老年鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄與外周血炎性細(xì)胞及血脂水平的關(guān)系

唐一鵬，陳慶良，姜楠△，陳彤云，付博，白云鵬

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾?。–alcific aortic valve disease，CAVD）是指各種原因引起的主動(dòng)脈瓣及其周圍組織發(fā)生纖維化、鈣化的疾病。該病早期表現(xiàn)為主動(dòng)脈硬化，瓣膜出現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化及瓣葉增厚，此時(shí)不伴有血流動(dòng)力學(xué)改變（主動(dòng)脈瓣流速＜2 m/s），無(wú)明顯臨床癥狀；隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展，瓣環(huán)及瓣膜組織出現(xiàn)增厚、變硬、鈣化及粘連，導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣硬化，造成鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄（Calcific aortic stenosis，CAS），隨后左心室后負(fù)荷增加，發(fā)生向心性肥厚和肺動(dòng)脈壓力增高，患者逐漸出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難和暈厥等癥狀，乃至出現(xiàn)心力衰竭甚至死亡［1］。據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）統(tǒng)計(jì)，CAVD已成為僅次于冠心病和高血壓的第3大心血管疾?。煌瑫r(shí)，隨年齡增長(zhǎng)其患病率增加，65歲以上人群患病率約為20%～30%，85歲以上人群更是高達(dá)48%～57%［2］。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平和人均壽命的提高，人口老齡化趨勢(shì)嚴(yán)峻，我國(guó)CAVD的患病率必然會(huì)進(jìn)一步增加。

CAVD進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致CAS。最近的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，CAVD患者進(jìn)展為CAS的比例為每年1.8%～1.9%［3］。CAS作為一種慢性進(jìn)展性疾病，存在很長(zhǎng)的無(wú)癥狀期，患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀，預(yù)后極差，約半數(shù)患者自然壽命不超過2年。目前，主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)是治療主動(dòng)脈瓣狹窄的唯一有效手段，通過藥物治療多數(shù)不能有效延緩該病的進(jìn)展［4］。以往的研究多數(shù)將CAS考慮為一種隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的退行性疾病。然而，越來(lái)越多的新近研究表明，CAS不僅是衰老的結(jié)果，還是一個(gè)涉及脂質(zhì)沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等多因素參與的、主動(dòng)的病理過程［5］。因此，本研究進(jìn)一步探討老年CAS與外周血炎性細(xì)胞、血脂水平的關(guān)系，明確其發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在對(duì)本病治療策略的選擇及防治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年6月—2017年6月間天津市胸科醫(yī)院收治的年齡≥65歲且診斷為CAS的患者76例作為病例組。排除先天性主動(dòng)脈瓣二葉化畸形、風(fēng)濕性瓣膜病、合并嚴(yán)重感染等情況。收集同期因胸部不適住院的老年人（年齡≥65歲）78例作為對(duì)照組，均行超聲心動(dòng)圖檢查除外心臟瓣膜病。病例組吸煙比例高于對(duì)照組（P＜0.05），2組其他基本特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2組基線資料比較

1.2 超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查 所有研究對(duì)象均在入院時(shí)使用Philips IE33超聲診斷儀（Philips，美國(guó)）進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查?；颊呷⊙雠P位或左側(cè)臥位，暴露前胸，掃查心臟常規(guī)切面，測(cè)量主動(dòng)脈瓣流速（AV）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、肺動(dòng)脈壓力（PAP）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)。超聲心動(dòng)圖確診的中度及以上主動(dòng)脈瓣狹窄患者，滿足2014年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）心臟瓣膜病患者管理指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)之一：主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.5 cm2，主動(dòng)脈瓣流速≥3 m/s，平均跨瓣壓差≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

所有研究對(duì)象均在入院后第2天晨起空腹采集肘正中靜脈血，分別用EDTA抗凝真空采血管和分離膠促凝劑真空采血管各采集2 mL，在室溫下以3 500 r/min離心5 min，離心后的標(biāo)本直接上機(jī)測(cè)試。血常規(guī)化驗(yàn)采用Sysmex XN-L Series（Sysmex，日本）測(cè)定；載脂蛋白α（apo-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）檢測(cè)采用免疫比濁法，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）檢測(cè)采用酶比色法，氨基末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP）采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，儀器均為Cobasc701（Roche，瑞士）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；分類變量采用頻數(shù)及例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析老年CAS發(fā)病的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 病例組AV、LVEDD、IVST、LVPWT、PAP均高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

2.2 2組外周血炎性細(xì)胞、hs-CRP、NT-pro BNP水平比較 病例組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、hs-CRP、NT-pro BNP均高于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

2.3 2組血脂水平比較 病例組HDL低于對(duì)照組、VLDL高于對(duì)照組（P＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

2.4 老年CAS的影響因素分析 分別以吸煙、WBC、N%、N、L、NLR、apo-α、TC、TG、HDL、LDL、VLDL、hs-CRP、NT-pro BNP為自變量，以是否發(fā)生老年CAS為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，通過逐步后退法進(jìn)行變量篩選。結(jié)果顯示，吸煙、hs-CRP及NT-pro BNP水平升高為老年CAS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

3 討論

3.1 老年CAS流行病學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制 在發(fā)展中國(guó)家，CAVD正逐步取代風(fēng)濕性瓣膜病變成為主動(dòng)脈瓣狹窄的主要原因［6］?！?015阜外醫(yī)院外科年度報(bào)告》顯示，阜外醫(yī)院收治的心臟瓣膜手術(shù)患者中退行性病變患者比例呈上升趨勢(shì)。由此可見，我國(guó)瓣膜病變的主要病因也在從風(fēng)濕性心臟瓣膜病向鈣化性心臟瓣膜病轉(zhuǎn)化，逐漸呈現(xiàn)出與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相同的流行病學(xué)態(tài)勢(shì)。CAS是一類退行性、慢性進(jìn)展性疾病，隨著年齡的增加患病率逐漸增加。21世紀(jì)中國(guó)已進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)的老齡化社會(huì)，《國(guó)家應(yīng)對(duì)人口老齡化戰(zhàn)略研究總報(bào)告》指出，我國(guó)人口老齡化發(fā)展態(tài)勢(shì)迅猛，預(yù)計(jì)2012～2050年，我國(guó)老年人口將由1.94億增長(zhǎng)到4.83億，老齡化水平由4.3%提高到34.1%，是世界上人口老齡化速度最快的國(guó)家之一［7］。作為老年退行性瓣膜病最主要的病變類型，老年CAS患者必然會(huì)逐漸增加。因此，明確該病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，探索其發(fā)病機(jī)制，尋找預(yù)防和治療該病的新手段，已成為CAS研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。

以往觀點(diǎn)認(rèn)為，CAS的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)被動(dòng)過程，隨著年齡增加，機(jī)械性磨損逐漸加重，同時(shí)出現(xiàn)鈣鹽沉積，最終導(dǎo)致瓣膜硬化纖維化，進(jìn)一步造成瓣口狹窄。然而，隨著研究的深入，CAS的發(fā)病機(jī)制較以往觀點(diǎn)發(fā)生了質(zhì)的改變，目前廣泛認(rèn)為該病的發(fā)生發(fā)展是多重致病機(jī)制共同作用的結(jié)果，這是一個(gè)涉及內(nèi)皮損傷應(yīng)答、脂質(zhì)浸潤(rùn)沉積、慢性炎癥參與、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、瓣膜細(xì)胞骨化等一系列變化的主動(dòng)過程［8］。

Tab.2 Comparison of echocardiography between two groups表2 2組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 （±s）

Tab.2 Comparison of echocardiography between two groups表2 2組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 （±s）

＊＊P＜0.01

組別病例組對(duì)照組t n 76 78 AV（m/s）4.44±0.71 1.34±0.23 36.366＊＊LVEDD（mm）55.32±6.68 49.36±3.73 6.821＊＊IVST（mm）12.22±1.97 9.66±1.50 9.081＊＊LVPWT（mm）11.72±1.66 9.29±1.07 10.786＊＊PAP（mmHg）38.98±10.80 30.50±1.63 6.776＊＊LVEF 0.54±0.10 0.62±0.04 6.687＊＊跨瓣壓差（mmHg）50.98±18.25-

Tab.3 Comparison of peripheral blood inflammatory cells,hs-CRPand NT-pro BNPbetween two groups表3 2組外周血炎性細(xì)胞、hs-CRP及NT-pro BNP結(jié)果比較 （±s）

Tab.3 Comparison of peripheral blood inflammatory cells,hs-CRPand NT-pro BNPbetween two groups表3 2組外周血炎性細(xì)胞、hs-CRP及NT-pro BNP結(jié)果比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別病例組對(duì)照組t n 76 78 WBC（×109/L）6.96±3.33 6.02±1.38 2.283＊N%66.94±11.43 61.67±8.28 3.282＊＊N（×109/L）4.87±3.21 3.73±1.04 2.957＊＊L（×109/L）1.48±0.49 1.78±0.61 3.423＊＊NLR 3.93±3.87 2.29±0.96 3.603＊＊hs-CRP（mg/L）14.28±32.22 2.16±4.11 3.417＊＊NT-proBNP（ng/L）4 380.52±6 445.93 106.29±65.30 5.780＊＊

Tab.4 Comparison of serum lipid levels between two groups表4 2組血脂水平比較 （±s）

Tab.4 Comparison of serum lipid levels between two groups表4 2組血脂水平比較 （±s）

＊P＜0.05

組別病例組對(duì)照組t n 76 78 apo-α（nmol/L）53.71±62.94 39.03±43.37 1.682 TC（mmol/L）5.22±4.40 4.74±0.93 0.941 TG（mmol/L）1.35±1.41 1.47±0.72 0.628 HDL（mmol/L）1.19±0.33 1.30±0.34 2.043＊LDL（mmol/L）3.05±0.96 3.09±0.86 0.311 VLDL（mmol/L）0.59±0.94 0.34±0.20 2.323＊

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysisof senile CAS表5 老年CAS影響因素的多因素Logistic分析

3.2 老年CAS與炎癥 炎癥介導(dǎo)的鈣化常見于各種組織和器官，如結(jié)核感染、非特異性感染之后的組織發(fā)生鈣化壞死，心臟瓣膜亦不例外。研究表明，促炎性細(xì)胞因子的釋放是引起瓣膜鈣化的重要起點(diǎn)［9］。在狹窄的主動(dòng)脈瓣標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加，提示炎癥作用參與主動(dòng)脈瓣狹窄的病變過程［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，病例組患者外周血WBC、N%、NLR、hs-CRP等炎性標(biāo)志物水平均高于對(duì)照組，多因素分析也顯示高水平的hs-CRP是老年CAS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也證實(shí)了老年CAS與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。其原因可能是由于主動(dòng)脈瓣受到左心室收縮時(shí)強(qiáng)大血流的沖擊，在機(jī)械應(yīng)力作用下，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，炎性細(xì)胞在損傷處聚集，釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)而觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致瓣膜發(fā)生纖維化鈣化?？梢?，抑制炎癥反應(yīng)似乎可以作為預(yù)防CAS進(jìn)展的新方向。

3.3 老年CAS與脂質(zhì)代謝異常 脂質(zhì)代謝異常是各類心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。在美國(guó)，約52.9%成年人存在血脂水平異常［13］。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，國(guó)人的生活水平不斷提高，飲食習(xí)慣發(fā)生改變，血脂異?；疾÷拭黠@增加?！吨袊?guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》指出，中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%［14］。且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)血脂異常與主動(dòng)脈瓣早期的礦化與鈣化有關(guān)［15］。CHARGE研究發(fā)現(xiàn)，血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)生呈正相關(guān)［16］。Rajamannan等［17］通過分析家族性高膽固醇血癥患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)血脂異常與主動(dòng)脈瓣疾病的發(fā)生有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)CAS患者存在脂質(zhì)代謝異常。病例組HDL水平低于對(duì)照組，VLDL水平高于對(duì)照組，提示CAS與脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，脂質(zhì)代謝侵襲性因素增強(qiáng)，保護(hù)性因素被削弱。在瓣膜鈣化病變的早期及持續(xù)進(jìn)展過程中，血漿中的脂質(zhì)分子聚集在瓣膜鈣化處，隨后進(jìn)入瓣膜間質(zhì)，逐漸被氧化，氧化的LDL可以吸引大量巨噬細(xì)胞及少量T淋巴細(xì)胞通過黏附分子在脂質(zhì)附近聚集，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而啟動(dòng)鈣化過程［18］。這也提示我們也許可以通過調(diào)控血脂水平來(lái)防治老年CAS。

3.4 老年CAS與NT-pro BNP 本研究顯示NT-pro BNP升高是老年CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NT-pro BNP是前利鈉肽原（Pre-pro BNP）的降解產(chǎn)物，Prepro BNP是由心室肌細(xì)胞分泌，生理作用為擴(kuò)張血管和利尿排鈉，血液中NT-pro BNP的水平隨著心室室壁張力升高而相應(yīng)升高。作為心衰的標(biāo)志物，病例組NT-pro BNP水平明顯高于對(duì)照組，提示病例組心功能較對(duì)照組明顯下降，從而導(dǎo)致人體發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變，當(dāng)主動(dòng)脈瓣瓣口面積小于1 cm2，左心室排血受到阻礙，左心室收縮壓升高，室壁逐漸肥厚，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭，此時(shí)易合并感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣發(fā)生鈣化狹窄。另外，NT-pro BNP也可作為主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀的主動(dòng)脈瓣狹窄伴NT-pro BNP水平升高患者比正常水平患者病情發(fā)展更快［19］。更重要的是，NT-pro BNP的血漿濃度可預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瓣狹窄患者的生存率［20］。因此，持續(xù)檢測(cè)NT-pro BNP水平有助于病情的判斷及確定手術(shù)的最佳時(shí)間。

3.5 老年CAS與吸煙 本研究顯示吸煙是老年CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙嚴(yán)重影響健康，是大多數(shù)心腦血管疾病如冠心病、腦卒中、外周血管動(dòng)脈疾病等發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧中的尼古丁及乙醛成分可以有效刺激肥大細(xì)胞釋放各類促炎性因子，還可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，作用于心臟瓣膜，進(jìn)而促進(jìn)瓣膜的纖維化鈣化，從而加速主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展［21］。因此戒煙應(yīng)該作為預(yù)防該病的一項(xiàng)重要措施。

綜上，防治老年CAS可以從抑制炎癥反應(yīng)及控制脂代謝異常這兩個(gè)方面進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)倡導(dǎo)戒煙行為以預(yù)防該病的發(fā)生?；谝陨涎芯?，本課題組將會(huì)在以后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心研究，同時(shí)收集更多指標(biāo)納入評(píng)估，進(jìn)一步明確該病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，探索CAS的發(fā)病機(jī)制。

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