下調(diào)核因子κB抑制蛋白和上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤2表達(dá)水平。而Li等[13]研究表明miR-449a/E2F3軸在胃癌增殖和凋亡中起重要作用。miR-449a在胃癌細(xì)胞和胃癌組織中表達(dá)下調(diào)。miR-449a表達(dá)的恢復(fù)抑制了胃癌細(xì)胞增殖和集落形成。在模擬miR-449a轉(zhuǎn)染的胃癌細(xì)胞中觀察到顯著的G0/G1停滯。與順鉑聯(lián)合治療與miR-449a顯示出比單獨(dú)使用順鉑治療更大的抗腫瘤作用。E2F3是miR-449a的直接靶基因，參與腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的重要轉(zhuǎn)錄因子。E2F3的沉默與胃癌細(xì)胞中miR-449a的高表達(dá)具有相似的抑制作用，而E2F3過(guò)表達(dá)可以解除模擬miR-449a的抑制作用。由此看來(lái)，微小核糖核酸作為胃癌治療的新靶點(diǎn)，在胃癌治療開(kāi)辟新的方向。

2.3 微小核糖核酸與胃癌的轉(zhuǎn)移

Tsai等[14]發(fā)現(xiàn)miR-26b下調(diào)與晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5年生存率差有關(guān)。miR-26b的強(qiáng)制表達(dá)導(dǎo)致體內(nèi)胃癌細(xì)胞遷移和侵襲的體外抑制以及肺轉(zhuǎn)移的形成。耗盡miR-26b具有刺激作用。miR-26b通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移啟動(dòng)子，核轉(zhuǎn)錄因子α2的負(fù)調(diào)控影響胃癌細(xì)胞表現(xiàn)。miR-26b的異位表達(dá)誘導(dǎo)了核轉(zhuǎn)錄因子α2蛋白水平的降低，通過(guò)熒光素酶測(cè)定數(shù)據(jù)證實(shí)miR-26b直接結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子α2信使核糖核酸的3端非翻譯區(qū)。在組織中miR-26b和核轉(zhuǎn)錄因子α2信使核糖核酸/蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。幽門螺桿菌的Cag A基因通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子α2/c-jun途徑來(lái)增強(qiáng)miR-26b水平。由此表明miR-26b發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用，并通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子α2/c-jun途徑在胃癌組織中下調(diào)。Takei等[15]發(fā)現(xiàn)58As9-miR-516a-3p原位移植到裸鼠中導(dǎo)致顯著降低的原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)，腹水和腹膜播散。通過(guò)將miR-516a-3p表達(dá)載體/去端肽膠原混合物注射到裸鼠中的58As9原位腫瘤中進(jìn)行的抗轉(zhuǎn)移療法導(dǎo)致顯著延長(zhǎng)的存活以及腹水和腹膜播散的抑制。這一發(fā)現(xiàn)表明miR-516a-3p-硫酸酯酶1-Wntb-連環(huán)蛋白途徑可以被靶向以阻斷硬胃癌的腹膜播散。以上研究體現(xiàn)出微小核糖核酸可能具有抑制胃癌轉(zhuǎn)移的治療潛力。

綜上所述，筆者大概了解微小核糖核酸在胃癌的增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移方面的作用，但是更多研究中同時(shí)表明微小核糖核酸在胃癌發(fā)生發(fā)展的分化、增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等多方面作用。比如Xu等[16]表明，miR-532-5p通過(guò)促進(jìn)人類細(xì)胞中的細(xì)胞生長(zhǎng)，遷移和侵襲而起到致癌微小核糖核酸的作用。Li等[17]研究表明miR-183可能通過(guò)調(diào)控胃癌細(xì)胞增殖，凋亡和轉(zhuǎn)移發(fā)揮癌基因的功能。Wang等[18]研究結(jié)果表明miR-128b可以通過(guò)下調(diào)癌基因A2bR來(lái)抑制胃癌增殖和遷移。Zhu等[19]發(fā)現(xiàn)抑制miR-711的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞增殖，降低侵襲能力，增加凋亡。

3 微小核糖核酸與胃癌檢測(cè)

目前臨床所應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物敏感性較低，特別是對(duì)于腫瘤早期篩查的應(yīng)用。循環(huán)微小核糖核酸具有較高的穩(wěn)定性，而且循環(huán)微小核糖核酸的水平可用于癌癥患者與健康個(gè)體的區(qū)別[20]。循環(huán)微小核糖核酸代表一類理想的生物標(biāo)記物用于癌癥診斷和預(yù)后。

3.1 診斷

Wu等[21]研究表明胃癌患者血清和外周血單核細(xì)胞中miR-21水平均顯著高于健康對(duì)照者。血清和外周血單核細(xì)胞中miR-21的敏感性和特異性分別為88.4%、79.6%、81.3%、73.4%、60.5%、55.9%、68.6%和59.3%。循環(huán)miR-21在Ⅰ～Ⅳ期的90%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率遠(yuǎn)大于CA199和CEA50%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率。表明循環(huán)miR-21可以作為胃癌的良好生物標(biāo)志物，并可用于早期和晚期胃癌的診斷。多種微小核糖核酸聯(lián)合檢測(cè)還能提高靈敏度和特異性，如Shin等[22]從3個(gè)獨(dú)立組的血漿樣品包括123名胃癌患者和111名健康對(duì)照后篩選6個(gè)高表達(dá)的微小核糖核酸（miR-18a、miR-140-5p、miR-199a-3p、miR-627、miR-629和miR-652）。在獨(dú)立驗(yàn)證組中，miR-627、miR-629和miR-652的水平在胃癌患者中顯著高于健康對(duì)照（P<0.000 1）。在15個(gè)血漿樣品的另一個(gè)隨機(jī)集合中采用了一種具有改進(jìn)的靈敏度和特異性的算法用于胃癌分類。結(jié)果顯示3種微小核糖核酸的組合在曲線下面積最大，截止值為0.373，靈敏度為86.7%，特異性為85.5%。研究發(fā)現(xiàn)三微小核糖核酸標(biāo)記作為一種有前景的胃癌分類方法，大大增強(qiáng)了循環(huán)微小核糖核酸作為本病的非侵入性診斷標(biāo)記物的可行性。

3.2 預(yù)后

不僅如此，研究表明微小核糖核酸還可用于評(píng)估胃癌預(yù)后，比如Zhang等[23]證明miR-153的低表達(dá)與胃癌患者的短的5年生存相關(guān)。多因素Cox回歸分析顯示miR-153是胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。miR-153的上調(diào)減少了MKN-45胃癌細(xì)胞中的細(xì)胞遷移和侵入。下調(diào)miR-153促進(jìn)SGC-7901胃癌細(xì)胞遷移和侵襲。Min等[24]研究顯示胃癌組織和血漿中miR-200c的表達(dá)顯著低于癌旁組織和慢性淺表性胃炎（P<0.05）。與miR-200c表達(dá)較低的患者相比，具有較高miR-200c表達(dá)的患者具有更好的鉑類化療治療結(jié)果，更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。miR-200c在胃癌組織和血漿中的過(guò)度表達(dá)與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展存活和總體存活相關(guān)。Tsujiura等[25]發(fā)現(xiàn)胃癌組織、胃癌患者血漿miR-18a濃度顯著高于健康對(duì)照組（P=0.028 6，P<0.000 1）。而且胃癌患者血漿miR-18a水平在術(shù)前術(shù)后標(biāo)本樣品中顯著降低（P=0.000 2）。以上結(jié)果表明通過(guò)檢測(cè)某些微小核糖核酸可以作為預(yù)測(cè)胃癌患者生存的預(yù)后指標(biāo)。

4 微小核糖核酸與胃癌治療

微小核糖核酸在胃癌中有原癌基因也有抑癌基因的作用。如果我們能找到調(diào)控原癌基因和抑癌基因作用途徑中的具體位點(diǎn)，也就找到治療胃癌的途徑。Ishimoto等[26]使用生長(zhǎng)測(cè)定和細(xì)胞毒性測(cè)定來(lái)檢查miR-328功能相關(guān)性。在強(qiáng)迫表達(dá)miR-328的胃腸道癌細(xì)胞系中CD44表達(dá)減少，導(dǎo)致在體外和體內(nèi)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并且對(duì)化療藥物和活性氧的抗性受損。相反，通過(guò)miR-328抑制劑誘導(dǎo)CD44表達(dá)導(dǎo)致促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。而且巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的ROS通過(guò)抑制胃癌細(xì)胞中的miR-328引發(fā)CD44表達(dá)。腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞（CD68和CD163）與63例手術(shù)切除的胃癌患者的miR-328下調(diào)和CD44上調(diào)密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可能通過(guò)miR-328抑制引起CD44表達(dá)增加，通過(guò)增強(qiáng)ROS防御來(lái)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

化療仍然是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，以改善患者的總體生存和生活質(zhì)量。而化療效果不理想主要是耐藥性導(dǎo)致的。Zhou等[27]研究表明miR-375的表達(dá)水平可能影響人胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑作用的敏感性。使用高通量測(cè)序技術(shù)鑒定在DDP62敏感的SGC7901人胃癌細(xì)胞系和順鉑耐藥的SGC7901/順鉑細(xì)胞系之間差異表達(dá)的微小核糖核酸。與SGC-7901胃癌細(xì)胞相比，SGC7901/順鉑細(xì)胞中miR-375的表達(dá)水平顯著下調(diào)。miR-375的上調(diào)提高了其對(duì)順鉑治療的敏感性，增強(qiáng)了順鉑的抗增殖和凋亡誘導(dǎo)作用，而miR-375的下調(diào)則降低這些作用。Li等[28]研究表明耐順鉑的胃癌細(xì)胞株中miR-148a-3p表達(dá)下調(diào)，通過(guò)促進(jìn)線粒體分裂和降低AKAP1表達(dá)水平，miR-148a-3p重構(gòu)使順鉑耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑治療敏感。

盡管微小核糖核酸在胃癌領(lǐng)域的研究已取得相當(dāng)?shù)某晒?，但是臨床上應(yīng)用卻寥寥無(wú)幾，一方面因?yàn)槲⑿『颂呛怂犷I(lǐng)域范圍太廣，很多研究尚未透徹，其中很多具體的機(jī)制還需要完善，而且同種微小核糖核酸可能多種機(jī)制共存，理清各種機(jī)制間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系尚需時(shí)日；另外用于臨床還需大型前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，而且微小核糖核酸在多種腫瘤中均有異常改變，還需解決其在胃癌中的特異性。雖然困難重重，但是我相信隨著科技的持續(xù)進(jìn)步及研究不斷深入，這些問(wèn)題也將迎刃而解，微小核糖核酸也將在胃癌診斷及治療中大顯身手。

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（收稿日期：2017-11-30）