貝前列素鈉對(duì)慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的影響

李杰，許軍，金子安，李璇，張華濤，張立平，陳陽(yáng)

(濰坊市中醫(yī)院心血管病二科，山東 濰坊 261041)

左心室功能不全所致肺動(dòng)脈高壓或左心疾病相關(guān)性動(dòng)脈肺高壓是由于各種原因的左心室收縮功能不全和(或)左心室充盈受限導(dǎo)致的肺靜脈回流受阻、肺循環(huán)壓力升高而引起的肺動(dòng)脈高壓。在2015年歐洲心臟病學(xué)肺動(dòng)脈高壓臨床診斷分類中，左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓被歸為第二類[1-2]。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展是左心室收縮性心力衰竭進(jìn)展的一項(xiàng)重要標(biāo)志[3-4]。疾病初期，由于左心室充盈壓的增加引起肺靜脈壓的升高[5-7]，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管后肺高壓即被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓[8-10]。一些患者在此基礎(chǔ)上肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能同樣發(fā)生改變，引起肺動(dòng)脈收縮(毛細(xì)血管前)，從而產(chǎn)生混合性肺動(dòng)脈高壓(特點(diǎn)是左室充盈壓升高和肺血管阻力增加)[11-13]。國(guó)內(nèi)外對(duì)慢性心衰合并肺動(dòng)脈高壓治療的研究已有相關(guān)報(bào)道[14-16]，而對(duì)貝前列素鈉用于治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究報(bào)告應(yīng)用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料連續(xù)收集2012年5月至2015年5月于濰坊市中醫(yī)院住院治療的慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者50例。年齡范圍50～70歲，年齡(57.71±4.71)歲，其中男17例，女33例。慢性左心衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年《成人慢性心力衰竭的診斷與治療指南》?；旌闲苑蝿?dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14-15]：肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg ,肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)≥15 mmHg，肺循環(huán)阻力(PVR)≥3 WU 。入選標(biāo)準(zhǔn)：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%，符合混合性肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肺實(shí)質(zhì)疾?。宦宰枞苑尾。话昴ば孕呐K??；浸潤(rùn)性、限制型或肥厚型心肌?。?個(gè)月內(nèi)的心肌梗死；有與1型或3型肺動(dòng)脈高壓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的病史(特發(fā)性，家族性或肺栓塞性疾病)；先天性心臟?。凰锌焖傩穆墒СＯ嚓P(guān)的節(jié)律障礙；胸部放療病史；膠原血管??；心臟或肺臟移植；近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用或停止前列環(huán)素類似物治療的患者。本研究已獲得濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的50例慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分成常規(guī)組(25例)和貝前列素鈉組(25例)。常規(guī)組給予日?；舅幬镏委?，包括吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等。貝前列素鈉組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉治療(北京泰德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083589)，每次40 μg，口服，每日3次。治療后每隔1個(gè)月或是病情惡化時(shí)再次進(jìn)行相關(guān)檢查評(píng)估，治療12周后，重復(fù)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3觀察指標(biāo)(1)NYHA分級(jí)；(2)運(yùn)動(dòng)耐力：通過(guò)測(cè)量6 min內(nèi)患者步行的距離即6 min步行距離(6MWT)；(3)Borg呼吸困難評(píng)分：在完成6 min步行距離試驗(yàn)后立刻評(píng)估；(4)右心漂浮導(dǎo)管檢查參數(shù)：肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)、PCWP、mPAP、PVR，體循環(huán)壓力；(5)超聲心動(dòng)圖參數(shù)(UCG)：估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，左室射血分?jǐn)?shù)；(6)腦鈉肽(BNP)(采用全生化自動(dòng)分析儀微粒子酶免疫分析法檢測(cè))。觀察并記錄患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血壓，每月復(fù)查肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者在臨床參數(shù)，NYHA功能分級(jí)，合并癥及心肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2NYHA分級(jí)和運(yùn)動(dòng)耐力治療12周后，貝前列素鈉組11例(44%)患者NYHA分級(jí)改善，1例(4%)患者NYHA分級(jí)惡化，13例(52%)患者NYHA分級(jí)未見(jiàn)明顯變化(P<0.01)；常規(guī)組6例(24%)患者NYHA分級(jí)改善，2例(8%)患者NYHA分級(jí)惡化，17例(68%)患者NYHA分級(jí)未見(jiàn)明顯變化(P>0.05)，兩組之間NYHA分級(jí)平均變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。6 min步行距離：治療12周后，貝前列素鈉組運(yùn)動(dòng)耐力提高，6 min步行距離從基線(320±86) m提高至(350±106) m(P<0.01)；常規(guī)組6 min步行距離未見(jiàn)明顯變化(P>0.05)。治療12周后兩組之間平均步行距離的差值(貝前列素鈉組-常規(guī)組)經(jīng)基線調(diào)整后為25 m(95%CI：1.9～47.5)，即貝前列素那組優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NYHA分級(jí)和6MWT變化

2.3貝前列素鈉對(duì)臨床癥狀的影響治療12周后，貝前列素鈉組Borg呼吸困難評(píng)分較基線改善，評(píng)分從(3.5±2.4)分降低至(3.0±2.4)分(t=5.35，P<0.05)；常規(guī)組Borg呼吸困難評(píng)分較基線惡化，從(3.4±2.4)分增至(3.8±2.6)分(t=4.98，P<0.05)。

2.4心肺血流動(dòng)力學(xué)治療12周后貝前列素鈉組SPAP、mPAP、PVR、BNP的平均變化較常規(guī)組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后體循環(huán)壓力均未見(jiàn)明顯改變(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5貝前列素鈉安全性藥物相關(guān)不良反應(yīng)如頭痛、面紅、關(guān)節(jié)痛、腹瀉等在前列環(huán)素類似物中常見(jiàn)。本研究中貝前列素鈉組患者在服藥初期，1例患者有頭痛伴面部潮紅，1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，均可耐受，1周后癥狀消失。所有患者在應(yīng)用藥物治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重體循環(huán)低血壓及肝損害。

3 討論

左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的病理生理改變起始于毛細(xì)血管后。在疾病的初期，肺血管阻力和跨肺動(dòng)脈壓大多正常，此時(shí)肺動(dòng)脈高壓是由于左室舒張末壓和肺靜脈壓力升高，壓力向后傳導(dǎo)引起肺血管反應(yīng)性改變產(chǎn)生，血管擴(kuò)張劑可逆轉(zhuǎn)。若疾病繼續(xù)進(jìn)展，長(zhǎng)期的肺靜脈壓升高可產(chǎn)生淤血性肺動(dòng)脈重構(gòu)，肺血管阻力和跨肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高，此時(shí)藥物治療無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此種情況被稱為“混合性肺動(dòng)脈高壓”。左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制較為復(fù)雜，可能機(jī)制為:(1)慢性心衰時(shí)，肺血管內(nèi)皮受損，一氧化氮合成障礙，內(nèi)皮肽增加。內(nèi)皮肽廣泛存在于血管內(nèi)皮及各種組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力起重要作用[15]。已有研究發(fā)現(xiàn)大內(nèi)皮素與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓具有相關(guān)性，且大內(nèi)皮素濃度與慢性心衰心功能呈正相關(guān)[16-17]。(2)由于肺靜脈壓力持續(xù)性升高，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管屏障損傷，影響氣體擴(kuò)散，引起缺氧，缺氧可產(chǎn)生一系列病理生理改變從而使肺血管發(fā)生不可逆重構(gòu)[18]。

目前對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療，尚缺乏特異性藥物，基礎(chǔ)疾病治療應(yīng)作為首要點(diǎn)，尤其是左心室充盈壓的治療。對(duì)于“被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓”，常用治療心衰的藥物如正性肌力藥、利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑等均可使左室充盈壓下降而使肺動(dòng)脈壓下降。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)一組心衰并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用強(qiáng)化利尿劑治療后，PCWP下降了40%。而針對(duì)“混合性肺動(dòng)脈高壓”目前臨床研究尚少，一項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)道中提出5型磷酸二酯酶抑制劑用于治療嚴(yán)重心衰并肺動(dòng)脈高壓時(shí)可改善心肺血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀[19]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉治療慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓，其結(jié)果與上述研究基本一致。

本研究貝前列素鈉組治療12周后運(yùn)動(dòng)耐力改善，6MWT提高，Borg呼吸困難評(píng)分降低，SPAP、PCWP、mPAP、PVR和BNP均較常規(guī)組明顯改善，證實(shí)短期內(nèi)口服貝前列素鈉對(duì)慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者有效。貝前列素鈉組和常規(guī)組治療12周后PCWP均明顯降低，但常規(guī)組其它血流參數(shù)(SPAP、mPAP、PVR等)并未和貝前列素鈉組一樣發(fā)生相應(yīng)改變，證實(shí)混合性肺動(dòng)脈高壓并不僅僅由于肺靜脈壓升高引起，而是多種因素綜合導(dǎo)致的結(jié)果。貝前列素鈉降低混合性肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制：貝前列素鈉與血管平滑肌的前列環(huán)素受體結(jié)合，從而激活腺苷酸環(huán)化酶、使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制鈣離子內(nèi)流，其結(jié)果導(dǎo)致血管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓降低[20]。此外，本研究顯示貝前列素鈉組和常規(guī)組BNP均較基線降低，且貝前列素鈉組較常規(guī)組降低更加明顯(P<0.05)，提示肺動(dòng)脈高壓與BNP升高有關(guān)。

表3 兩組治療前后心肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

注：UCG估測(cè)SPAP為超聲心動(dòng)圖測(cè)得肺動(dòng)脈收縮壓，SBP為體循環(huán)血壓(收縮壓/舒張壓)，SPAP為心導(dǎo)管測(cè)得肺動(dòng)脈收縮壓，PCWP為肺毛細(xì)血管楔壓，mPAP為平均肺動(dòng)脈壓，PVR為肺循環(huán)阻力，BNP為腦鈉肽；與常規(guī)組治療后比較，at=6.78,P=0.038；bt=8.58,P=0.032；ct=9.76,P=0.002；dt=4.65,P=0.023；et=7.35,P=0.014；ft=9.89,P=0.017

貝前列素鈉為口服用藥，空腹服藥吸收迅速，30 min達(dá)最大血藥濃度，半衰期短(35～40 min)，使用方便，價(jià)格低廉[21]。綜上所述， 口服貝前列素鈉能有效改善慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐力、肺循環(huán)阻力、肺動(dòng)脈壓力和臨床癥狀。貝前列素鈉的不良反應(yīng)與其擴(kuò)張?bào)w循環(huán)血管有關(guān)，本研究顯示貝前列素鈉的安全性極好，既沒(méi)有出現(xiàn)系統(tǒng)性低血壓，也沒(méi)有出現(xiàn)肝臟、腎臟或血液等方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，極少數(shù)患者用藥初期會(huì)出現(xiàn)頭痛伴面部潮紅、惡心、嘔吐等輕微反應(yīng)。本研究樣本量小，且隨訪時(shí)間較短，對(duì)貝前列素鈉應(yīng)用于慢性左心衰竭合并肺動(dòng)脈高壓治療的遠(yuǎn)期預(yù)后及生存率尚不明確，還需進(jìn)一步研究。

[2] GUAZZI M,BORLAUG BA.Pulmonary hypertension due to left heart disease[J].JACC,2013，62(5):100-108.

[3] GUGLIN M,KHAN H.Pulmonary hypertension in heart failure[J].J Cardiac Fail，2010,16(6):461-474.

[4] FANG JC, DEMARCO T, GIVERTZ MM,et al.World Health Organization Pulmonary Hypertension group 2:pulmonary hypertension due to left heart disease in the adult——a summary statement from the Pulmonary Hypertension Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation[J].J Heart Lung Transplant,2012,31(9):913-933.

[5] MILLER WL,MAHONEY DW,MICHELENA HI,et al.Contribution of ventricular diastolic dysfunction to pulmonary hypertension complicating chronic systolic heart failure[J].JACC Cardiovasc Imaging，2011，4(9):946-954.

[6] HOEPER MM,BARBERA JA,CHANNICK RN,et al.Diagnosis,assessment,and treatment of non-pulmonary arterial hypertension.Pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(1 Suppl):S85-S96.

[7] ZILE MR,BENNETT TD,SUTTON MSJ,et al.Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure:patho-physiological insights obtained from continuous monitoring of intra-cardiac pressures[J].Circulation，2008，118(14):1433-1441.

[8] KJAERGAARD J,AKKAN D,IVERSEN KK,et al.Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure[J].Am J Cardiol，2007，99(8):1146-1150.

[9] GRIGIONI F,POTENA L,GALIE N,et al.Prognostic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in sever chronic heart failure[J].J Heart Lung Transplant，2006，25(10):1241-1246.

[10] CAPPOLA TP,FELKER GM,KAO WHL,et al.Pulmonary hypertension and risk of death in cardiomy-opathy:patients with myocarditis are at higher risk[J].Circulation，2002，105(14):1663-1668.

[11] KHUSH KK,TAISSA G,BUTLER J,et al.Effect of pulmonary hypertension on clinical outcomes in advanced heart failure:analysis of the Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) database[J].Am Heart J，2009，157(6):1026-1034.

[12] ARONSON D,EITAN A,DRAGU R,et al.Relationship between reactive pulmonary hypertension and mortality in patients with acute decompensated heart failure[J].Circ Heart Fail， 2011，4(5):644-650.

[13] TUMMINELLO G,LANCELLOTTI P,LEMPEREUR M,et al.Determinants of pulmonary artery hypertension at rest and during exercise in patients with heart failure[J].Eur Heart J，2007，28(5):569-574.

[14] MILLER WL,GRILL DE,BORLAUG BA.Clinical features,hemodynamics,and outcomes of pulmonary hypertension due to chronic heart failure with reduced ejection fraction:pulmonary hypertension and heart failure[J].JACC Heart Fail，2013，1(4):290-299.

[15] 王珂，李藝.慢性心力衰竭與肺高壓[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2012，7(5):331-333.

[16] 劉楊清，李慶雪，王國(guó)干，等.左心收縮功能不全合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素[J].中國(guó)微循環(huán)雜志，2011，26(4):252-255.

[17] BARTON M,YANAGISAWA M.Endothelin:20 years from discovery to therapy[J].Can J Physiol Pharmacol，2008，86(8):485-498.

[18] 麥華德，顧申紅.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對(duì)老年肺源性心臟病患者血漿白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α的影響[J].安徽醫(yī)藥，2016，20(8):1573-1575.

[19] REICHENBACH A,AL-HITI H,MALEK I,et al.The effects of phosphodiesterase 5 inhibition on hemodynamics,functional status and survival in advanced heart failure and pulmonary hypertension:a case-control study[J].Int J Cardiol，2013，168(1):60-65.

[20] ISHIHARA T,HAYASHI E,YAMAMOTO S,et al.Encapsulation of beraprost sodium in nanoparticles:analysis of sustained release properties,targeting abilities and pharmacological activities in animal models of pulmonary arterial hypertension[J].J Control Release，2015，197:97-104.

[21] RAJA SG,RAJA SM.Treating pulmonary arterial hypertension:current treatments and future prospects[J].Ther Adv Chronic Dis，2011，2(6):359-370.