七氟醚對(duì)成人心臟手術(shù)體外循環(huán)中肺保護(hù)作用的Meta分析

紀(jì)振華，武婷，蔡璐

在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術(shù)后患者發(fā)生肺功能異常是常見的臨床問題，從而導(dǎo)致患者術(shù)后氣管插管時(shí)間和ICU時(shí)間延長(zhǎng)［1］。七氟醚作為一種揮發(fā)性氟類吸入麻醉藥，臨床使用較廣，麻醉效果良好，不良反應(yīng)少。近些年國(guó)內(nèi)外一些動(dòng)物和臨床試驗(yàn)指出，在CPB中使用七氟醚不但能達(dá)到良好的麻醉效果，而且能減輕肺損傷［2-4］，但存在很多爭(zhēng)議，而且缺少相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文通過對(duì)既往的國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)CPB期間使用七氟醚對(duì)肺臟的影響，以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)入選與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（random control trail，RCT）；②研究對(duì)象為CPB下成人心臟手術(shù)患者；③對(duì)照組為全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）或者不使用揮發(fā)性麻醉氣體，試驗(yàn)組為在CPB過程中間斷或者連續(xù)使用七氟醚；④文章必須是公開發(fā)表并且能夠獲得全文；⑤以下的6項(xiàng)試驗(yàn)測(cè)量指標(biāo)至少應(yīng)包含一項(xiàng)，白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、氧合指數(shù)（OI）、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差［P（A-a）O2］、術(shù)后氣管插管時(shí)間。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；研究對(duì)象包含深低溫停循環(huán)手術(shù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)等信息不全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Co?chranelibrary、Embase、PubMed和Google scholar等。檢索詞：sevoflurane、CPB、ECC、cardiopulmonary bypass、extracorporeal circulation、lung protection、pulmonary protection等。檢索方式：主題詞+自由詞。檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等。檢索詞：七氟烷、七氟醚、體外循環(huán)、心臟手術(shù)、肺保護(hù)、肺損傷等。模糊匹配檢索詞。檢索時(shí)間截止到2017年12月。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。包括6個(gè)方面：隨機(jī)分配方法、盲法、分配隱藏、不完整資料偏倚、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚來源。對(duì)于每個(gè)納入的研究，對(duì)上述6個(gè)方面分別作出低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（A）、中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)（B）、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（C）、不清楚3種評(píng)價(jià)。

1.4 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取 由2位研究者單獨(dú)對(duì)各篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，使用相同的信息提取表格。提取項(xiàng)目主要包括：文章的基本信息（標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、語(yǔ)種等），患者基本信息（年齡、性別、體質(zhì)量等），手術(shù)方式，總樣本量，對(duì)照組和試驗(yàn)組的數(shù)量，七氟醚吸入方式和用藥劑量，TIVA用藥種類和劑量。如2位研究者有不同的意見，可以在本人或者其他第三方的參與下商討解決。文獻(xiàn)的基本信息見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3對(duì)各指標(biāo)的測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。若數(shù)據(jù)是二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（CI）來評(píng)估；若數(shù)據(jù)是連續(xù)性變量，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI來評(píng)估。根據(jù)定量分析I2評(píng)估數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，若沒有異質(zhì)性或者異質(zhì)性較?。↖2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性較大（I2＞50%）時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tab.1 General information of included studies表1 入選研究的基本信息

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果 據(jù)上述檢索方法，初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)512篇。通過細(xì)致閱讀標(biāo)題及摘要，初步篩除495篇不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，找到剩余17篇文獻(xiàn)的全文后，仔細(xì)通篇深度閱讀，再次篩除6篇（1篇回顧性分析、2篇無臨床終點(diǎn)、2篇重復(fù)發(fā)表、1篇非RCT），最終有11篇文獻(xiàn)入選，包括英文1篇，中文10篇。納入患者總計(jì)440例，其中七氟醚組220例，對(duì)照組220例。見圖1。

Fig.1 Literature screeningprocess圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）隨機(jī)方法。有4篇文獻(xiàn)［10-11，14-15］采用隨機(jī)數(shù)字表或抽簽法進(jìn)行隨機(jī)化，判斷為低風(fēng)險(xiǎn)；其余7篇僅有“隨機(jī)”二字，但沒有具體描述隨機(jī)方法，沒有足夠信息判斷高風(fēng)險(xiǎn)或者低風(fēng)險(xiǎn)。（2）盲法。有1篇文獻(xiàn)［9］提及，判斷為低風(fēng)險(xiǎn)；其余未提及，沒有足夠信息判斷高風(fēng)險(xiǎn)或者低風(fēng)險(xiǎn)。（3）分配方案隱藏均未描述。（4）不完整資料偏倚。11篇文獻(xiàn)均無缺失數(shù)據(jù)，均判斷為低風(fēng)險(xiǎn)。（5）選擇性結(jié)局報(bào)告。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險(xiǎn)或者低風(fēng)險(xiǎn)。（6）其他偏倚來源。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險(xiǎn)或者低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CPB中使用七氟醚對(duì)TNF-α的影響 共4項(xiàng)研究［5-6，11，14］給出了術(shù)中或術(shù)后 TNF-α 水平的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組70例，TIVA組70例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較?。≒=0.15，I2=44%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，CPB中使用七氟醚與TIVA相比，對(duì)血液TNF-α濃度的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19），見圖2。

2.3.2 CPB中使用七氟醚對(duì)血液IL-6的影響 共有3項(xiàng)研究［5-6，9］給出了IL-6水平的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組50例，TIVA組50例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較小（P=0.23，I2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，能減少IL-6的釋放，降低血液中IL-6濃度（P=0.005），見圖3。

Fig.2 Comparison of forest plot of TNF-αlevel in blood between sevofluraneand TIVA groups圖2 七氟醚組和TIVA組患者血液TNF-α濃度比較的森林圖

Fig.3 Comparison of forest plot of IL-6 level in blood between sevofluraneand TIVA groups圖3 七氟醚組和TIVA組患者血液IL-6濃度比較的森林圖

2.3.3 CPB中使用七氟醚對(duì)血液IL-8濃度的影響 共有 4 項(xiàng)研究［5，7-8，11］給出了 IL-8 水平的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組75例，TIVA組75例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA組相比，能減少IL-8的釋放，降低血液中IL-8濃度（P=0.01），見圖4。

2.3.4 CPB中使用七氟醚對(duì)P（A-a）O2的影響 共有4項(xiàng)研究［10-12，14］給出了P（A-a）O2的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組80例，TIVA組80例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA 組相比，對(duì)P（A-a）O2的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68），見圖5。

2.3.5 CPB中使用七氟醚對(duì)OI的影響 共有5項(xiàng)研究［7，10-13］給出了 OI的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組 100例，TIVA組100例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，對(duì)OI的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.31），見圖6。

2.3.6 CPB中使用七氟醚對(duì)術(shù)后氣管插管時(shí)間的影響 共有2項(xiàng)研究［13，15］給出了術(shù)后氣管插管時(shí)間的比較數(shù)據(jù)，其中七氟醚組50例，TIVA組50例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各RCT間異質(zhì)性較小（P=0.56，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，能減少術(shù)后患者氣管插管時(shí)間（P＜0.001），見圖7。

Fig.4 Comparison of forest plot of IL-8 level in blood between sevofluraneand TIVA groups圖4 七氟醚組和TIVA組患者血液IL-8濃度比較的森林圖

Fig.5 Comparison of forest plot of P（A-a）O2 in blood between sevofluraneand TIVA groups圖5 七氟醚組和TIVA組患者血液P（A-a）O2比較的森林圖

Fig.6 Comparison of forest plot of OIbetween sevofluraneand TIVAgroups圖6 七氟醚組和TIVA組患者OI比較的森林圖

Fig.7 Comparison of forest plot of postoperativetracheal intubation timebetween sevofluraneand TIVA groups圖7 七氟醚組和TIVA組患者術(shù)后氣管插管時(shí)間比較的森林圖

3 討論

3.1 CPB與炎性反應(yīng) CPB是導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)（SIRS）相關(guān)肺損傷的重要因素。CPB是一個(gè)非生理過程，一方面可引起腸道、血管等組織器官通透性改變，產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥；另一方面，血液與體外循環(huán)管道和膜肺等的接觸，激活補(bǔ)體、凝血、纖溶以及激肽四大系統(tǒng)。各系統(tǒng)在激活過程中產(chǎn)生的多種體液因子又互相作用，產(chǎn)生瀑布放大效應(yīng)，導(dǎo)致更進(jìn)一步的激活，釋放細(xì)胞因子等活性物質(zhì)，如TNF-α、IL-6、IL-8等。這些細(xì)胞因子直接參與了肺損傷。因此本研究選擇肺動(dòng)靜脈血中TNF-α、IL-6、IL-8水平的變化作為七氟醚肺保護(hù)效果評(píng)估的參考指標(biāo)。

3.2 血液IL-8水平變化的意義 在炎性反應(yīng)中，IL-8是趨化因子家族的細(xì)胞因子，對(duì)白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化和激活作用。在CPB過程中血液IL-8水平會(huì)明顯增加，與肺損傷程度密切相關(guān)。

3.3 血液TNF-α水平變化的意義 TNF-α主要是由單核-巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)中促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，在心肺等重要臟器的缺血再灌注損傷中起著十分重要的作用，在CPB過程中TNF-α濃度顯著增加。有研究指出，術(shù)中吸入七氟醚能有效降低血液中TNF-α濃度［16］。

3.4 OI和P（A-a）O2變化的意義 OI、P（A-a）O2是臨床評(píng)估肺換氣功能的常用指標(biāo)，能反映CPB下肺功能狀態(tài)。本研究通過該兩個(gè)測(cè)量指標(biāo)來評(píng)估肺功能狀態(tài)。當(dāng)肺功能受損時(shí)，OI值較前明顯降低，其值越低說明受損越嚴(yán)重，而P（A-a）O2則增加，其值越高，說明受損越嚴(yán)重。

3.5 七氟醚對(duì)肺缺血再灌注損傷的意義 缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）是指缺血的組織或器官在恢復(fù)血流后，不僅不能恢復(fù)功能，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，甚至發(fā)生不可逆損傷。損傷機(jī)制可能與氧自由基增加、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、中性粒細(xì)胞激活等有關(guān)。肺IRI是導(dǎo)致CPB相關(guān)肺損傷的另一重要因素。在開放升主動(dòng)脈時(shí)，肺內(nèi)氧自由基生成增多，進(jìn)一步導(dǎo)致了肺損傷。肺IRI主要表現(xiàn)為：肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺血管阻力增加，順應(yīng)性下降，彌散功能下降等，從而導(dǎo)致術(shù)后肺水腫、肺不張、低氧血癥。有研究報(bào)道，術(shù)中用七氟醚處理能明顯改善肺IRI后的病理學(xué)變化［17］。

3.6 七氟醚在CPB中處理方式的比較 七氟醚在CPB中的處理方式主要有3種：CPB全程吸入、CPB開始至阻斷升主動(dòng)脈之前吸入、開放升主動(dòng)脈后吸入直至停止CPB。對(duì)于肺保護(hù)哪種方式比較好有待進(jìn)一步研究。張永強(qiáng)等［13］在術(shù)中不同階段應(yīng)用等劑量七氟醚對(duì)肺功能的影響進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示手術(shù)全程吸入七氟醚的臨床效果優(yōu)于預(yù)處理和后處理。

3.7 CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用的原因 王海燕等［9］指出，在CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用，而在CPB前后抗炎效果相似。原因可能是CPB期間阻斷升主動(dòng)脈后肺被隔離，丙泊酚不能進(jìn)入肺循環(huán)而失去抗炎作用，而七氟醚可以通過麻醉機(jī)呼吸環(huán)路中的殘留繼續(xù)發(fā)揮作用。但該機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。

目前，七氟醚的吸入濃度差異也有很多爭(zhēng)議，哪種濃度對(duì)肺的保護(hù)作用更好也有待進(jìn)一步研究。本研究尚有幾點(diǎn)不足：（1）最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，僅11篇。（2）各文獻(xiàn)樣本的病種和手術(shù)方式不統(tǒng)一，容易產(chǎn)生偏倚。（3）只檢索了中文和英文文獻(xiàn)，并未檢索其他語(yǔ)種的相關(guān)文獻(xiàn)。（4）各文獻(xiàn)中測(cè)量各結(jié)局指標(biāo)的時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一。

總之，與TIVA相比，在CPB中使用七氟醚能夠有效降低患者血液中炎性介質(zhì)IL-6和IL-8濃度，減少術(shù)后氣管插管、帶管時(shí)間，但在2組間P（A-a）O2和OI方面尚無足夠證據(jù)證明在CPB中用七氟醚處理具有肺保護(hù)作用，還需要更多臨床RCT進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證。

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