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    貝前列素鈉對(duì)慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的影響

    2018-06-07 03:05:06李杰許軍金子安李璇張華濤張立平陳陽(yáng)
    安徽醫(yī)藥 2018年6期
    關(guān)鍵詞:研究

    李杰,許軍,金子安,李璇,張華濤,張立平,陳陽(yáng)

    (濰坊市中醫(yī)院心血管病二科,山東 濰坊 261041)

    左心室功能不全所致肺動(dòng)脈高壓或左心疾病相關(guān)性動(dòng)脈肺高壓是由于各種原因的左心室收縮功能不全和(或)左心室充盈受限導(dǎo)致的肺靜脈回流受阻、肺循環(huán)壓力升高而引起的肺動(dòng)脈高壓。在2015年歐洲心臟病學(xué)肺動(dòng)脈高壓臨床診斷分類中,左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓被歸為第二類[1-2]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展是左心室收縮性心力衰竭進(jìn)展的一項(xiàng)重要標(biāo)志[3-4]。疾病初期,由于左心室充盈壓的增加引起肺靜脈壓的升高[5-7],從而導(dǎo)致毛細(xì)血管后肺高壓即被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓[8-10]。一些患者在此基礎(chǔ)上肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能同樣發(fā)生改變,引起肺動(dòng)脈收縮(毛細(xì)血管前),從而產(chǎn)生混合性肺動(dòng)脈高壓(特點(diǎn)是左室充盈壓升高和肺血管阻力增加)[11-13]。國(guó)內(nèi)外對(duì)慢性心衰合并肺動(dòng)脈高壓治療的研究已有相關(guān)報(bào)道[14-16],而對(duì)貝前列素鈉用于治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究報(bào)告應(yīng)用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的療效及安全性。

    1 資料與方法

    1.1一般資料連續(xù)收集2012年5月至2015年5月于濰坊市中醫(yī)院住院治療的慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者50例。年齡范圍50~70歲,年齡(57.71±4.71)歲,其中男17例,女33例。慢性左心衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年《成人慢性心力衰竭的診斷與治療指南》?;旌闲苑蝿?dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14-15]:肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg ,肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)≥15 mmHg,肺循環(huán)阻力(PVR)≥3 WU 。入選標(biāo)準(zhǔn):左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%,符合混合性肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性肺實(shí)質(zhì)疾?。宦宰枞苑尾。话昴ば孕呐K??;浸潤(rùn)性、限制型或肥厚型心肌?。?個(gè)月內(nèi)的心肌梗死;有與1型或3型肺動(dòng)脈高壓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的病史(特發(fā)性,家族性或肺栓塞性疾病);先天性心臟?。凰锌焖傩穆墒СO嚓P(guān)的節(jié)律障礙;胸部放療病史;膠原血管??;心臟或肺臟移植;近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用或停止前列環(huán)素類似物治療的患者。本研究已獲得濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

    1.2研究方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的50例慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分成常規(guī)組(25例)和貝前列素鈉組(25例)。常規(guī)組給予日?;舅幬镏委?,包括吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等。貝前列素鈉組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉治療(北京泰德制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083589),每次40 μg,口服,每日3次。治療后每隔1個(gè)月或是病情惡化時(shí)再次進(jìn)行相關(guān)檢查評(píng)估,治療12周后,重復(fù)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

    1.3觀察指標(biāo)(1)NYHA分級(jí);(2)運(yùn)動(dòng)耐力:通過(guò)測(cè)量6 min內(nèi)患者步行的距離即6 min步行距離(6MWT);(3)Borg呼吸困難評(píng)分:在完成6 min步行距離試驗(yàn)后立刻評(píng)估;(4)右心漂浮導(dǎo)管檢查參數(shù):肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)、PCWP、mPAP、PVR,體循環(huán)壓力;(5)超聲心動(dòng)圖參數(shù)(UCG):估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓,左室射血分?jǐn)?shù);(6)腦鈉肽(BNP)(采用全生化自動(dòng)分析儀微粒子酶免疫分析法檢測(cè))。觀察并記錄患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的所有不良反應(yīng),監(jiān)測(cè)血壓,每月復(fù)查肝腎功能。

    2 結(jié)果

    2.1一般資料比較兩組患者在臨床參數(shù),NYHA功能分級(jí),合并癥及心肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 兩組患者的一般資料比較

    2.2NYHA分級(jí)和運(yùn)動(dòng)耐力治療12周后,貝前列素鈉組11例(44%)患者NYHA分級(jí)改善,1例(4%)患者NYHA分級(jí)惡化,13例(52%)患者NYHA分級(jí)未見(jiàn)明顯變化(P<0.01);常規(guī)組6例(24%)患者NYHA分級(jí)改善,2例(8%)患者NYHA分級(jí)惡化,17例(68%)患者NYHA分級(jí)未見(jiàn)明顯變化(P>0.05),兩組之間NYHA分級(jí)平均變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。6 min步行距離:治療12周后,貝前列素鈉組運(yùn)動(dòng)耐力提高,6 min步行距離從基線(320±86) m提高至(350±106) m(P<0.01);常規(guī)組6 min步行距離未見(jiàn)明顯變化(P>0.05)。治療12周后兩組之間平均步行距離的差值(貝前列素鈉組-常規(guī)組)經(jīng)基線調(diào)整后為25 m(95%CI:1.9~47.5),即貝前列素那組優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 兩組治療前后NYHA分級(jí)和6MWT變化

    2.3貝前列素鈉對(duì)臨床癥狀的影響治療12周后,貝前列素鈉組Borg呼吸困難評(píng)分較基線改善,評(píng)分從(3.5±2.4)分降低至(3.0±2.4)分(t=5.35,P<0.05);常規(guī)組Borg呼吸困難評(píng)分較基線惡化,從(3.4±2.4)分增至(3.8±2.6)分(t=4.98,P<0.05)。

    2.4心肺血流動(dòng)力學(xué)治療12周后貝前列素鈉組SPAP、mPAP、PVR、BNP的平均變化較常規(guī)組顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后體循環(huán)壓力均未見(jiàn)明顯改變(P>0.05)。見(jiàn)表3。

    2.5貝前列素鈉安全性藥物相關(guān)不良反應(yīng)如頭痛、面紅、關(guān)節(jié)痛、腹瀉等在前列環(huán)素類似物中常見(jiàn)。本研究中貝前列素鈉組患者在服藥初期,1例患者有頭痛伴面部潮紅,1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐,均可耐受,1周后癥狀消失。所有患者在應(yīng)用藥物治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重體循環(huán)低血壓及肝損害。

    3 討論

    左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的病理生理改變起始于毛細(xì)血管后。在疾病的初期,肺血管阻力和跨肺動(dòng)脈壓大多正常,此時(shí)肺動(dòng)脈高壓是由于左室舒張末壓和肺靜脈壓力升高,壓力向后傳導(dǎo)引起肺血管反應(yīng)性改變產(chǎn)生,血管擴(kuò)張劑可逆轉(zhuǎn)。若疾病繼續(xù)進(jìn)展,長(zhǎng)期的肺靜脈壓升高可產(chǎn)生淤血性肺動(dòng)脈重構(gòu),肺血管阻力和跨肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高,此時(shí)藥物治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此種情況被稱為“混合性肺動(dòng)脈高壓”。左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制較為復(fù)雜,可能機(jī)制為:(1)慢性心衰時(shí),肺血管內(nèi)皮受損,一氧化氮合成障礙,內(nèi)皮肽增加。內(nèi)皮肽廣泛存在于血管內(nèi)皮及各種組織和細(xì)胞中,是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子,對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力起重要作用[15]。已有研究發(fā)現(xiàn)大內(nèi)皮素與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓具有相關(guān)性,且大內(nèi)皮素濃度與慢性心衰心功能呈正相關(guān)[16-17]。(2)由于肺靜脈壓力持續(xù)性升高,導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障損傷,影響氣體擴(kuò)散,引起缺氧,缺氧可產(chǎn)生一系列病理生理改變從而使肺血管發(fā)生不可逆重構(gòu)[18]。

    目前對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療,尚缺乏特異性藥物,基礎(chǔ)疾病治療應(yīng)作為首要點(diǎn),尤其是左心室充盈壓的治療。對(duì)于“被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓”,常用治療心衰的藥物如正性肌力藥、利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑等均可使左室充盈壓下降而使肺動(dòng)脈壓下降。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)一組心衰并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用強(qiáng)化利尿劑治療后,PCWP下降了40%。而針對(duì)“混合性肺動(dòng)脈高壓”目前臨床研究尚少,一項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)道中提出5型磷酸二酯酶抑制劑用于治療嚴(yán)重心衰并肺動(dòng)脈高壓時(shí)可改善心肺血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀[19]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓,其結(jié)果與上述研究基本一致。

    本研究貝前列素鈉組治療12周后運(yùn)動(dòng)耐力改善,6MWT提高,Borg呼吸困難評(píng)分降低,SPAP、PCWP、mPAP、PVR和BNP均較常規(guī)組明顯改善,證實(shí)短期內(nèi)口服貝前列素鈉對(duì)慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者有效。貝前列素鈉組和常規(guī)組治療12周后PCWP均明顯降低,但常規(guī)組其它血流參數(shù)(SPAP、mPAP、PVR等)并未和貝前列素鈉組一樣發(fā)生相應(yīng)改變,證實(shí)混合性肺動(dòng)脈高壓并不僅僅由于肺靜脈壓升高引起,而是多種因素綜合導(dǎo)致的結(jié)果。貝前列素鈉降低混合性肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制:貝前列素鈉與血管平滑肌的前列環(huán)素受體結(jié)合,從而激活腺苷酸環(huán)化酶、使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高,抑制鈣離子內(nèi)流,其結(jié)果導(dǎo)致血管擴(kuò)張,肺動(dòng)脈壓降低[20]。此外,本研究顯示貝前列素鈉組和常規(guī)組BNP均較基線降低,且貝前列素鈉組較常規(guī)組降低更加明顯(P<0.05),提示肺動(dòng)脈高壓與BNP升高有關(guān)。

    表3 兩組治療前后心肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

    注:UCG估測(cè)SPAP為超聲心動(dòng)圖測(cè)得肺動(dòng)脈收縮壓,SBP為體循環(huán)血壓(收縮壓/舒張壓),SPAP為心導(dǎo)管測(cè)得肺動(dòng)脈收縮壓,PCWP為肺毛細(xì)血管楔壓,mPAP為平均肺動(dòng)脈壓,PVR為肺循環(huán)阻力,BNP為腦鈉肽;與常規(guī)組治療后比較,at=6.78,P=0.038;bt=8.58,P=0.032;ct=9.76,P=0.002;dt=4.65,P=0.023;et=7.35,P=0.014;ft=9.89,P=0.017

    貝前列素鈉為口服用藥,空腹服藥吸收迅速,30 min達(dá)最大血藥濃度,半衰期短(35~40 min),使用方便,價(jià)格低廉[21]。綜上所述, 口服貝前列素鈉能有效改善慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐力、肺循環(huán)阻力、肺動(dòng)脈壓力和臨床癥狀。貝前列素鈉的不良反應(yīng)與其擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管有關(guān),本研究顯示貝前列素鈉的安全性極好,既沒(méi)有出現(xiàn)系統(tǒng)性低血壓,也沒(méi)有出現(xiàn)肝臟、腎臟或血液等方面的嚴(yán)重不良反應(yīng),極少數(shù)患者用藥初期會(huì)出現(xiàn)頭痛伴面部潮紅、惡心、嘔吐等輕微反應(yīng)。本研究樣本量小,且隨訪時(shí)間較短,對(duì)貝前列素鈉應(yīng)用于慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓治療的遠(yuǎn)期預(yù)后及生存率尚不明確,還需進(jìn)一步研究。

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