子宮頸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品審評要點分析

魏增江 孫兆霞 何澤文

1 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 （廣東 廣州 510120）

臨床上，產(chǎn)科醫(yī)生會經(jīng)常遇到晚期妊娠、過期妊娠而無臨產(chǎn)征兆及因其他各種原因需要行引產(chǎn)術(shù)的孕婦。引產(chǎn)是產(chǎn)科治療學(xué)中的難點之一，引產(chǎn)的成功與否取決宮頸的條件，引產(chǎn)中宮頸不成熟會導(dǎo)致產(chǎn)程延長，從而導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率和胎兒窒息增加。國內(nèi)最常用引產(chǎn)的方法是小劑量縮宮素及陰道內(nèi)填塞前列腺素E2栓劑（PGE2）等[1]?？s宮素為傳統(tǒng)引產(chǎn)藥物，通過縮宮素受體發(fā)生作用，但該受體在宮頸的分布很少，對宮頸的直接作用小，僅能通過刺激蛻膜合成前列腺素，促宮頸成熟，效果比較差[2]。另外一種引產(chǎn)方法是物理方法，相比于藥物引產(chǎn)方法，機(jī)械性方法國內(nèi)外多采用子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管。子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管是一種新型的引產(chǎn)器械，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道指出，子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管（以美國COOK公司產(chǎn)品報道居多）是一種安全而有效的引產(chǎn)方式，其促宮頸成熟的主要原理是靠導(dǎo)管及宮頸口內(nèi)外雙球囊壓力，機(jī)械性刺激宮頸管，促進(jìn)宮頸局部內(nèi)源性前列腺素合成與釋放，從而促進(jìn)宮頸軟化成熟，使產(chǎn)婦在不知不覺中自然、漸進(jìn)地擴(kuò)張宮頸并易化引產(chǎn)[3-5]。

1.子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管產(chǎn)品簡介

子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管通常由硅膠材料制成，一般以無菌形式提供，一次性使用。子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管是一種雙球囊導(dǎo)管，將雙球囊（陰道球囊和宮頸球囊）分別置于宮頸內(nèi)外口，通過對宮頸內(nèi)外口緩慢、持續(xù)的機(jī)械刺激作用產(chǎn)生漸進(jìn)性擴(kuò)張宮頸作用，是通過機(jī)械性擴(kuò)張原理促進(jìn)宮頸成熟。該產(chǎn)品適用于足月引產(chǎn)前對成熟度不佳的宮頸進(jìn)行宮頸管的機(jī)械擴(kuò)張。

截止2018年2月，已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊證的國內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有十多家，主要分布在珠三角、江蘇等地，少量分布在江西、河北、湖北。發(fā)稿前為止，廣東省已獲該產(chǎn)品注冊證的廠家有6家，正在申報的有2家。進(jìn)口產(chǎn)品主要以美國COOK公司為主。

2.子宮頸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品審評要點分析

2.1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計、使用、工作原理

子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管產(chǎn)品一般由導(dǎo)管、球囊、Y型連接器、充盈接頭、止逆閥組成（具體詳見產(chǎn)品圖1）。主要關(guān)注產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)尺寸設(shè)計，如：擴(kuò)張管的內(nèi)外徑、有效長度，球囊尺寸的設(shè)計，球囊間距，擴(kuò)張管前端圓滑無損傷設(shè)計，球囊充起泄壓設(shè)計是否合理、接頭設(shè)計，內(nèi)外球囊充盈接頭是否標(biāo)記清楚等。使用時一般是通過器械輔助將子宮頸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管遠(yuǎn)端送入宮頸口（保證兩個球囊都通過宮頸內(nèi)口），先通過充盈接頭注射生理鹽水將遠(yuǎn)端球囊（手術(shù)操作者的較遠(yuǎn)的球囊，也成為“子宮球囊”）部分充盈（一般為充盈標(biāo)稱體積的一半），然后回拉導(dǎo)管確保遠(yuǎn)端球囊貼近內(nèi)宮頸口，同時通過輔助觀察器械可見近端球囊（手術(shù)操作者的較近的球囊，也成為“陰道球囊“）位于宮頸外口。接下來通過充盈生理鹽水逐步擴(kuò)張內(nèi)外球囊，一般每次注入10～20mL并作準(zhǔn)確記錄，累計充盈體積不能超過產(chǎn)品說明書中標(biāo)稱的充盈體積。臨床醫(yī)生可結(jié)合產(chǎn)婦宮頸的成熟度決定注入生理鹽水的體積，進(jìn)而控制對宮頸擴(kuò)張的程度。其工作原理可簡單概括為：球囊在宮頸內(nèi)口和外口提供溫和、持續(xù)的擴(kuò)張力促使子宮頸成熟與擴(kuò)張。

圖1.子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管

2.2 原材料控制

子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管產(chǎn)品的原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。申報企業(yè)應(yīng)參考《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》[6]建立供應(yīng)商審核制度，對供應(yīng)商進(jìn)行審核和評價，確保所采購物品滿足其產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量要求。需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購合同協(xié)議（應(yīng)體現(xiàn)對原材料的要求，建議考慮：理化性能、生物性能、潔凈度等）及相關(guān)供應(yīng)商評價報告。應(yīng)在注冊申報資料中（綜述資料）明確原材料相關(guān)信息，如原材料名稱（通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱）、材質(zhì)、牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、CAS號，級別、符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱等基本信息。建議申報企業(yè)建立材料安全數(shù)據(jù)表（Materials Safety Data Sheets，MSDS），以方便檢查每種原材料信息。注冊核查應(yīng)關(guān)注所用原材料及配件的采購，包括采購協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料名錄、供應(yīng)商資質(zhì)證明文件、質(zhì)檢報告、入場檢驗放行要求、是否對原材料進(jìn)行分級分類管理，是否對供應(yīng)商的進(jìn)行評估等。

2.3 生物相容性評價

生物相容性評價是無源產(chǎn)品審評過程重點關(guān)注點?？筛鶕?jù)GB16886.1和申報產(chǎn)品預(yù)期與人體的接觸部位、接觸時間，判斷申報產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行的生物相容性評價項目。可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》[7]（國食藥監(jiān)械[2007]345號）提交生物相容性評價研究資料或進(jìn)行生物相容性試驗。該產(chǎn)品正常使用過程中一般接觸完整黏膜，短期接觸。因此評價項目一般為細(xì)胞毒性、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、刺激反應(yīng)（陰道黏膜刺激）。特殊使用情形，應(yīng)參考GB16886.1重新評估生物相容性評價項目。

2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的格式和內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[8]的要求。產(chǎn)品技術(shù)要求的主要內(nèi)容為產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。檢驗方法要求具有可重復(fù)性和可操作性。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。相關(guān)性能要求建議考慮但不局限于以下內(nèi)容：①質(zhì)量控制性能指標(biāo)：導(dǎo)管內(nèi)外徑、球囊間距直徑、有效長度、球囊及導(dǎo)管表面邊緣應(yīng)光滑無銳邊、導(dǎo)管頭端應(yīng)圓滑、接頭要求等。②物理性能：連接強(qiáng)度、連接分離力、抗扭結(jié)、球囊可靠性、球囊充起時無泄漏破壞等。③化學(xué)性能：重金屬、酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、EO殘留（若采用EO滅菌）等。④生物性能：該產(chǎn)品一般以無菌形式提供，參考《中華人民共和國藥典》2015年版[9]（通則1100生物檢查法）制定檢驗方法。

根據(jù)不同材料特性及申報產(chǎn)品具體情況，由企業(yè)決定對上述指標(biāo)提出具體要求。同時也可參考臨床評價中已上市產(chǎn)品性能要求，申報產(chǎn)品一般不低于對比產(chǎn)品性能要求，特殊情況應(yīng)予以說明，必要時提交研究資料。

2.5 臨床評價

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布第二批免于進(jìn)行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄的通告（2016年第133號）[10]，子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管可免于進(jìn)行臨床試驗。注冊技術(shù)審評應(yīng)重點關(guān)注申報產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的《目錄》中

醫(yī)療器械產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成（結(jié)構(gòu)、尺寸、設(shè)計）、適用范圍、制造材料（現(xiàn)產(chǎn)品一般為硅橡膠材質(zhì)）、性能要求、使用方法、禁忌證等方面的等同性。申請人應(yīng)識別出與對比產(chǎn)品的差異，并對差異提交研究資料。提交的研究資料應(yīng)能證明存在的差異不影響申報產(chǎn)的安全有效性，且能夠說明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

2.6 風(fēng)險分析

風(fēng)險分析貫穿于整個醫(yī)療器械生命周期，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、原材料控制、生產(chǎn)加工過程、包裝運輸、滅菌、貯存、使用等各個環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險分析。

主要風(fēng)險如：①生物學(xué)危害，形成因素包含包裝破損，滅菌不完全等導(dǎo)致的產(chǎn)品帶致病菌的風(fēng)險；原材料控制、生產(chǎn)工藝（如：配方）、助劑和膠黏劑的添加、小分子殘留等控制不嚴(yán)格導(dǎo)致的生物相容性風(fēng)險。②環(huán)境危害：運輸存儲環(huán)境控制不嚴(yán)格，導(dǎo)致產(chǎn)品老化、包裝受損的風(fēng)險。③與醫(yī)療器械使用有關(guān)的危害，不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明，由不熟練/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用，使用前的產(chǎn)品檢查和準(zhǔn)備。④信息風(fēng)險：未標(biāo)注產(chǎn)品有限期，沒有標(biāo)示是否重復(fù)使用，沒有寫明產(chǎn)品存儲環(huán)境要求，型號規(guī)格的選擇未注明等等。

2.7 其他關(guān)注點

子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管產(chǎn)品一般以無菌形式提供，技術(shù)審查以及注冊核查過程，應(yīng)重點關(guān)注產(chǎn)品的滅菌過程、無菌檢測（廠房、設(shè)備、儀器、檢測能力）等。注冊核查過程中還應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝中的特殊工序和關(guān)鍵工序是否經(jīng)過驗證和確認(rèn)，并按照經(jīng)確認(rèn)和驗證的工藝參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。應(yīng)關(guān)注說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書標(biāo)簽管理規(guī)定》，重點關(guān)注該產(chǎn)品使用說明，禁忌證、注意事項、適用范圍的描述。

3.總結(jié)

子宮頸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品目前無相應(yīng)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，也無相應(yīng)的技術(shù)審查指導(dǎo)原則。各省、自治區(qū)、直轄市在技術(shù)審查工作中容易出現(xiàn)要求不一致的情況。本文僅代表作者本人對該類產(chǎn)品審評的看法和意見，在此希望醫(yī)療器械審評的同行們多多發(fā)表意見，以期使子宮頸球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品的審評工作更全面和完善，最終確保上市產(chǎn)品的安全性和有效性。

[1]薛洪喜,馬玉燕,李樺,等.足月妊娠促宮頸成熟方法的探討[J],現(xiàn)代產(chǎn)科進(jìn)展,2007,16(9):647-649.

[2]白桂芹,付逢萍,王慰敏.宮頸粗成熟球囊在臨床計劃分娩中的作用[J],中國婦幼健康研究,2011,22(21):179-181.

[3]梁依斐,黃芳.子宮頸擴(kuò)張球囊導(dǎo)管促宮頸成熟及引產(chǎn)臨床分析[J],現(xiàn)代診斷與治療,2016,27(23):4483-4484.

[4]陳君玉,陳平,盛霞玲,等.雙球囊導(dǎo)管機(jī)械性擴(kuò)張宮頸在未臨產(chǎn)孕婦引產(chǎn)中的應(yīng)用價值[J],中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2014,7(34):87-89.

[5]黎燕,蘇放明,高宇,等.宮頸擴(kuò)張雙球囊導(dǎo)管和控釋地諾前列酮栓促宮頸成熟的比較研究[J],中國婦幼保健,2013,28(11):1822-1825.

[6]食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南的通告(2015年第1號)[Z].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/112629.html.2015-01-19.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知(國食藥監(jiān)械[2007]345號)[Z].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0845/10708.html.2007-06-27.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(局令第9號)[Z].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1421/100817.html.2014-05-30.

[9]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[10]食品藥品監(jiān)管總局.總局關(guān)于發(fā)布第二批免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告(2016年第133號)[Z].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/164956.html.2016-09-30.