萬(wàn)能流感疫苗

劉安立 劉聲遠(yuǎn)

2009年3月的最后一周，美國(guó)加州南部的一個(gè)9歲女孩和一個(gè)10歲男孩被流感擊倒。雖然當(dāng)時(shí)已經(jīng)是流感季末期，他們卻都出現(xiàn)了典型的流感癥狀：突然發(fā)燒、咳嗽和極度疲乏。這兩名孩子彼此并無(wú)關(guān)聯(lián)——他們分別住在兩個(gè)相鄰的縣。但巧合的是，他們父母帶孩子去的兩間診所都參與了美國(guó)疾控中心主辦的流感監(jiān)測(cè)計(jì)劃。該計(jì)劃跟蹤的不僅是美國(guó)本土，而且是全球范圍的流感疫情。

在診所，兩個(gè)孩子都被提取喉部黏液，以查明是每年流行的多種流感病毒株中的哪一種讓他們患上流感。一開(kāi)始看似常規(guī)的檢驗(yàn)，卻很快就演變成了一種恐慌。盡管這兩名孩子的居住地相隔160千米以上，他們身上的流感病毒株卻很相似——基于基因?qū)W證據(jù)，這是一種起源于家畜身上的新流感。從動(dòng)物傳播到人類(lèi)的流感病毒株代表著一種麻煩：人體免疫系統(tǒng)從未經(jīng)歷過(guò)的病毒，更可能造成嚴(yán)重疾病和死亡。

測(cè)試結(jié)果出來(lái)不到兩周后，美國(guó)宣布了一種全國(guó)性公眾健康緊急狀態(tài)。這一病毒株迅速傳遍世界，恐慌接踵而至。2009年6月，隨著這一新流感病例數(shù)在全球猛增，世界衛(wèi)生組織宣布21世紀(jì)的大流感瘟疫已經(jīng)啟幕。

幾乎就在這兩名孩子的樣本接受測(cè)試的同時(shí)，美國(guó)疾控中心得以分離出這種新的流感病毒株，并以它為基礎(chǔ)研制一種緊急疫苗。目前的流感疫苗技術(shù)仍然停留在幾十年前，而新病毒的繁殖速度又慢，導(dǎo)致疫苗研發(fā)進(jìn)程緩慢。整個(gè)從夏到秋期間，焦急的家長(zhǎng)和醫(yī)生都在期盼疫苗的到來(lái)。直到10月，新流感疫苗才問(wèn)世，此時(shí)美國(guó)已有數(shù)萬(wàn)人感染這種新流感，60名兒童因?yàn)樾铝鞲卸?。到?010年1月，才有足夠的疫苗來(lái)保護(hù)全體美國(guó)公民抵御這種新流感，但公眾此時(shí)對(duì)此己失去興趣。趕制出來(lái)的疫苗最終有超過(guò)1/4被銷(xiāo)毀，損失高達(dá)數(shù)億美元。

2009年的這場(chǎng)流感爆發(fā)，最終并未成為人們擔(dān)憂(yōu)的嚴(yán)重危機(jī)。全球范圍內(nèi)有數(shù)百萬(wàn)人感染這種新流感，但大多數(shù)病情都不嚴(yán)重。最終有15.17萬(wàn)～57.54萬(wàn)人死于這場(chǎng)流感疫情。雖然這個(gè)數(shù)字看起來(lái)很大，但實(shí)際上每個(gè)流感季節(jié)平均都要死這么多人。這場(chǎng)流感疫情重創(chuàng)的并不是生命和健康，而是公眾對(duì)流感疫苗的信心。

2017年6月末，來(lái)自全球多個(gè)地方的科學(xué)家在美國(guó)馬里蘭州舉行特別會(huì)議，探討流感疫苗研發(fā)的全新思路，以加快流感疫苗的研發(fā)。目前，麻疹、流行性腮腺炎和風(fēng)疹疫苗的有效率己達(dá)97%，黃熱病疫苗有效率達(dá)99%，而流感疫苗的有效率有時(shí)還不到10%。在2017年春季結(jié)束的流感季中，美國(guó)的流感疫苗有效率為42%。

現(xiàn)在世界上流行的麻疹病毒，與10年、20年或50年前的麻疹病毒是一樣的，但流感病毒在每個(gè)流感季都不一樣。這是因?yàn)殡S著流感病毒繁殖，它的基因編碼經(jīng)常出現(xiàn)小差錯(cuò)。流感病毒在冬季最猖獗，每年春秋兩季病毒來(lái)往于整個(gè)赤道兩端。隨著一個(gè)新流感季的到來(lái)，科學(xué)家通過(guò)檢測(cè)流行病毒來(lái)預(yù)測(cè)病毒傳播的后果，以及研發(fā)與之對(duì)應(yīng)的疫苗配方。

流感疫苗生產(chǎn)過(guò)程很慢。科學(xué)家選取的當(dāng)季可能流行的病毒一般有3～4種。這些病毒被注入一種介質(zhì)，目的是促進(jìn)病毒大量繁殖（歷史上，疫苗研發(fā)者使用數(shù)百萬(wàn)只經(jīng)過(guò)受精的雞蛋，但如今，他們可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的動(dòng)物或昆蟲(chóng)細(xì)胞中孵化病毒）。接著，他們讓病毒滅活，成為可注射的疫苗，或者把病毒弱化，成為可噴到鼻腔的疫苗。培養(yǎng)足夠的病毒，測(cè)試和生產(chǎn)疫苗，這一過(guò)程可能要耗時(shí)半年。到了疫苗上市時(shí)，流感病毒可能已經(jīng)變異到人們始料未及的方向，疫苗的保護(hù)度因此大打折扣。

根據(jù)美國(guó)疾控中心估計(jì)，僅在美國(guó)每年就有l(wèi)_2萬(wàn)～5.6萬(wàn)人死于流感，多達(dá)71萬(wàn)人因流感及并發(fā)癥住院。這些病人（或死者）中，不乏當(dāng)初注射了流感疫苗的人。換句話說(shuō)，因?yàn)榱鞲胁《镜淖儺悾?dāng)季研發(fā)的流感疫苗并未起到保護(hù)作用。

在一般年份，流感病毒只是在“飄移”，只需略微調(diào)整前一年的流感疫苗配方，就能生產(chǎn)今年的流感疫苗。但每百年會(huì)出現(xiàn)幾次時(shí)間間隔不等的“非一般”情況：病毒不是飄移，而是改變成很新的形式，導(dǎo)致原有疫苗完全失去作用——之前的感染提供不了任何保護(hù)。其結(jié)果就是流感大瘟疫，每次致死者可超過(guò)100萬(wàn)人。事實(shí)上，歷史上發(fā)生過(guò)多次這樣的流感大瘟疫。

如果把流感病毒從中間切開(kāi)，你會(huì)看到流感病毒中有一些長(zhǎng)釘或蘑菇狀的東西?！伴L(zhǎng)釘”是血細(xì)胞凝集素，記為H或HA?！澳⒐健笔巧窠?jīng)氨酸酶，記為N或NA。血細(xì)胞凝集素有18種亞型，神經(jīng)氨酸酶有11種亞型。造成瘟疫的流感——甲型流感的病毒株是按照其包含的H或N的組合來(lái)命名的。1918年大流感病毒為H1N1，1957年為H2N2，1968年為H3N2。對(duì)于一個(gè)特定病毒株（例如HIN1）來(lái)說(shuō)，隨著時(shí)間推移會(huì)發(fā)生更多變異，尤其是當(dāng)禽病毒傳播到牲畜身上時(shí)更容易變異。

血細(xì)胞凝集素是病毒上讓病毒與人的肺細(xì)胞結(jié)合的部分，這種結(jié)合把這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變成制造更多病毒的微型工廠。由于血細(xì)胞凝集素位于病毒表面，因此人體免疫系統(tǒng)一開(kāi)始是對(duì)血細(xì)胞凝集素做出反應(yīng)。問(wèn)題是病毒經(jīng)常變異，人體產(chǎn)生的針對(duì)當(dāng)季血細(xì)胞凝集素的抗體，并不一定能為我們抵御未來(lái)的流感病毒株。

然而，如果能以流感病毒中永不改變的一個(gè)部分來(lái)研發(fā)疫苗，情況會(huì)怎樣呢？這正是科學(xué)家在過(guò)去5年里才想到的思路。美國(guó)紐約大學(xué)西奈山醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)負(fù)責(zé)人巴里斯是全球知名的流感專(zhuān)家。他研究流感超過(guò)40年，并在此過(guò)程中畫(huà)出了第一批流感病毒基因圖，定義了抗病毒藥物機(jī)制。他還首次研發(fā)了把變異引入流感病毒基因組的方法，這讓科學(xué)家得以了解流感病毒的致病原理。

1971年，巴里斯離開(kāi)奧地利，來(lái)到美國(guó)紐約西奈山。1976年，在距離他的實(shí)驗(yàn)室120千米的一個(gè)征兵處，出現(xiàn)了由一個(gè)動(dòng)物流感病毒株引起的疫情。聯(lián)邦專(zhuān)家預(yù)測(cè)該變異病毒株會(huì)引發(fā)大瘟疫，雖然專(zhuān)家宣布已研發(fā)了緊急疫苗，美國(guó)仍出現(xiàn)了全國(guó)性恐慌。后來(lái)證實(shí)專(zhuān)家的預(yù)測(cè)是錯(cuò)的——大瘟疫沒(méi)有出現(xiàn)，不過(guò)在接種緊急疫苗的人群中爆發(fā)了暫時(shí)性麻痹——格林一巴利綜合征。流感疫苗研發(fā)在一片混亂中停止了多年。

幾十年來(lái)，研發(fā)一種在所有流感季都有效的萬(wàn)能流感疫苗的思路看來(lái)都行不通。直到2009年，在一周時(shí)間里，兩個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)都宣布自己辨識(shí)了與血細(xì)胞凝集素這根“長(zhǎng)釘”的莖干的抗體。這個(gè)消息令人振奮，因?yàn)檫@個(gè)莖干是“保守”的：每一種流感病毒株的這個(gè)莖干幾乎都一樣。這一發(fā)現(xiàn)點(diǎn)燃了一種希望：莖干抗體可能擊敗不止一種病毒株，而是可能擊敗許多病毒株?？茖W(xué)家說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)的莖干抗體的確能抵御一系列流感病毒株。

但要想把這一希望化為現(xiàn)實(shí)的難度卻很大。莖干抗體很少見(jiàn)，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)很少有機(jī)會(huì)對(duì)莖干作出反應(yīng)。當(dāng)免疫系統(tǒng)遇到流感病毒時(shí)，前者首先遇到的是血細(xì)胞凝集素的頭部。為了讓莖干成為疫苗策略的基礎(chǔ)，科學(xué)家必須對(duì)血細(xì)胞凝集素動(dòng)手術(shù)：就像重?fù)羟蜃械母郀柗蚯蛞粯樱茖W(xué)家必須把血細(xì)胞凝集素的分子頭部敲掉。

在上述發(fā)現(xiàn)后的多年里，科學(xué)家一直在嘗試除掉這個(gè)“腦袋”，但沒(méi)有成功——被“砍頭”的莖干解體了，抗體自然無(wú)法與莖干結(jié)合。這些努力也得到了一些有希望的結(jié)果，例如采用經(jīng)過(guò)改造的納米微?；蛲ㄟ^(guò)氨基酸置換來(lái)緊固血細(xì)胞凝集素的莖干。

巴里斯及其實(shí)驗(yàn)室采取了一種不同的策略。2013年，他們采用來(lái)自于另一個(gè)流感病毒家族樹(shù)（該病毒株只影響動(dòng)物，不影響人類(lèi)）的血細(xì)胞凝集素的頭部替換血細(xì)胞凝集素H1的頭部。這一替換的目的，是指引免疫系統(tǒng)跳過(guò)血細(xì)胞凝集素的新頭部，就當(dāng)它不存在，然后對(duì)莖干產(chǎn)生抗體。這個(gè)策略成功了。這種嵌合的血細(xì)胞凝集素激起了一種免疫反應(yīng)，保護(hù)了感染流感病毒的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。這一實(shí)驗(yàn)在老鼠、豚鼠和白鼬身上都很成功，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功并不代表人體試驗(yàn)?zāi)艹晒ΑＤ壳?，這方面的人體試驗(yàn)才剛起步。

1997年，美國(guó)沃爾特里德陸軍醫(yī)療中心的科學(xué)家宣布復(fù)活了1918年大流感病毒?？茖W(xué)家此前一直不知道這場(chǎng)大流感為什么會(huì)導(dǎo)致那么多人死亡，因?yàn)檫@場(chǎng)大瘟疫發(fā)生在流感病毒在實(shí)驗(yàn)室里被分離出來(lái)之前很久。直到20世紀(jì)末，這些科學(xué)家才披露自己在存儲(chǔ)至今的解剖樣本中發(fā)現(xiàn)了病毒樣本。這些樣本采自一名死于1918年大流感的士兵。

這個(gè)陸軍醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)頭者是病理學(xué)家陶本伯格。他曾經(jīng)重組了殺死過(guò)一群海豚的一種麻疹樣病毒。在得到這名士兵身上的病毒樣本后，陶本伯格團(tuán)隊(duì)得到了其他病毒學(xué)家支持。其中一位己退休的病理學(xué)家專(zhuān)門(mén)跑去阿拉斯加，采集一位在1918年大流感中遇難的因紐特人身上的病毒樣本。此人的遺體在過(guò)去80多年里一直被保存在永凍層里。2005年，陶本伯格團(tuán)隊(duì)完成了對(duì)1918年大流感病毒的重建，并且提取了病毒基因序列。這成為當(dāng)時(shí)世界各大媒體的頭條新聞。

對(duì)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，陶本伯格團(tuán)隊(duì)的這一工作有助于了解流感病毒怎樣適應(yīng)人體，以及需要采取什么舉措來(lái)阻止當(dāng)代發(fā)生這種恐怖大流感。

今年57歲的陶本伯格，現(xiàn)在是美國(guó)過(guò)敏及傳染病國(guó)家研究院的病毒病理及演化部主任。其他流感疫苗研究人員認(rèn)為他的思路是反常規(guī)的。事實(shí)上，陶本伯格的疫苗思路與巴里斯的迥異。陶本伯格認(rèn)為，莖干免疫有可能重要，但它并不是萬(wàn)全之策。他的萬(wàn)能流感疫苗配方取決于病毒樣顆粒。美國(guó)食品及藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)針對(duì)乙肝和皰疹病毒的病毒樣顆粒疫苗。陶本伯格團(tuán)隊(duì)的研發(fā)思路正是基于這些疫苗。為了創(chuàng)制他們的萬(wàn)能流感疫苗初始版本，該團(tuán)隊(duì)采用的是顯示出4種病毒株的血細(xì)胞凝集素的病毒樣顆粒。這4種病毒株都造成過(guò)大流感，其中包括1918年的大流感。接著，他們把這4類(lèi)病毒樣顆粒合并成一種“雞尾酒”疫苗，希望它能提供比季節(jié)性流感疫苗更廣泛的保護(hù)。

他們的研究結(jié)果好得超出預(yù)期。對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠來(lái)說(shuō)，他們的疫苗不僅引發(fā)了對(duì)攜帶這4種血細(xì)胞凝集素中任何一種的病毒株的免疫反應(yīng)，而且對(duì)不包含這些血細(xì)胞凝集素的其他病毒株同樣有效。陶本伯格坦承，他至今仍不明白自己的疫苗為什么能引起如此廣泛的免疫。

如果一種流感疫苗能抵御任何流感病毒，它就不僅能提供更好的免疫，而且會(huì)改變給予流感疫苗的全過(guò)程。比如，生命初期給予一次疫苗，以后周期性給予疫苗，這樣就無(wú)須在新的流感季到來(lái)之前的短時(shí)間內(nèi)集中給予每個(gè)人疫苗。陶本伯格的疫苗有望在一年后進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。

其他科學(xué)團(tuán)隊(duì)則在追尋與陶本伯格和巴里斯都不同的流感疫苗思路。例如，有一種思路涉及基質(zhì)2蛋白。該蛋白在流感病毒的核糖核酸中編碼，從而讓流感病毒把自己的所有內(nèi)容傾注到人體細(xì)胞里。另一種思路聚焦的是激活T細(xì)胞去殺死被病毒感染的細(xì)胞。

與普通感冒疫苗的研發(fā)一樣，萬(wàn)能流感疫苗研發(fā)也不純粹是技術(shù)問(wèn)題，還有成本、管理及其他方面的多重考量。從這個(gè)意義上說(shuō)，萬(wàn)能感冒疫苗的技術(shù)原理雖然沒(méi)有大礙，但距離這類(lèi)疫苗的上市肯定還有一段時(shí)間。